張國祥 黃淑清 蘇標 徐慶微

·綜述·

腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應(yīng)用研究新進展

張國祥 黃淑清 蘇標 徐慶微

惡性腫瘤在現(xiàn)代社會中的發(fā)生率非常高 , 嚴重威脅著人類的生命與健康 , 其發(fā)生率和死亡率居高不下。臨床上治療腫瘤的藥物有許多種 , 但往往不能夠取得較好的腫瘤治療效果 , 近些年來靶向藥物在臨床上應(yīng)用的越來越廣泛 , 取得了一定的腫瘤治療效果 , 其應(yīng)用前景光明。但靶向藥物作用機制同傳統(tǒng)細胞毒藥物有所不同 , 它主要是干擾腫瘤異常信號通道 , 使腫瘤生長速度減慢 , 減少腫瘤轉(zhuǎn)移。所以靶向藥物臨床療效評價比較復(fù)雜 , 本文就腫瘤分子的靶向治療藥物在臨床上的應(yīng)用進展做以相關(guān)介紹與分析 , 以供相關(guān)人員參考。

靶向藥物 ；腫瘤 ；臨床應(yīng)用 ；研究進展

隨著近些年來社會各種環(huán)境以及人們生活、工作習(xí)慣的改變 , 惡性腫瘤的發(fā)生率也越來越高 , 影響到了患者的日常生活和工作。惡性腫瘤的治療方法有許多種 , 常規(guī)治療方法包括手術(shù)、化療與放療 , 化療也稱作藥物治療 , 藥物治療在腫瘤的治療過程中一直起著非常重要的作用 , 但是臨床治療效果受劑量大小影響 , 尤其是傳統(tǒng)的化療藥物治療效果似乎已經(jīng)進行了平臺期。近些年來 , 腫瘤分子的靶向治療因為具有不良反應(yīng)少、療效高等多種優(yōu)點而逐漸在臨床中應(yīng)用開來。靶向藥物具有傳統(tǒng)細胞毒藥物所無法比擬的優(yōu)點 , 它具有更高的效率、更小的藥物不良反應(yīng)以及更強的針對性 , 具有更加光明的應(yīng)用前景。

1 分子靶向治療特點

惡性腫瘤的治療是世界性的難題 , 靶向藥物可以將藥物最大限度運送至靶區(qū) , 使藥物直接對病變組織產(chǎn)生作用 , 起到較好的腫瘤抑制作用。腫瘤分子的靶向治療指的是在人體細胞分子的生物學(xué)基礎(chǔ)之上利用腫瘤細胞或組織所具備的特異性或者相對特異性細胞分子作為靶點 , 使某些可以與這類靶分子進行特異性結(jié)合的配體或抗體等達到導(dǎo)向或直接治療目的的一類臨床治療方法［1］。

分子靶向藥物因為是以某些腫瘤細胞膜上或者細胞內(nèi)的特異性表達分子為作用的靶點 , 所以能夠更加特異性地對特定的腫瘤細胞產(chǎn)生作用 , 阻斷特定腫瘤細胞的生長或轉(zhuǎn)移 ,誘導(dǎo)其死亡。同傳統(tǒng)的化療藥物比較而言 , 分子靶向類藥物可以高選擇性地殺傷腫瘤細胞 , 對正常組織損傷減少 , 具有高效、低毒的特點 , 并且有可能根除或抑制腫瘤細胞。

分子靶向治療建立于腫瘤分子的生物學(xué)研究基礎(chǔ)之上,一般來說可以歸納為以下幾個方面：針對人體表皮的生長因子受體通道進行靶向治療；針對血管內(nèi)皮的生長因子通道進行靶向治療；基質(zhì)蛋白酶抑制劑。多種藥物都是針對表皮生長因子受體與血管內(nèi)皮生長因子的治療 , 而且在臨床實驗中已經(jīng)取得了較好療效。

2 靶向藥物分類與作用機制

2. 1 單克隆抗體 單克隆抗體是單一 B淋巴細胞經(jīng)克隆而產(chǎn)生的針對單一抗原決定簇的特異、單一、均質(zhì)抗體。在早期所采用的單抗是鼠單抗 , 它具有多種特點 , 用于人體之后會產(chǎn)生人抗鼠抗體 , 人體免疫細胞 Fc段同鼠抗體 Fc段的結(jié)合較差 , 在人體內(nèi)具有很短的半衰期［2］。

基于抗體的治療方法關(guān)鍵之處在于選擇合適的靶抗原 ,最理想單抗靶抗原應(yīng)當由人體腫瘤細胞選擇性的表達或者高表達。研究表明 , 單抗藥物對于腫瘤尤其血液系統(tǒng)性的惡性腫瘤臨床治療已經(jīng)產(chǎn)生了較為深遠影響 , 其優(yōu)點主要是具有出色靶向性 , 也就是這種藥物只在患者病灶處起作用 , 不會在人體中廣泛彌散 , 所以可以達到使藥物劑量降低、毒副作用減少的目的。臨床試驗證明單獨的應(yīng)用單抗治療腫瘤可以取得一定療效 , 而且在多數(shù)情況同常規(guī)放療、化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有一定協(xié)同作用。

分子靶向治療的藥物按藥物分子的大小可以分為大分子單抗與小分子化合物兩種類型。單抗是利用大分子物質(zhì)通過對受體胞外可辨區(qū)進行識別 , 同生長因子競爭結(jié)合受體 , 對信號傳導(dǎo)系統(tǒng)進行抑制 , 進行達到抑制癌細胞增殖與擴散的目的［3］。目前臨床上的單抗藥物種類非常多 , 如百克沙 (托西莫單抗 )、澤娃靈 (替伊莫單抗 )、安維汀 (貝伐單抗 )、坎帕斯等。

2. 2 腫瘤特異性或者相關(guān)抗原單抗 (PMSA) PMSA是高度表達于人體前腺癌上皮細胞處的細胞表面肽酶。單抗 J591對人體無免疫原性 , 屬于人源化單抗 , 其 PMSA于胞外區(qū)結(jié)合 , 接同放射性核素結(jié)合 , 可用于 HRPC骨與軟組織轉(zhuǎn)移灶治療。

2. 3 小分子化合物 小分子化合物可以通過細胞膜組織 ,在人體細胞內(nèi)產(chǎn)生作用 , 抑制 EGFR或者分裂激酶功能域受體酪氨酸酶磷酸化與底物的磷酸化 , 以阻斷信號的傳導(dǎo) , 進而抑制癌細胞的增殖與擴散［4］。

小分子化合物的靶向治療 , 不依賴于基因作用 , 并不會引起人體免疫反應(yīng) , 相對來說更加適用于臨床需要 , 為腫瘤分子的靶向治療研究熱點 , 目前絕大多數(shù)仍然處在臨床試驗之中 , 已經(jīng)應(yīng)用于臨床的有 ：吉非替尼 (易瑞沙 )、厄洛替尼(特羅凱 )、舒尼替尼 (索坦 )。

3 靶向治療藥物在臨床中的應(yīng)用以及效應(yīng)

高選擇性的靶向藥物能夠直接對腫瘤細胞產(chǎn)生作用 , 使藥物利用率與治療效果大大提高 , 對正常的細胞所產(chǎn)生的殺傷作用顯著減輕。

靶向藥物治療策略可以概括成：直接對腫瘤細胞產(chǎn)生作用；針對人體血管生成；針對人體腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的微環(huán)境［5］。

3. 1 利妥昔單抗 利妥昔單抗為抗 CD20, 其商品名是美羅華 , 在臨床上主要適用于非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)的治療。一項臨床研究證明采取美羅華同白介素聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性的NHL, 所取得的臨床總有效率非常高 , 美羅華同其它藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤所取得的效果顯著優(yōu)于單一藥物治療 , 且毒副作用少。

3. 2 西妥昔單抗 西妥昔單抗的商品名是愛必妥。在一項III期的臨床試驗中 , 隨機對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者采取西妥昔單抗單藥與最佳支持方法進行治療 , 結(jié)果表明西妥昔單抗所取得的治療效果優(yōu)于最佳支持療法 , 疾病穩(wěn)定率高于最佳支持治療組。西妥昔單抗同伊立替康聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的臨床效果優(yōu)于單純的伊立替康療法 , 且不會使放化療的毒副反應(yīng)增加。

3. 3 吉非替尼 吉非替尼商品名是易瑞沙 , 主要用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)。吉非替尼能夠顯著減輕 NSCLC患者的臨床癥狀 , 毒副作用較為輕微 , 有可能產(chǎn)生的副作用為消化道不良反應(yīng)、痤瘡樣皮疹等 , 患者相對比較容易耐受［6］。

4 分子靶向藥物不良反應(yīng)

同化療藥物相比而言 , 分子靶向藥物所產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)比較輕微 , 常見的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、乏力、高血壓、蛋白尿。但是也會出現(xiàn)一些較為嚴重的不良反應(yīng) , 尤其是皮膚反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎與心血管的不良反應(yīng)等［7］。

4. 1 皮膚反應(yīng) 大多包括人體表皮生長不良所導(dǎo)致的皮膚皴裂、痤瘡樣皮疹、疼痛與色素沉著 , 大多發(fā)生于上胸背部、顏面以及手足皮膚。

4. 2 心血管不良反應(yīng) 主要包括的類型有 ：高血壓、心肌缺血、血管栓塞等。年老以及伴心血管疾病的患者更容易發(fā)生此類不良反應(yīng) , 所以對于伴心血管疾病的患者應(yīng)當特別慎重 , 并且進行必要監(jiān)控 , 同時避免服用各種有可能影響到心血管功能的藥物。

4. 3 肺間質(zhì)性疾病 該病大多容易發(fā)生于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR TKI)治療的患者 , 利妥昔單抗也有可能引起該病。一旦發(fā)生肺間質(zhì)性疾病 , 需要及早停用并且積極的應(yīng)用大劑量的糖皮質(zhì)激素進行治療。

5 小結(jié)

在惡性腫瘤的治療中 , 靶向藥物治療所取得的效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物療法 , 并且毒副作用也非常低。隨著臨床中分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用 , 所暴露出來的問題也越來越多 , 如何選擇療效預(yù)測指標使得靶向藥物的治療效果更好 , 如何同常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用才能有效控制腫瘤等 , 這些問題都需要進行大量、堅實的基礎(chǔ)研究。

盡管分子靶向治療腫瘤在臨床上的應(yīng)用時間較短 , 但是已經(jīng)成為了二十一世紀腫瘤治療的一個主要方向 , 它同化療或者放療藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅可以提高臨床治療效果 , 甚至能夠逆轉(zhuǎn)個體耐藥性 , 但是因為多數(shù)靶向藥物的臨床應(yīng)用時間并不長 , 存在一定的藥物潛在不良反應(yīng)與毒副作用 , 需要長期進行觀察隨訪 , 以取得更加有效的腫瘤治療效果。

［1］張靜 ,曹水 ,任秀寶 ,等 .腫瘤分子靶向治療藥物耐藥機制研究進展 .國際免疫學(xué)雜志 , 2011,34(3):195-197.

［2］朱振洪 ,余勤 ,萬海同 ,等 .腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應(yīng)用研究新進展 .中國醫(yī)藥生物技術(shù) , 2008,3(5):378-380.

［3］陳志朋 ,王德林 .腫瘤分子靶向治療藥物的臨床應(yīng)用研究進展 .局解手術(shù)學(xué)雜志 , 2012,21(2):186-188,192.

［4］詹瓊 .腫瘤分子靶向治療藥物的應(yīng)用進展 .上海醫(yī)藥 , 2011, 32(12):577-581.

［5］韓慧珍 ,鄒龐 .分子靶向治療藥物的研究進展 .中國普通外科雜志 , 2010,19(12):1342-1346.

［6］王倫善 ,王保龍 ,任維華 ,等 .驅(qū)動蛋白 Eg5 及其靶向治療藥物的抗腫瘤機制 .生命的化學(xué) , 2008,28(2):190-193.

［7］劉端祺 ,戰(zhàn)淑君 .分子靶向治療藥物的研究進展 .中國腫瘤 , 2008,17(11):942-944.

2014-04-29］

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510370 廣州市荔灣區(qū)人民醫(yī)院 (張國祥 蘇標徐慶微 )；廣州市荔灣區(qū)橋中街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 (黃淑清 )