關(guān)濤 田曉予 喬文艷

缺氧誘導(dǎo)因子 -1α 與婦科腫瘤

關(guān)濤 田曉予 喬文艷

缺氧誘導(dǎo)因子 -1α(HIF-1α)是一類重要的缺氧應(yīng)答調(diào)控因子 , 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。其在維持氧穩(wěn)定、細(xì)胞的能量代謝和腫瘤血管生成以及轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖、凋亡等方面有重要的作用。HIF-1α 已成為近年來在腫瘤學(xué)術(shù)研究方面的一個(gè)熱點(diǎn) , 現(xiàn)就 HIF-1α 與婦科腫瘤的關(guān)系作以概述。

缺氧誘導(dǎo)因子 -1α ；婦科腫瘤

缺氧是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和轉(zhuǎn)移等的驅(qū)動(dòng)力 , HIF-1α作為腫瘤微環(huán)境的至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因子 , 在促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲性方面起著重要作用［1］?，F(xiàn)對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子 -1α 的生物學(xué)特性及其與婦科腫瘤的關(guān)系作以概述。

1 HIF-1α 結(jié)構(gòu)及活性調(diào)節(jié)

缺氧誘導(dǎo)因子 -1(HIF-1)指的是在缺氧的條件下 , 在人體以及哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)普遍存在的一種轉(zhuǎn)錄因子 , HIF-1 的蛋白水平、DNA 結(jié)合活性在腫瘤缺氧的環(huán)境下 , 都表現(xiàn)為不同程度的增加 , 在調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)過程中 , 能發(fā)揮其十分關(guān)鍵的作用 , 這和腫瘤生物學(xué)行為有著密不可分的聯(lián)系。它是一類由異源二聚體組成的轉(zhuǎn)錄因子 , 由 120 kD 的α 亞單位 (HIF-1α)與 91-94 kD 的 β 亞單位 (HIF-1β)共同構(gòu)成的二聚體蛋白聚合物 , HIF-1α 屬于氧調(diào)節(jié)蛋白 ,其決定著 HIF-1α 的活性。人類 HIF-1α 的基因主要定位于14 號(hào)染色體 ,可抑制常氧下 HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄激活 ；HIF-1β可能與穩(wěn)定 HIF-1 及其二聚化有關(guān)。HIF-1α 的蛋白表達(dá)以及 HIF-1 的活性水平受控于細(xì)胞氧濃度的高度。在常氧條件下 , HIF-1α 合成后迅速降解 , 幾乎檢測(cè)不到 HIF-1α 蛋白。在缺氧的環(huán)境下 ,HIF-1 降解會(huì)受到阻止 ,從細(xì)胞漿進(jìn)入到細(xì)胞核后會(huì)與 HIF-1β 發(fā)生二聚化 ,形成較為穩(wěn)定的 HIF-1。缺氧時(shí) HIF-1α 的蛋白可在細(xì)胞核內(nèi)積聚 , 故用免疫組化法能夠測(cè)出 HIF-1α 蛋白的表達(dá)。有相關(guān)研究認(rèn)為 HIF-1α活性的調(diào)節(jié)機(jī)制主要表現(xiàn)為 ：轉(zhuǎn)錄水平的上升 , 蛋白的表達(dá)、降解和穩(wěn)定性 , 此外還包括蛋白磷酸化、配體的結(jié)合能力以及在細(xì)胞內(nèi)的定位等。

2 HIF-1α 在婦科腫瘤中的表達(dá)及意義

Bimer P 等［2］對(duì) 81 例 I期子宮內(nèi)膜癌組織采用免疫組化法做了研究 , 另外還有 25 例月經(jīng)周期不同階段的正常子宮內(nèi)膜中 HIF-1α 表達(dá)水平 , 研究結(jié)果顯示為 ：在篩選的49%的內(nèi)膜癌組織中 , HIF-1α 表現(xiàn)為過表達(dá) , 并且同癌組織的分化程度有相關(guān)聯(lián)系。在正常子宮內(nèi)膜中但表現(xiàn)為不同月經(jīng)周期的組織中 , HIF-1α 表達(dá)在增生早期的子宮內(nèi)膜中得到體現(xiàn) , 分泌期的表達(dá)水平會(huì)升高 , 但也未發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的現(xiàn)象 , 但在子宮內(nèi)膜癌組織中有 HIF-1α 的過表達(dá)。有資料顯示 , HIF-1α 在宮頸癌組織中的表達(dá)較為普遍 , 宮頸癌組織中的 HIF-1α 表達(dá)和血管密度 (MVD)呈正相關(guān) , 其表達(dá)和宮頸癌的病理分級(jí)程度表現(xiàn)為正相關(guān) , 這就說明其表達(dá)隨著宮頸癌的惡性程度的升高而增長(zhǎng) , 說明 HIF-1α 參與了宮頸癌血管生成。在宮頸癌組織中 , HIF-1α 可以作為宮頸癌的早期篩查以及判斷預(yù)后的指標(biāo)［3］。對(duì)單純接受放療的宮頸癌患者進(jìn)行隨訪觀察 , 發(fā)現(xiàn) HIF-1α 與宮頸癌放療效果有密切關(guān)系 , HIF-1α 過度表達(dá)并不明顯影響宮頸癌的放療效果 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 放療前中高度表達(dá) HIF-1α 的患者中有 75%對(duì)放療有所抵抗 , 對(duì)放療敏感的患者中只有 41%的病例中高度表達(dá) HIF-1α, 這就說明放療前 HIF-1α 水平高低能作為宮頸癌進(jìn)行放療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)晚期宮頸鱗癌患者的研究顯示 , HIF-1α 可作為預(yù)后指標(biāo) , 檢測(cè)其表達(dá)水平能對(duì)患者的復(fù)發(fā)情況給予早期預(yù)測(cè)［4］。HIF-1α 在腫瘤從良性逐步向惡性演變的過程中 , 起到了關(guān)鍵的作用 , 能把其作為腫瘤早期的新標(biāo)記。以其為靶點(diǎn) , 將會(huì)是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展中治療和研究腫瘤的新方向。HIF-1α 作為氧調(diào)節(jié)蛋白 ,研究其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用 , 可為治療提供廣闊前景。

［1］許文偉 ,付俊武 .缺氧誘導(dǎo)因子 -1α 對(duì)腫瘤調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展 .廣東醫(yī)學(xué) , 2011,32(22):3015-3017.

［2］Bimer P, Schindl M, Obermair A,et al. Pre-treatment HIF-1 Expression and Its Relationship to Tumor Oxygenation,Hemoglobin Level and Is Impact as a Progostic Marker in Patients with Advanced Cervicial Careinoma Treated by Definitive Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004,60(1):865-872.

［3］梁磊 ,董宇明 ,譚文華 .缺氧誘導(dǎo)因子 -1α 和 p53 蛋白在宮頸癌中的表達(dá) .中國(guó)婦幼保健 , 2008,2(3):158-161.

［4］高立亞 ,陳素琴 .缺氧誘導(dǎo)因子 -1α 與婦科腫瘤 .國(guó)外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科分冊(cè) , 2005,32(3):183-185.

2014-04-10］

471012 河南省 洛陽市 吉 利區(qū)洛 陽 石化醫(yī) 院 (關(guān)濤 喬文艷 )；河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (田曉予 )

田曉予