鐘文娟 邱 峰 胡麗麗 尹燕軍 張戰(zhàn)民

31例原發(fā)性肺類癌的診治及預后分析

鐘文娟 邱 峰 胡麗麗 尹燕軍 張戰(zhàn)民

目的：探討原發(fā)性肺類癌的臨床病理特征、CT表現(xiàn)、治療方法及預后。方法：回顧性分析31例原發(fā)性肺類癌患者的診治過程，并對預后行單因素和多因素分析。結(jié)果：臨床表現(xiàn)：咳嗽、咳痰17例，咯血或痰中帶血7例，胸痛、胸悶氣短8例，無癥狀6例。CT表現(xiàn)：圓形或類圓形結(jié)節(jié)影，界限多清楚，增強可見輕度均勻強化。免疫組織化學檢測提示：Syn、CgA、NSE陽性表達率分別為90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。治療及預后：28例行手術(shù)治療（3例行術(shù)后輔助治療）；2例行化療，1例拒絕治療。典型和不典型類癌的總體1年生存率分別為100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率為94.4%（17/18）、69.2%（9/13）。單因素分析示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.02）、組織類型（P=0.017）、TNM分期（P=0.005）和治療方法是影響預后的因素（P=0.01）。多因素分析示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.032）、組織類型（P=0.002）是影響預后的因素。結(jié)論：原發(fā)性肺類癌的臨床及影像表現(xiàn)缺乏特異性，其診斷主要依靠組織病理。手術(shù)是其主要且有效的治療途徑，放化療效果不佳；總體預后較好，但不典型類癌次于典型類癌，病理類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響預后的重要因素。

肺類癌 臨床特征 病理 CT表現(xiàn) 預后

肺類癌是一種罕見的起源于支氣管肺黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，分為典型類癌（typical carcinoid，TC）和不典型類癌（atypical carcinoid，AC）。2004版WHO肺腫瘤分類中將肺典型類癌定義為核分裂＜2個/10高倍鏡視野（HPF）并無壞死的類癌，而不典型類癌為核分裂2～10個/10高倍鏡視野（HPF）或伴有壞死的類癌［1］。肺類癌通常為低度惡性，生長緩慢，臨床上相關(guān)報道較少。為深入探討其臨床病理特征、影像學表現(xiàn)及預后，本文回顧性分析31例原發(fā)性肺類癌的詳細資料，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集南昌大學第一附屬醫(yī)院2008年4月至2010年7月資料完整的原發(fā)性肺類癌共31例，均經(jīng)手術(shù)和（或）病理確診，包括典型類癌18例，不典型類癌13例。其中男性21例，女性10例，男女比例2.1∶1。年齡37～75歲，中位年齡58歲，吸煙15例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共10例（典型類癌3例，不典型類癌7例），遠處轉(zhuǎn)移3例。TNM分期情況：Ⅰ期13例，Ⅱ期10例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例。

1.2 隨訪

所有患者均采用電話隨訪，隨訪期為自確診之日至末次隨訪日或死亡時間。截至2013年5月，平均隨訪52（1～63）個月。無法與患者或其家屬取得聯(lián)系者視為失訪。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，Kaplan-Meier法計算生存率，Cox比例風險回歸模型對患者性別、年齡、吸煙史、腫塊大小、位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織類型及治療方法進行單因素及多因素預后分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

31例患者發(fā)現(xiàn)癥狀到首診病程1周至10年不等，平均病程3.6個月。大部分患者可有明顯的臨床癥狀，6例患者為無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)。首發(fā)癥狀為咳嗽、咳痰17例，咯血或痰中帶血7例，胸悶氣短8例，上腔靜脈綜合征1例，無1例表現(xiàn)為類癌綜合征。

2.2 影像學表現(xiàn)

18例典型類癌中，12例為中央型，10例位于右肺，平均腫瘤直徑為2.5 cm。而13例不典型類癌5例為中央型，直徑約4.8 cm。CT表現(xiàn)為圓形或類圓形結(jié)節(jié)影，邊界多光滑清楚，可有分葉和毛刺征，大部分增強掃描可見輕度均勻強化，僅3例不典型類癌表現(xiàn)為不均勻強化。其中10例類癌患者伴有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，7例伴有點狀或斑片狀鈣化，5例伴有阻塞性肺炎、阻塞性肺氣腫或阻塞性肺不張，1例伴有充氣支氣管征。1例為不典型類癌（圖1）。

2.3 病理及免疫組織化學

所有患者均行手術(shù)或（和）病理確診。術(shù)前行支氣管鏡檢查13例（41.9%），其中誤診2例（1例鱗癌，1例未分化癌）、病理檢查未見異常細胞1例、支氣管鏡下未見新生物2例；肺穿刺檢查7例（22.5%）；剖胸探查術(shù)16例（51.6%）。鏡下可見典型類癌由大小一致的圓形細胞組成，核居中，染色質(zhì)呈細顆粒狀，胞質(zhì)較豐富，嗜酸性。核仁不明顯，呈器官樣和巢團樣生長，間質(zhì)富含血管。不典型類癌組織學表現(xiàn)與典型類癌相似，但可見壞死及核分裂。免疫組織化學結(jié)果：Syn、CgA、NSE陽性表達率分別為90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。細胞角蛋白CKL、CD56大多陽性，分別為61.3%（19/31）、83.8%（26/ 31）。僅8例TTF-1表達陽性（6例為周圍型），5例不典型類癌患者Ki-67高表達（60%+及以上），而幾乎所有典型類癌患者Ki-67表達均＜2%（圖2，3）。

2.4 治療及預后

31例類癌患者中28例行手術(shù)治療，其中肺葉切除19例、全肺切除6例、楔形切除3例。無患者行術(shù)前新輔助化療，3例Ⅲ期不典型類癌患者均行術(shù)后輔助放化療，化療方案為IP、EP。3例Ⅳ期類癌患者中2例行GP方案化療，1例拒絕治療。1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的典型類癌患者生存期為15個月，4例淋巴結(jié)、腦等轉(zhuǎn)移的不典型類癌患者生存期分別為8、13、15、18個月，其余均生存。典型和不典型類癌的總體1年生存率分別為100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率為94.4%（17/18）、69.2%（9/13）?？傮w生存曲線見圖4。單因素分析結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.020）、組織類型（P=0.017）、TNM分期（P=0.005）和治療方法（P=0.01）是影響預后的因素，各臨床特征與患者3年生存率的關(guān)系見表1。多因素分析結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.032）和組織類型（P=0.002）是影響預后的因素（表2）。

3 討論

肺類癌是一類特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有肺惡性腫瘤的1%～2%，其中不典型類癌占肺類癌的11%～24%［1］。典型類癌好發(fā)于右肺，近2/3為中央型。發(fā)病年齡較其他肺癌患者年輕，平均年齡56歲，而不典型類癌患者發(fā)病年齡較典型類癌稍大。約10%～15%的典型類癌患者診斷時發(fā)現(xiàn)伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3%～5%出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，而不典型類癌患者轉(zhuǎn)移率更高，分別為50%、25%［2］。類癌臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要與腫瘤部位、大小、擴散程度有關(guān)，表現(xiàn)為咳嗽、咳血、呼吸困難、胸悶胸痛等癥狀。本組典型類癌、不典型類癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別占16%、53%。17例患者表現(xiàn)為咳嗽咳痰，7例為咯血或痰中帶血，8例表現(xiàn)為胸悶氣短，6例為無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，表明類癌早期缺乏明顯的臨床癥狀，定期胸部檢查有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)。

類癌CT表現(xiàn)為圓形或卵圓形結(jié)節(jié)影，邊境清楚，可有分葉。大部分典型類癌為中央型，直徑約2～4 cm，常位于氣管分叉處，可見肺門或縱隔腫大淋巴結(jié)，易壓迫氣管致其狹窄變形、甚至阻塞。CT檢查常表現(xiàn)為阻塞性肺炎、阻塞性肺氣腫及阻塞性肺不張。由于類癌供血豐富，增強CT掃描常有均勻強化，少數(shù)不典型類癌患者強化不均勻或不強化。不典型類癌多為周圍型，直徑較典型類癌大，表現(xiàn)為支氣管遠端的孤立性肺結(jié)節(jié)。占27%的類癌患者可見局灶性鈣化［3］。本組患者CT表現(xiàn)無特異性，伴隨癥狀為肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，點狀或斑片狀鈣化7例，阻塞性肺炎、阻塞性肺氣腫及阻塞性肺不張5例，充氣支氣管征1例。

組織學方面不典型類癌與典型類癌的區(qū)別在于細胞核分裂數(shù)及是否出現(xiàn)壞死。但需注意的是有時不典型類癌僅出現(xiàn)壞死而無核分裂現(xiàn)象。Syn、CgA、NSE是一組特異性和敏感性較高的神經(jīng)內(nèi)分泌標記物，大部分類癌患者均呈強陽性［4-5］。本組患者Syn、CgA、NSE陽性表達率分別為90.3%（28/31）、87.1%（27/31）、90.3%（28/31）。Ki-67有助于區(qū)分NETs分級，并可預測生存期，其表達越高則分級越高，生存期就越短［4］。本組5例不典型類癌患者Ki-67高表達，其中1例生存期僅8個月，而典型類癌患者表達均低于2%。約1/3的典型類癌患者TTF-1表達陽性，多為周圍型，所以有學者認為這可能提示周圍型與中央型典型類癌在組織學上的不同，與其他高級別腫瘤相比，TTF-1陽性多提示為肺原發(fā)類癌［5］。本組僅8例TTF-1表達陽性，其中6例為周圍型，與文獻報道一致。由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預后的重要因素，有學者也試圖找出與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的特殊標記物。Pelosi等［6］發(fā)現(xiàn)CD99的表達缺失可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，檢測這些分子標記物可能有助于預后分析。

手術(shù)切除是類癌的主要治療方法，肺葉切除或單側(cè)肺切除（加或不加淋巴結(jié)清掃）是其標準術(shù)式［7-8］。對于腫塊未超過支氣管壁或不適于手術(shù)的患者，可行支氣管鏡下切除［9］。進展期類癌患者可行化療，常用的藥物包括替莫唑胺、卡培他濱、鏈脲霉素和氟尿嘧啶等，但治療效果不佳［10-12］。本研究31例類癌患者中28例行手術(shù)治療，術(shù)后生存質(zhì)量良好。3例不典型類癌患者行術(shù)后輔助放化療，2例Ⅳ期患者單純行化療，但生存期均不理想。對于伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不可切除的類癌患者，放療可緩解癥狀，但單純放療并不能提高生存期［13］。因此許多學者試圖尋找新的治療途徑。對于臨床上較為嚴重的類癌綜合征或Cushing綜合征患者，生長抑素類似物能有效地控制其臨床癥狀，且在生存期中也顯示出令人較滿意的效果［14］。目前分子靶向藥物，如血管生長因子抑制劑、mTOR抑制劑等倍受人們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在類癌患者中表達高達25%［13］，而在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗單藥或聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α-2b對于進展期類癌具有很好的療效［15］。依維莫司是一種雷帕霉素哺乳動物靶點（mTOR）抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性來抑制腫瘤細胞的生長、增殖和血管生成。在一項30例類癌病例的臨床研究中（其中4例原發(fā)灶在肺部），口服依維莫司有效率高達97%（5例部分緩解，24例穩(wěn)定），中位PFS為63周［16］。舒尼替尼是一種新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，目前也在進一步研究中［17］。

典型類癌的預后較好，5年生存率可達85%～90%，不典型類癌患者預后相對較差，5年生存率為60%～70%［13］。本研究典型和不典型類癌的總體1年生存率分別為100%（18/18）、92.3%（12/13），3年生存率為94.4%（17/18）、69.2%（9/13），其中未行手術(shù)治療的3例患者均死亡，可能與臨床分期較晚有關(guān)。Zhong等［18］報道組織類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預后的獨立因素，本組多因素分析顯示，組織類型（P= 0.002）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.032）是影響預后的重要因素，與文獻報道一致。

綜上所述，肺類癌是一種低度惡性的肺癌類型，臨床癥狀結(jié)合CT表現(xiàn)及組織病理有助于該病的早期診斷，早期患者及時行手術(shù)治療可有效提高生存期，對于晚期患者，治療方法有限。因此，期待更多的臨床研究來為類癌的治療提供新的方法。本研究樣本量較少，隨訪時間較短，也期待更多更大樣本的臨床研究來為肺類癌的診治提供參考依據(jù)。

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（2013-08-10收稿）

（2013-11-18修回）

（本文編輯：賈樹明）

Diagnosis，treatment，and prognostic analysis of thirty-one cases with primary bronchopulmonary carcinoid

Wenjuan ZHONG,Feng QIU,Lili HU,Yanjun YIN,Zhanmin ZHANG

Zhanmin ZHANG;E-mail:zmzhang2008@163.com

Objective:We aimed to explore the clinical features,computed tomography(CT)findings,treatment,and prognosis of bronchopulmonary carcinoid.Methods:Clinical data of 31 patients with primary carcinoid tumor of the lung were retrospectively reviewed.The prognostic factors were analyzed via Cox univariate and multivariate analyses.Results:Clinical symptoms included coughing or expectoration in 17 of the 31 cases,hemoptysis or blood-stained sputum in 7 cases,and chest pains or shortness of breath in 8 cases.Six cases were asymptomatic.The CT scans showed round or oval nodules with clear boundaries,and enhancement CT scans indicated mild,homogeneous enhancement.Immunohistochemistry results revealed the positive expression rates of synaptophysin(Syn),chromogranin A(CgA),and neuron-specific enolase(NSE)were 90.3%(28/31),87.1%(27/31),and 90.3%(28/31),respectively.Therapy and prognosis results were as follows:28 of the total number of patients underwent surgery,among which 3 underwent postoperative adjuvant therapy,2

chemotherapy;and only 1 refused treatment.The 1-year overall survival rates were 100% (18/18)and 92.3%(12/13),whereas the 3-year survival rates were 94.4%(17/18)and 69.2%(9/13)in the typical and atypical carcinoid cases,respectively.Cox univariate analysis results revealed that lymphatic metastasis(P=0.02),tissue types(P=0.017),TNM stage(P= 0.005),and therapies(P=0.01)were the prognostic factors.Cox multivariate analysis results showed that lymphatic metastasis(P= 0.032)and tissue types(P=0.002)were the independent prognostic factors.Conclusion:Compared with other lung cancers,the bronchopulmonary lung carcinoid has no special clinical manifestation in clinical and radiographic images.The diagnosis was mainly based on histopathology results.Surgery was the main and effective treatment,whereas chemotherapy and radiotherapy showed unsatisfactory results.The overall prognosis was satisfactory.However,the atypical carcinoid was inferior to the typical carcinoid in terms of prognosis.Pathological typing and lymph node metastasis were significant prognostic factors.

bronchopulmonary carcinoid,clinical features,pathology,CT,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20131298

鐘文娟 碩士研究生。研究方向為胸部腫瘤基礎(chǔ)研究及治療。

南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科（南昌市330006）

張戰(zhàn)民 zmzhang2008@163.com

Department of Oncology,the FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

E-mail：frenna2@163.com