張亞龍 房念珍 尤嘉琮 周清華

腫瘤細胞代謝是指正常細胞在致癌因子的作用下，轉(zhuǎn)變成連續(xù)進行分裂增殖的腫瘤細胞后，發(fā)生的如葡萄糖攝取量增加、乳酸堆積或者是核酸合成增加等代謝變化。腫瘤細胞三個顯著的基本特征：不死性、遷移性和失去接觸抑制，這些特征均與腫瘤細胞代謝有著最直接的關(guān)系。腫瘤細胞代謝比正常細胞旺盛，是為滿足自身增殖和遷移需要的一個自適應的過程，細胞代謝在腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展以及向轉(zhuǎn)移性疾病轉(zhuǎn)化的過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤細胞代謝過程中，腫瘤組織的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常組織，核酸分解程度明顯降低，DNA和RNA的含量均顯著增高。以葡萄糖酵解為唯一的能量獲取方式是腫瘤細胞的能量代謝特點，也是惡性腫瘤細胞一個重要的代謝特征[1,2]。有研究[3]表明，脂代謝紊亂與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移也具有一定的關(guān)系。

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細胞所特有屬性，它是指腫瘤細胞脫離了原發(fā)病灶，通過直接蔓延、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和種植等轉(zhuǎn)移方式，到達繼發(fā)組織或者器官之后繼續(xù)增殖生長，形成繼發(fā)腫瘤的過程。這也造成臨床上的惡性腫瘤久治不愈，手術(shù)無法完全清除腫瘤病灶的一個重要原因。針對腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，基因突變、缺失和移位等會對細胞內(nèi)的各種信號通路產(chǎn)生影響，主要的致癌信號通路最后都匯聚到腫瘤細胞代謝，代謝變化在腫瘤細胞的發(fā)生及發(fā)展中必不可少[4]。而腫瘤細胞代謝方式改變，既可以為細胞的擴增提供物質(zhì)原料，還可以為細胞提供持續(xù)增值的信號[5]，以滿足腫瘤細胞在特定的微環(huán)境中的生存需要。所以探討腫瘤細胞代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系可以為增加腫瘤治愈率，降低腫瘤復發(fā)風險提供新的治療思路。我們將從腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細胞代謝改變進行綜述。

1 糖類代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移

與正常細胞相比，腫瘤細胞攝取葡萄糖的能力更強，但他們利用這些物質(zhì)的能力不如正常細胞，即使在氧含量較充足的條件下，腫瘤細胞也是主要以糖酵解的方式獲得能量，同時產(chǎn)生大量乳酸和少量ATP，這種現(xiàn)象既是著名的瓦博格效應（Warburg effect）[6]。結(jié)果盡管糖酵解比線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能效率低，但腫瘤細胞在缺氧的狀態(tài)下仍可以通過糖酵解補充ATP。

1.1 線粒體功能的改變 線粒體是真核生物中的主要供能細胞器，同時傳遞調(diào)節(jié)細胞正常凋亡信號。所以，線粒體和其在細胞內(nèi)的功能決定了線粒體與許多疾病，包括癌癥等關(guān)系密切。從1920年開始，許多研究發(fā)現(xiàn)線粒體與許多具有轉(zhuǎn)移性癌癥發(fā)生的葡萄糖代謝的變化和失去自主凋亡能力顯著相關(guān)[7]。在轉(zhuǎn)移性癌細胞中線粒體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，如線粒體膨脹[8]、葡萄糖攝入量增加、乳酸累積等，在轉(zhuǎn)移性癌細胞內(nèi)還發(fā)生線粒體內(nèi)活性氧的生成量減少等現(xiàn)象。最近的一項基于瓦博格效應的研究[9]表明，線粒體減少葡萄糖的氧化可以增強腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞內(nèi)除了線粒體內(nèi)固有的凋亡途徑外，還存在許多抗凋亡信號。在病理狀態(tài)發(fā)生DNA損傷、氧化反應受到抑制、原癌基因的激活和線粒體外膜透化作用增強等變化。線粒體外膜的通透性增強可以釋放一些誘導細胞凋亡的凋亡蛋白，有些凋亡蛋白，如Bax和Bid就可以增強線粒體外膜的通透性。另一方面，Bcl-2和Bcl-xL通過與凋亡蛋白結(jié)合抑制凋亡蛋白的功能。Mcl-1是Bcl-2家族的一種抗凋亡蛋白，有研究[10]發(fā)現(xiàn)它在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中表達上升，而抗凋亡能力是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中的必備條件。針對線粒體功能改變的抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究，維持線粒體正常的信號傳遞，增加線粒體活性氧的生成量，或調(diào)節(jié)與細胞凋亡有關(guān)的蛋白質(zhì)表達等，都是在上述理論的基礎上，可以進行的線粒體方面臨床治療方法的探索。

1.2 糖酵解途徑影響腫瘤轉(zhuǎn)移 糖代謝可以通過線粒體氧化磷酸化和糖酵解兩種方式向細胞提供ATP，但在腫瘤細胞的線粒體氧化磷酸化供應ATP不足時，將轉(zhuǎn)而通過糖酵解途徑產(chǎn)生能量滿足其生長需要。用一種永生并且非腫瘤細胞MCF10和它的三種衍生細胞亞系分別代表癌癥的不同時期，與非轉(zhuǎn)化MCF10細胞系相比，經(jīng)過轉(zhuǎn)化后的細胞系中糖酵解進行代謝的糖類百分比是降低的，親本MCF10細胞僅通過氧化磷酸化途徑分解很少一部分的葡萄糖，這完全與具有轉(zhuǎn)移性的腫瘤細胞相反。在轉(zhuǎn)化細胞系中，經(jīng)過三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle,TCA）循環(huán)分解的葡萄糖的量較多。這種代謝變化在具有轉(zhuǎn)移性的腫瘤細胞中穩(wěn)定存在，也同時是腫瘤細胞自適應表現(xiàn)[11]?？谇击[狀細胞癌患者檢測發(fā)現(xiàn)，與病灶總糖酵解量（total lesion glycolysis, TLG）水平較低的患者相比，較高的病灶總糖酵解量與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系更為密切[12]。在具有轉(zhuǎn)移性的腎細胞癌中，糖酵解反應是增強的，并且乳酸的產(chǎn)量也比正常細胞多[13]。

基于瓦博格效應的結(jié)果就是腫瘤細胞內(nèi)的葡萄糖量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆積[14]。酸性環(huán)境對腫瘤細胞具有保護作用，腫瘤細胞內(nèi)糖酵解反應的增強，一個直接結(jié)果就是腫瘤細胞內(nèi)乳酸含量增加，而腫瘤細胞中乳酸的水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移有直接關(guān)系[15]，它可以誘導與糖酵解有關(guān)的酶的表達和激活，如己糖激酶和6-磷酸果糖激酶-1（6-phosphofructokinase1, PFK1），增強腫瘤細胞中ATP的供給。腫瘤細胞可以把乳酸作為一種能量來源進行新陳代謝，還可以從周圍細胞中得到乳酸來維持自身的酸性環(huán)境，以此來抗細胞凋亡和維持自身轉(zhuǎn)移性[16]。內(nèi)皮細胞的葡萄糖代謝產(chǎn)生乳酸，可以促進腫瘤血管形成，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供適宜環(huán)境。而部分外源性乳酸還可以使許多具有轉(zhuǎn)移性的癌細胞形成濃度依賴性[17]。小鼠實驗證實了如果抑制具有高轉(zhuǎn)移性細胞的糖酵解途徑，細胞的轉(zhuǎn)移性明顯降低[18]。有研究表明腫瘤細胞內(nèi)集聚的乳酸是通過轉(zhuǎn)化生長因子β2（transforming growth factor beta2, TGF-β2）信號通路影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[17]。所以，改變腫瘤細胞所處的酸性環(huán)境，消除腫瘤細胞的微環(huán)境優(yōu)勢，同時還可以減少腫瘤細胞代謝的能量來源，將是阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的極為有效的手段。

1.3 低氧誘導因子影響腫瘤轉(zhuǎn)移 近年來基于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被大量發(fā)現(xiàn)，其中部分基因則是通過調(diào)節(jié)與糖類代謝有關(guān)的酶類發(fā)揮作用。早期研究[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞所處一個氧含量較正常細胞低的微環(huán)境，缺氧的微環(huán)境可以增強腫瘤細胞化療抗性，降低患者的生存率。而低氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor, HIF-1α）能夠在低氧的狀態(tài)下被激活，引起與腫瘤代謝和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因活化[20]。在自主性的缺氧和活性氧依賴性的條件下，肺癌細胞能夠從肺組織向其他組織轉(zhuǎn)移，在轉(zhuǎn)移過程中癌細胞能瞬間上調(diào)HIF-1的表達。表明癌細胞在缺氧的微環(huán)境下，可以通過激活HIF-1因子使細胞獲得向遠處轉(zhuǎn)移的能力[21,22]。

Song等[23]在胃癌研究中表明，HIF-1α在缺氧環(huán)境下可以增加丙酮酸激酶-2、磷酸激酶-1、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（Glucose transporter 1, GLUT1)和乳酸脫氫酶A（lactate dehydmgenaLse A, LDHA）基因的表達，促進腫瘤細胞糖類的代謝，促進細胞的生長與轉(zhuǎn)移。有研究[24]發(fā)現(xiàn)，瞬間激活HIF-1可以誘導LDHA表達和E1α亞基丙酮酸脫氫酶發(fā)生磷酸化作用，說明細胞內(nèi)的葡萄糖代謝途徑發(fā)生變化，線粒體的氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解和乳酸發(fā)酵。當用HIF-1的抑制劑3（5'-羥甲基-2'-呋喃）-1-芐基吲唑（YC-1）抑制這一轉(zhuǎn)變時，瘤內(nèi)化療時的活性氧水平增加，肺轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成也受到抑制。在158例子宮頸案例中，包括正常、宮頸上皮瘤變以及具有浸潤性宮頸癌的樣本。用鈷的氯化物在Hela細胞和人子宮頸鱗癌細胞內(nèi)制造一個低氧環(huán)境。細胞所處的正常環(huán)境和低氧環(huán)境都受到比色分析試劑盒調(diào)控，檢測HIF-1α和GLUT1表達情況。結(jié)果在宮頸上皮瘤樣病變組織中HIF-1α和GLUT1的表達量較正常組織高，宮頸癌內(nèi)的表達量最高。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1α與GLUT1的表達改變顯著相關(guān)，與正常細胞相比，Hela細胞和人子宮頸鱗癌細胞糖酵解過程被促進。所以HIF-1α一個可能的作用機制就是增強腫瘤細胞糖酵解能力[25]。通過對HIF-1α的調(diào)節(jié)，降低其在腫瘤細胞中的表達，弱化HIF-α對腫瘤細胞糖酵解的增強作用，從而減少腫瘤細胞的能量攝入，降低腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能力。

2 脂類代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移

脂類包括脂肪、類脂及其衍生物，包括磷脂類、脂肪酸、膽固醇、甘油三酯、膽固醇酯、鞘脂和組成細胞生物膜的所必須的部分脂類，是機體最重要的供能和儲能物質(zhì)。有研究[26]證實，如果把卵巢癌細胞和脂肪細胞置于同一培養(yǎng)基中培養(yǎng)，細胞的脂類可以定向的從脂肪細胞傳遞到卵巢癌細胞，為細胞的擴增提供能量。脂肪的從頭合成增加在腫瘤中普遍存在，是脂代謝的主要特點，常發(fā)生在腫瘤形成的早期[27]。有研究者[28]對血清中的磷脂成分進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞油酸不只是單獨作用增加乳腺癌的發(fā)病風險，而且其重復去飽和作用降低了乳腺癌發(fā)病風險。將四周齡大小的雌性BALB/c小鼠分成高脂飲食組和正常飲食對照組飼養(yǎng)16周，然后往兩組老鼠體內(nèi)注入乳腺癌細胞后再按各自的飲食繼續(xù)飼養(yǎng)。最后檢測發(fā)現(xiàn)，正常飲食組的小鼠肺部和肝臟的腫瘤節(jié)結(jié)無論在重量還是體積上都不及高脂飲食組，同時小鼠的體重增加極少，說明高脂肪飲食有助于癌癥細胞的轉(zhuǎn)移[29]。這些研究均表明脂類代謝與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。

2.1 膽固醇和脂肪細胞影響腫瘤轉(zhuǎn)移 有研究[30]表明，在患病初期并且未經(jīng)過任何治療，空腹時機體內(nèi)脂類的狀況可用于判斷病人的腫瘤是否具有轉(zhuǎn)移性。腫瘤細胞在不斷擴增和轉(zhuǎn)移過程中對膽固醇需求不斷增加，所以細胞內(nèi)膽固醇代謝途徑也受到調(diào)節(jié)[31]。膽固醇和鞘脂類聚合在細胞生物膜的微小區(qū)域內(nèi)，這一結(jié)構(gòu)稱為脂閥。脂閥可以參與細胞內(nèi)的信號傳導以及介導蛋白和蛋白之間、蛋白和脂類之間的相互作用。越來越多的研究顯示，脂閥與細胞表面的整合蛋白內(nèi)化和循環(huán)有關(guān)，而整合蛋白在細胞轉(zhuǎn)移的過程中促進細胞的粘連[32,33]，膽固醇合成量的增加可能促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。脂閥還可以通過調(diào)節(jié)人類惡性黑色素瘤A375細胞的形態(tài)對細胞轉(zhuǎn)移進行調(diào)節(jié)[34]。

在腫瘤細胞內(nèi)，脂肪的氧化分解也會發(fā)生變化。有研究[35]發(fā)現(xiàn)，如果把乳腺癌細胞分成兩組，一組與成熟的脂肪細胞一起培養(yǎng)，另外一組單獨培養(yǎng)。將癌細胞從小鼠的尾靜脈注入小鼠體內(nèi)，之后觀察發(fā)現(xiàn)與成熟的脂肪細胞一起培養(yǎng)的乳腺癌細胞在小鼠的體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力明顯增強。這可能是因為癌癥相關(guān)的脂肪細胞可以通過脂肪分解產(chǎn)生脂肪酸，再將分解產(chǎn)生的脂肪酸傳遞給腫瘤細胞作為能量來源，同時再分泌脂肪因子促進腫瘤細胞的粘附、轉(zhuǎn)移[36]。如果利用脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase, FASN）抑制劑抑制脂肪酸合成，則腫瘤的轉(zhuǎn)移也能夠明顯的受到抑制[37,38]。所以在一個含有豐富的脂肪酸或乳酸的環(huán)境下，腫瘤細胞均能利用二者來為自身提供侵襲和轉(zhuǎn)移所需要的能量，同時脂肪酸還參與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程。

2.2 脂代謝作為介質(zhì)影響腫瘤轉(zhuǎn)移 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins, SREBPs）是細胞內(nèi)維持脂類代謝穩(wěn)定的重要因子，并且能在惡性膠質(zhì)瘤中通過調(diào)節(jié)脂類代謝抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[39]。SREBP-1可以通過調(diào)節(jié)與脂肪酸從頭合成途徑有關(guān)的基因調(diào)節(jié)脂類在腫瘤細胞內(nèi)的代謝，如乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase, ACC）基因和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FAS）基因等。近期研究[40]表明，SREBP-1受到抑制會降低硬脂酰CoA脫氫酶-1的活性而減少不飽和脂肪酸的合成，而硬脂酰CoA脫氫酶-1是催化飽和脂肪酸向不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，這造成細胞內(nèi)飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例增加，不飽和脂肪酸會改變腫瘤細胞內(nèi)脂類的成分，導致腫瘤細胞惡性增殖和轉(zhuǎn)移。也有研究[41]發(fā)現(xiàn)，在低氧環(huán)境可以使HIF-1和SIAH-2（seven in absentia homologues）基因激活，調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝促進脂類的合成，從而保證腫瘤細胞的擴增需要。p53是發(fā)現(xiàn)較早的腫瘤抑制基因之一，在漿液型卵巢癌細胞中，突變后的p53基因可以增強脂類代謝促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，同時伴有誘導上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化、促進脂肪細胞中的脂肪酸吸收等腫瘤細胞侵襲性變化，最終導致患者生存率下降[42]。p53蛋白是迄今為止研究最多的一種抑癌蛋白，而且p53蛋白的功能還在不斷被揭示。p53突變通過促進脂類代謝而發(fā)揮作用，基于這一理論的針對p53突變的個性化治療可能會是一個研究熱點。

3 核酸代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移

核酸是生命活動最基本物質(zhì)之一，在生長、遺傳、變異等生命活動過程中起著決定性作用。不同生物體的不同細胞內(nèi)核酸代謝具有各自的特點，在人體內(nèi)腫瘤細胞和正常細胞的代謝也存在顯著不同，而且在不同發(fā)展程度的腫瘤細胞之間也具有很大的區(qū)別。早期研究發(fā)現(xiàn)，胸苷酸和胸苷酸激酶是嘧啶核苷酸從頭合成和補救合成途徑的關(guān)建酶，這些酶在腫瘤細胞的激活程度高于較正常細胞，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中這一現(xiàn)象更加明顯[43]。同時分子成像技術(shù)的發(fā)展，不但可以觀察細胞形態(tài)的變化，而且還可以對腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中核酸合成進行成像檢測[44]。

但通過對核酸代謝和腫瘤轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵詞檢索發(fā)現(xiàn)，近年來針對核酸代謝的研究進行較少，尤其是與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移相關(guān)文獻更是鮮有發(fā)表，筆者認為此現(xiàn)象可能緣于以下因素。一是因為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中細胞快速增殖，包含遺傳信息的傳遞、轉(zhuǎn)錄和翻譯等過程，必然會引起DNA和RNA的合成增加。食物中含有足夠量的核酸類物質(zhì)，但他們的分解產(chǎn)物僅有少部分可以用于核酸的再合成。合成核酸的原料很大一部分來自糖類代謝，如核糖是來源與磷酸戊糖通路中的6-磷酸葡萄糖（G-6-P）經(jīng)降解生成的5-磷酸核糖（R-5-P），5-磷酸核糖在專一的磷酸核糖焦磷酸激酶的催化下，與ATP作用生成5-磷酸核糖焦磷酸(Phosphoribosyl pyrophosphate, PRPP)用于單核苷酸的合成。糖類代謝是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中核酸合成的物質(zhì)基礎，這可能是造成針對核酸代謝研究較少的一個原因。其次，因為目前分子生物學的發(fā)展，尋求的是造成某種結(jié)果的根本原因。針對腫瘤轉(zhuǎn)移的研究，焦點大多在基因?qū)用?，如微小RNA（microRNAs, miRNA）對腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)，長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA,lncRNA）與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性等。而核酸的合成和分解可能是這些調(diào)節(jié)過程的結(jié)果，而在代謝的大分子層面少有研究。但是，若在核酸代謝水平研究腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制或者激活某些與核酸合成相關(guān)的酶的活性，如磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶、5-磷酸核糖焦磷酸激酶等，可能會成為腫瘤治療的一個新靶點。

4 酶與腫瘤轉(zhuǎn)移

在轉(zhuǎn)移性的腫瘤細胞中，酶的催化作用在核酸、糖類、脂類的代謝中更為重要。例如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶是磷酸戊糖途徑的調(diào)節(jié)酶，不斷的合成核苷酸和脂類，滿足腫瘤轉(zhuǎn)移的物質(zhì)和能量需要，所以葡萄糖-6-磷酸脫氫酶也成為抗腫瘤的一個潛在靶點[45]。氧糖基化蛋白可以增強糖基轉(zhuǎn)移酶活性，因此也是卵巢癌細胞發(fā)生細胞遷移的主要標志。因為乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶14（polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 14,GALNT14）糖基化與跨膜粘蛋白-13有關(guān)，他們在卵巢癌細胞中含量較高。通過小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）敲除GALNT14基因，可抑制細胞轉(zhuǎn)移。表明GALNT14可以通過影響跨膜粘蛋白-13影響腫瘤轉(zhuǎn)移[46]。已有研究發(fā)現(xiàn)乙酰肝素酶在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。若用乙酰肝素酶抑制劑OGT2115和低分子肝素抑制乙酰肝素酶的表達，腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移也會受到抑制[47]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶是活性氧類（reactive oxygen specie, ROS）的主要來源，而體內(nèi)產(chǎn)生的ROS可以誘發(fā)內(nèi)皮細胞的凋亡，這正是腫瘤細胞脫離循環(huán)系統(tǒng)，繼而轉(zhuǎn)移到其他組織和器官的前提條件[48]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2是腎-血管緊張肽系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，它可以降低肺癌細胞的轉(zhuǎn)移[49]。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）可以調(diào)控細胞轉(zhuǎn)移，但是在癌癥細胞中的功能還不明確。在卵巢癌異種移植模型中敲除AMPK基因可以顯著抑制腫瘤向肺部轉(zhuǎn)移，通過溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）誘導的AMPK激活也可以誘發(fā)卵巢癌細胞轉(zhuǎn)移[50]。AMPK-α2可有效緩解腫瘤轉(zhuǎn)移造成的肝臟損傷，包括緩解肝臟的缺糖損傷和線粒體介導的ROS產(chǎn)物生成抑制[51]。上述表明不同酶在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中通過不同途徑發(fā)揮重要作用，通過對酶在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中調(diào)節(jié)作用的研究，可以特異性降低核苷酸和脂類的合成速率，降低腫瘤細胞的能量利用率。利用酶抑制劑抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)酶的活性，這也是臨床最常用治療方法之一。

5 問題與展望

細胞代謝是一切生命體的基礎，腫瘤轉(zhuǎn)移更是建立在腫瘤細胞為適應細胞生長和轉(zhuǎn)移需要而進行自身代謝改變的基礎上。腫瘤細胞代謝在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中會進行自我調(diào)整，但是腫瘤細胞代謝會形成哪些新的途徑？例如，減少與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)的氨基酸的產(chǎn)生，同時可以增加促進機體蛋白質(zhì)合成或能夠刺激機體免疫機制的氨基酸的合成，從而達到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的?；蚪档团c糖酵解有關(guān)酶的活性，或者控制食物中能量的供給，使腫瘤細胞長期處于一個能量匱乏的微環(huán)境中。但是就目前對腫瘤細胞代謝的研究，從代謝的角度治療轉(zhuǎn)移性腫瘤還存在許多不明確因素。

首先，腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)一直是治療腫瘤的一大難題。舒尼替尼和索拉菲尼可以通過阻止血管的生成達到抑制腫瘤生長的效果，但是當藥物停用以后，腫瘤又獲得重新生長，血管再生功能修復，同時乳酸再次積聚增加，脂類合成能力增強。以上代謝變化最終導致腫瘤轉(zhuǎn)移性傳播急劇增加。如果當停藥后，繼續(xù)輔以降低脂肪酸合成的治療措施，則可以抑制腫瘤的再次生長[52]。因此腫瘤細胞轉(zhuǎn)移能否可以直接通過對代謝水平各種物質(zhì)的控制實現(xiàn)轉(zhuǎn)移抑制作用？如果通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝，腫瘤轉(zhuǎn)移被抑制后是否會再次發(fā)生？其次，目前在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面，適用基因調(diào)控，或者選擇代謝水平控制糖類或其他物質(zhì)的分解合成并無明確判斷，適用性還有待進一步研究。有研究人員利用靶向腫瘤代謝的納米脂質(zhì)體，有效的減緩甚至阻止腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[53]，所以也再次說明在腫瘤細胞代謝方面還將有許多未知的靶點可以抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。

綜上所述，盡管腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復雜的過程，代謝改變與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系已經(jīng)明確，類似于高膽固醇的環(huán)境有利于腫瘤轉(zhuǎn)移等代謝改變已經(jīng)被證實，但是其影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的機制仍不清晰。也有人提出，線粒體的氧化代謝將成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的一個潛在靶點，對腫瘤轉(zhuǎn)移治療具有更大的潛在價值[54]，針對腫瘤細胞線粒體的研究可能會成為一個重要方向，這些問題都需要我們繼續(xù)進行深入的研究發(fā)現(xiàn)。并且與嘗試在基因水平阻止腫瘤轉(zhuǎn)移相比，基因功能及相互之間的作用需要投入大量資源，而調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝過程防止腫瘤轉(zhuǎn)移將更加直接和高效。隨著對腫瘤細胞代謝研究的深入，靶向代謝水平的抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療也會為臨床提供新的診斷和治療方法。