王榮榮 綜述 劉 紅 審校

TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療研究進(jìn)展

王榮榮 綜述 劉 紅 審校

腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞通過分子和細(xì)胞間的相互作用，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中具有重要意義。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）作為腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞群之一，在腫瘤進(jìn)展中起到重要作用。腫瘤細(xì)胞通過釋放多種趨化因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子招募巨噬細(xì)胞，并使其向M2型巨噬細(xì)胞類似的特性發(fā)展。同時(shí)，巨噬細(xì)胞釋放多種因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管新生、遷移、侵襲、侵入血管并最終形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。TAMs在腫瘤組織中的密度與腫瘤患者治療失敗和不良預(yù)后密切相關(guān)，以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療相關(guān)研究近年來取得重大進(jìn)展。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中根據(jù)TAMs的作用機(jī)制，以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療策略是抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞招募、TAMs生存能力、TAMs表型即由M2型轉(zhuǎn)化為M1型的重塑。本文就TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 腫瘤治療 表型 招募 活性

Breast Surgery Department,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Can

cer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tian

jin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

腫瘤的治療在當(dāng)今已經(jīng)發(fā)展為多學(xué)科的綜合治療模式，包括手術(shù)治療、放化療、內(nèi)分泌治療以及生物靶向治療等。雖提高了患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間，但腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是亟待解決的重大難題。多年以來，腫瘤治療一直朝著干擾腫瘤細(xì)胞固有特性的方向發(fā)展。然而，大量研究表明腫瘤微環(huán)境中TAMs在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用［1-3］。因此，目前腫瘤微環(huán)境成為腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。TAMs通過Th2細(xì)胞因子將其表型從M1型誘導(dǎo)為M2型，與具有高度殺菌和抗腫瘤特性的M1型巨噬細(xì)胞不同，M2型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮免疫抑制和促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用［4］。實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，TAMs在腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤基質(zhì)重塑和免疫抑制等方面發(fā)揮重要作用，臨床研究同樣也揭示TAMs與腫瘤患者不良預(yù)后相關(guān)［4-5］。因此，TAMs是潛在的腫瘤治療干預(yù)的靶點(diǎn)，雖然以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療在臨床應(yīng)用中的價(jià)值尚無定論，但是大量實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了可觀的效果。本文就當(dāng)前以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療策略進(jìn)行綜述。

1 抑制巨噬細(xì)胞招募到腫瘤部位

腫瘤和腫瘤微環(huán)境通過釋放一些細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集到腫瘤組織部位。這些因子包括集落刺激因子（CSF-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、多種CCL趨化因子和單核趨化蛋白-1（MCP-1）等［6-7］。因此，通過調(diào)節(jié)這些因子的功能從而抑制巨噬細(xì)胞的聚集可以成為抗腫瘤治療的一條途徑。

1.1 抑制趨化因子的作用

趨化因子和趨化因子受體是治療策略中的一個(gè)主要靶點(diǎn)。研究表明趨化因子抑制劑可以通過減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)從而影響腫瘤生長(zhǎng)，如腫瘤組織釋放的主要趨化因子CCL2，其過表達(dá)與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤患者不良預(yù)后密切相關(guān)，抑制CCL2活性將減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤生長(zhǎng)［5］。在CCL2表達(dá)的黑色素細(xì)胞瘤中CCL2與M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)，應(yīng)用CCL2抑制劑賓達(dá)利可以抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)、抑制巨噬細(xì)胞的招募以及減少腫瘤壞死。Conti等［8］研究結(jié)果顯示在敲除HER-2基因的自發(fā)乳腺癌小鼠模型中CCL2趨化因子能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，趨化因子在惡性腫瘤靶向治療中具有重要意義。

1.2 降低巨噬細(xì)胞集落刺激因子的活性

巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）通過調(diào)節(jié)TAMs的浸潤(rùn)和功能促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。在人類肝癌中，M-CSF高表達(dá)與巨噬細(xì)胞的密度和不良預(yù)后具有顯著的相關(guān)性［9］。同樣，在乳腺上皮細(xì)胞中高表達(dá)M-CSF導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展加速并增加肺部轉(zhuǎn)移［10］。另有研究表明，在人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞中使用M-CSF抗體可以明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，應(yīng)用M-CSF受體抑制劑可以減少TAMs數(shù)量并且抑制腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移［11］。這些研究結(jié)果提示應(yīng)用抑制M-CSF活性的藥物在抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

1.3 抑制缺氧誘導(dǎo)因子和VEGF的功能

VEGF也有潛力成為耗竭TAMs和抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療靶點(diǎn)。研究顯示，在胰腺癌和乳腺癌中選擇性抑制VEGFR-2的活性可以降低巨噬細(xì)胞的密度和抑制腫瘤生長(zhǎng)及血管生成［12-13］。腫瘤微環(huán)境通常處于缺氧狀態(tài)，缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）是VEGF和CXCR4基因的轉(zhuǎn)錄激活因子，因此HIFs被認(rèn)為在巨噬細(xì)胞招募中起著重要的作用。研究結(jié)果顯示HIF-2α通過調(diào)節(jié)M-CSFR和CXCR4誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境遷移［13-14］。因此，HIFs和VEGF的抑制劑不僅抑制血管生成，而且影響巨噬細(xì)胞的招募，因此可能作為抗腫瘤治療的候選藥物而應(yīng)用于臨床。

2 抑制TAMs的生存能力

局部殺傷TAMs是通過耗盡TAMs從而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的另一途徑，這一途徑一方面應(yīng)用化學(xué)試劑或細(xì)菌直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，另一方面啟動(dòng)免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞識(shí)別并清除TAMs。

2.1 直接誘導(dǎo)TAMs凋亡

脂質(zhì)體包被的二膦酸鹽是耗竭巨噬細(xì)胞的最主要的藥物，氯膦酸鹽和唑來膦酸兩種膦酸鹽常常被應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究。研究表明，氯膦酸鹽能夠選擇性的對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，其誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞耗竭導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、血管新生和轉(zhuǎn)移方面退化［15］。Rogers等［16］研究顯示，唑來膦酸不僅抑制巨噬細(xì)胞的集聚，并且減弱了骨髓細(xì)胞向TAMs分化和降低TAMs促腫瘤活性。除此之外，其他二膦酸鹽在靶向TAMs治療的潛在作用也處于研究階段。另外，一些抗毒素藥物可以通過與巨噬細(xì)胞表面分子作用消除TAMs，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是具有促腫瘤作用的M2型巨噬細(xì)胞被消除時(shí)，具有殺傷腫瘤作用的M1型巨噬細(xì)胞一般不會(huì)受到影響。另外，Galmbacher等［17］研究發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌嗜巨噬細(xì)胞，如弗氏志賀菌感染可以選擇性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，負(fù)瘤小鼠注射減毒的弗氏志賀菌后TAMs凋亡，腫瘤大小減少了74%，因此嗜巨噬細(xì)胞的細(xì)菌也可能與靶向TAMs免疫治療有關(guān)。

2.2 啟動(dòng)免疫反應(yīng)誘導(dǎo)TAMs凋亡

耗盡TAMs的另一途徑是啟動(dòng)獲得性免疫反應(yīng)。由于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可以直接識(shí)別巨噬細(xì)胞膜分子，并可以作為TAMs的清除劑。因此，通過識(shí)別TAMs膜表面特異性高表達(dá)分子，從而促進(jìn)其被T細(xì)胞清除。如豆莢蛋白屬于溶酶體蛋白酶，是TAMs膜表面特異性標(biāo)識(shí)分子之一，其在人類多種腫瘤組織中高表達(dá)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)［18］豆莢蛋白通常在M2型TAMs中高表達(dá)，通過應(yīng)用含有豆莢蛋白基因的新型疫苗免疫荷瘤小鼠，結(jié)果顯示在多種腫瘤模型中巨噬細(xì)胞密度降低，促進(jìn)血管新生因子減少，繼而腫瘤生長(zhǎng)、血管新生以及轉(zhuǎn)移作用削弱。基于M1型巨噬細(xì)胞不表達(dá)豆莢蛋白，所以這種新型疫苗能夠特異消除M2型巨噬細(xì)胞。

3 TAMs表型重塑

盡管大多數(shù)TAMs表現(xiàn)出類M2型巨噬細(xì)胞的免疫抑制特性，但仍保留極化可塑性的能力，能夠?qū)⒋倌[瘤M2型轉(zhuǎn)變?yōu)闅⒛[瘤M1型。眾所周知，巨噬細(xì)胞的極化很大程度上依賴于局部環(huán)境中的細(xì)胞因子種類。Th1細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-12和干擾素（IFNs）等富集時(shí)，形成經(jīng)典激活途徑，即誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞為M1型。然而，Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、TGF-β和M-CSF可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成抗炎癥類型，即M2型［4，19］。因此，通過改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子，將TAMs由M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，也是靶向TAMs抗腫瘤治療的另一潛在有效途徑。已知眾多信號(hào)通路，尤其是NF-κB和STAT信號(hào)通路在腫瘤相關(guān)的炎癥和惡性進(jìn)展中起著重要的作用［20］，在M1型巨噬細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和STAT1在促炎癥因子的表達(dá)方面是必需的。相反，STAT3和STAT6使得TAMs表現(xiàn)出抗腫瘤的M2型特性［21］。因此，這些因子以及上下游調(diào)節(jié)因子可能成為抗腫瘤的治療靶點(diǎn)。

3.1 誘導(dǎo)TAMs分化為M1型

研究表明，腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤反應(yīng)刺激因子存在的情況下，NF-κB可以改變巨噬細(xì)胞的表型，TAMs常表現(xiàn)NF-κB功能缺陷從而呈現(xiàn)M2型，但是NF-κB重新激活能夠?qū)AMs轉(zhuǎn)變?yōu)闅⒛[瘤M1型［22］。至今為止，已經(jīng)明確激活NF-κB信號(hào)通路的藥物，包括Toll樣受體激動(dòng)劑、抗CD44抗體以及抗IL-10R抗體。PPAR-α和PPAR-γ是NF-κB的轉(zhuǎn)錄抑制劑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化。研究顯示，骨髓細(xì)胞中PPAR-α的活性與肺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，抑制其活性可以恢復(fù)NF-κB的功能，將TAMs轉(zhuǎn)變?yōu)闅⒛[瘤M1型。然而，同時(shí)值得注意的是NF-κB信號(hào)通路的激活不僅促進(jìn)TAMs向M1型轉(zhuǎn)變，而且還促進(jìn)HIF-1α轉(zhuǎn)錄，從而反過來促進(jìn)腫瘤發(fā)展［23-24］。因此激活NF-κB信號(hào)通路的藥物對(duì)TAMs表型重塑的應(yīng)用仍受到很大限制，需要進(jìn)一步的研究探索。

3.2 抑制TAMs分化為M2型

誘導(dǎo)TAMs向M1型分化可以增強(qiáng)殺傷腫瘤的作用，而通過抑制TAMs向M2型分化過程中重要的信號(hào)通路能夠降低促腫瘤和免疫抑制功能。STAT3作為巨噬細(xì)胞活化和機(jī)體炎癥反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子在多種腫瘤中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)抑制STAT3活性時(shí)，巨噬細(xì)胞釋放IL-12增多并且扭轉(zhuǎn)機(jī)體免疫耐受。STAT3抑制劑尚處于研究階段，如STAT3小分子抑制劑WP1066。研究顯示在惡性膠質(zhì)瘤中應(yīng)用STAT3小分子抑制劑WP1066能夠選擇性誘導(dǎo)表達(dá)共刺激分子CD80和CD86，從而可以扭轉(zhuǎn)免疫耐受［25］。STAT家族中另一成員STAT6在調(diào)節(jié)TAMs活性中同樣具有重要作用。研究顯示，在敲除STAT6的荷瘤小鼠模型中，類M1型TAMs占絕大多數(shù)，并且能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［26］。

4 結(jié)語

腫瘤微環(huán)境中大量的TAMs在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要角色。腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境分泌的細(xì)胞因子誘導(dǎo)TAMs向M2型巨噬細(xì)胞的特性發(fā)展，從而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展，因此TAMs被認(rèn)為是很有潛力的抗腫瘤治療靶點(diǎn)之一?；赥AMs促腫瘤活性主要取決于TAMs的集聚和表型重塑為M2型，以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療策略主要集中在抑制巨噬細(xì)胞的招募和生存能力；誘導(dǎo)TAMs表型重塑，即將其由M2型轉(zhuǎn)化為M1型。

腫瘤是一個(gè)系統(tǒng)性疾病，TAMs在腫瘤中的作用十分復(fù)雜，因此對(duì)于TAMs在腫瘤進(jìn)展中的功能需要更為全面的理解。目前存在一些問題仍需要進(jìn)一步研究探索：1）關(guān)于巨噬細(xì)胞的位置和表型對(duì)腫瘤的影響需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行充分驗(yàn)證；2）尋找TAMs高度特異性的分子作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)以有效降低對(duì)其他分子的干擾及其產(chǎn)生的毒副反應(yīng)；3）應(yīng)該進(jìn)一步明確巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中其他基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，更好地理解TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療機(jī)制；4）調(diào)節(jié)抑癌癥炎癥反應(yīng)和促癌癥炎癥反應(yīng)的平衡仍是一個(gè)固有仍待解決的問題；5）如何改進(jìn)TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療藥物能夠在正確的時(shí)間作用到正確的位置，達(dá)到消除促腫瘤TAMs的同時(shí)對(duì)殺傷腫瘤細(xì)胞中TAMs和周圍正常組織無影響。

總之，更全面的理解TAMs的特性以及與腫瘤微環(huán)境的相互作用，結(jié)合診療技術(shù)的進(jìn)步，能夠促進(jìn)TAMs為靶點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用。相信以TAMs為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療策略可作為腫瘤患者切實(shí)可行的治療手段，抑制巨噬細(xì)胞聚集或者調(diào)節(jié)TAMs表型的藥物將作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。

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（2014-03-10收稿）

（2014-05-06修回）

（本文編輯：張刡）

Advances in research on tumor-associated macrophages as potential target of anti-tumor therapy

Rongrong WANG,Hong LIU
Correspondence to:Hong LIU;E-mail:lh713@163.com

Tumor cells and the tumor microenvironment interact through molecular and cellular mechanisms to promote tumorigenesis and tumor migration.The tumor microenvironment is important in tumorigenesis and tumor progression.Tumor-associated macrophages (TAMs),which are ones of the most inflammatory cells in the tumor microenvironment,have significant influence on tumor development. Tumor cells recruit macrophages by releasing chemokines,cytokines,and growth factors,and switch them into M2-type macrophages. Macrophages also release many factors which are important to some stages of tumor development,including tumor growth,angiogenesis, migration,invasion,and distant metastasis.TAM density is associated with treatment failure and poor prognosis in tumor patients.Great progress has recently been made in targeting TAMs for anti-tumor therapy.Strategies of targeting TAMs for anti-tumor therapy include suppression of macrophage recruitment,inhibition of TAM viability,reinstating the TAM phenotype,and transforming M2-type macrophages to M1-type macrophages.This article reviews the latest progress in the field based on TAM functions.

tumor-associated macrophage,cancer therapy,phenotype,recruitment,activation

10.3969/j.issn.1000-8179.20140390

王榮榮 碩士研究生。研究方向?yàn)槿橄侔┑脑缙谠\斷和乳腺癌的靶向治療。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

劉紅 lh713@163.com

E-mail：jr_wang1213@126.com