趙紅

白介素-26與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

趙紅

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA), 是最常見(jiàn)的慢性炎性關(guān)節(jié)炎, 其特征在于持久性滑膜炎, 全身性炎癥, 和自身抗體的出現(xiàn)［1］,在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中多種促炎因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起持久性滑膜炎, 導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的損害［1］。IL-10為一種抑制性的細(xì)胞因子不僅可以抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等的活化及介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)功能, IL-10也作用于B細(xì)胞, 參與免疫球蛋白(Ig)的類(lèi)別轉(zhuǎn)換, 調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells, NK)以及CD8+T細(xì)胞的殺傷作用等。IL-10在病原生物感染導(dǎo)致的急慢性炎癥, 自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病中都發(fā)揮著重要的作用［2］, 白介素-26是白介素10細(xì)胞因子家族的一個(gè)成員, 有報(bào)道白介素-26在克羅恩病中過(guò)度表達(dá),這表明它可能參與了慢性炎癥性疾病的病理生理。下面作者對(duì)白介素-26與慢性炎性關(guān)節(jié)炎R(shí)A做一綜述。

1 IL-26的結(jié)構(gòu)和分布

1.1IL-26的結(jié)構(gòu) 2000年IL-26首次在單純皰疹病毒轉(zhuǎn)化的T淋巴細(xì)胞里面由德國(guó)KnappeA等［3］鑒定了AK155蛋白。該蛋白屬于 IL-10, IL-19, IL-20, IL-22/IL-TIF的細(xì)胞IL-10家族的新成員, 因此人類(lèi)基因組組織(Human genome organization, HUGO) 建議將其命名為白介素-26(Interleukin26)并得到了白介素命名委員會(huì)的確認(rèn)。2004年, 德國(guó)的Hors［4］和美國(guó)的Sheikh F等［5］鑒定了新型的功能性IL-26受體復(fù)合物, 從而為闡明其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路奠定了良好的基礎(chǔ)。IL-26的基因?yàn)閍k155/IL-26, 定位在人染色12q15上, 與IFN-Y基因和 IL-22/TIF基因非常鄰近, IL-26基因里由5個(gè)外顯子(206bp, 57bp, 135bp, 66bp和583bp)和3個(gè)小內(nèi)含子(85bp, 159bp 和206bp) 以及1 個(gè)大內(nèi)含子 (23066bp) 組成。IL-26被稱(chēng)為AK155, IL-10細(xì)胞因子的成員家族包括IL-10, 干擾素(IFN)(IL-28A/ B和IL-29), 以及IL-20亞家族(IL-19, IL-20, IL-22, IL-24和IL-26)［6,7］雖然這些細(xì)胞因子顯示出驚人相似的次級(jí) 結(jié)構(gòu), IL-26與IL-20亞家族的其它成員享有非常低的序列同源性(15%～ 25%)［7,8］, 推測(cè)AK155 存在6個(gè)螺旋：(18aa, 位于19-36aa 殘基位上), B(7aa, 位于47-55aa殘基位上), C(23aa, 56-78aa 殘基位上)D(20aa位于81-100aa 殘基位上), E(14aa, 位于110～123aa殘基位上), F(24aa位于125-148殘基位上)。IL-26 整個(gè)分子里含30個(gè)Lys/Arg, 只有12Asp/ Glu。

1.2IL-26的分布 IL-26 mRNA長(zhǎng)約1.3 kb, 只能在各種HVS轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞系里檢測(cè)到, 但是IL-10的基因能在多數(shù)T或B細(xì)胞系里轉(zhuǎn)錄, 用敏感的RT-PCR試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-26基因轉(zhuǎn)錄對(duì) T細(xì)胞是高度特異的, 佛波酯或環(huán)胞菌素A不能改變 IL-26 mRNA水平, 以白血病病毒及原代絲裂原刺激的T細(xì)胞可用 RTPCR檢測(cè)到IL-26 mRNA, 除T細(xì)胞外, 只有人單純皰疹病毒8型感染的BCBL-1和Hodgkin淋巴瘤系L428存在少量IL-26 mRNA, 而未刺激的新鮮外周血細(xì)胞存在弱陽(yáng)性的 IL-26 mRNA, 在活化的記憶CD45RD+表型 TH1 細(xì)胞里IL-26 mRNA將予以特別地描述, 在NK細(xì)胞里也存在一定程度的IL-26 mRNA、TH2 調(diào)節(jié)t細(xì)胞 以及單核細(xì)胞, B細(xì)胞都不存在 IL-26 mRNA, 因此, IL-26 基因在各種分類(lèi)T細(xì)胞里以低水平正常地表達(dá), 而在 HVS轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞中能充分的高水平表達(dá)［9-11］；IL-26活體受體復(fù)合物是有IL-20R1和IL-10R2組成的二聚體, 在人體組織中, 用RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn), IL-26 mRNA 在皮膚、 睪丸、 胰腺、 心臟、 胎盤(pán)、 唾液腺和前列腺里高度表達(dá)；在腦、 肺、 胃、 胰腺、 卵巢、 子宮、 甲狀腺和腎上腺中度表達(dá)；在腎臟、 肝臟、 結(jié)腸、 肌肉和小腸低水平表達(dá)；IL-20R1在牛皮癬皮膚里表達(dá)升高, 牛皮癬受損處的角質(zhì)細(xì)胞, 內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞也能檢測(cè)到 IL-20R1 表達(dá)。在皮膚和肺組織里能檢測(cè)到兩種不同的IL-20R1mRNA,長(zhǎng)分別為2.2 kb和4 kb。盡管RT-PCR能檢測(cè)到 IL-20R1在成人心臟里表達(dá), 因此認(rèn)為, IL-20R1能在各種組織里廣泛地表達(dá)。

2 IL-26的生物學(xué)作用

作為IL-10的家族成員, IL-26基因定位于染色體12q15, 這是自身免疫性疾病和變態(tài)性疾病易感區(qū)域, 與腸炎性疾病和哮喘有關(guān)。白細(xì)胞介素10(IL-10)由Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、肝細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞分泌,能抑制Thl產(chǎn)生細(xì)胞因子及其活性, 具有免疫抑制和免疫刺激雙重作用。基于IL-26與IL-10家族其他成員的緊密相關(guān)性, 推測(cè)他們的生物學(xué)功能有很大一部分交叉；IL-26受體復(fù)合體是由配體結(jié)合鏈IL-20R1和非配體結(jié)合鏈IL-10R2組成的異二聚體, IL-26與其受體復(fù)合體的高親和力結(jié)合導(dǎo)致STAT1和STAT3的快速磷酸化, 從而傳遞活化信號(hào) 。盡管IL-26受體復(fù)合體是IL-26高度特異的, IL-26受體復(fù)合體的亞單位卻是構(gòu)成別的II型細(xì)胞因子受體復(fù)合體的重要組成部分。IL-10R2(CRF2-4)也是IL-10、IL-22和IFN-(IL-28A, IL28B和IL-29)受體復(fù)合體的一個(gè)受體亞單位, 而IL-20R1CRF2-8), 好像是IL-26、IL-19、IL-20和IL-24共用的, 由于共用受體, IL-26很可能與另外幾個(gè)CFR2細(xì)胞因子有著相似的功能。至目前為止, IL-26有以下的作用有：作為IL-10家族的一種新分泌型T細(xì)胞因子新成員, 并在HVS轉(zhuǎn)化的人T細(xì)胞里過(guò)度表達(dá), 可能提示它在由HVS或在不同類(lèi)型細(xì)胞之間密切相互作用的自然Y型單純皰疹病毒感染引起淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)起重要的作用；IL-26以劑量依賴(lài)性方式刺激結(jié)腸癌細(xì)胞Colo-205 可分泌較低的IL-23, 以中度水平誘導(dǎo)Colo-25分泌IL-8, 在Lovo細(xì)胞里作用更強(qiáng), 以IL-26刺激早代HacaT角質(zhì)細(xì)胞而誘導(dǎo)IL-8高水平表達(dá)IL-26能增強(qiáng)Colo-205細(xì)胞表面CD54(ICAM-1)表達(dá), 而CD102(ICAM-2)和/ CD52(ICAM-3)表達(dá)不受影響。

3 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞因子

人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞因子在RA 的作用是在八十年代晚期,人們發(fā)現(xiàn)在RA 患者的滑膜組織和滑膜液中出現(xiàn)異常增多的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子與 RA 有關(guān), 如 TNF-a, IL-1、 IL-6、IL-18、 IFN-a 等。促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α, interleukin(IL)-1-β和IL-6, 由滑膜細(xì)胞和浸潤(rùn)細(xì)胞產(chǎn)生的, 并積極參與滑膜炎和關(guān)節(jié)破壞［1,12］雖然RA首先考慮為T(mén)h1細(xì)胞介導(dǎo)的疾病, 促炎性Th17細(xì)胞(IL-17A的主要來(lái)源, 目前審查中［3］)最近在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中亦有報(bào)道［13-15］主要是在早期和非治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［16-18］, IL-17A誘導(dǎo)促炎 細(xì)胞因子和趨化因子分泌滑膜成纖維細(xì)胞,巨噬細(xì)胞, 軟骨細(xì)胞, 成骨細(xì)胞和通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子,基質(zhì)金屬蛋白酶參與組織重塑［14,19］, 在體內(nèi)膠原蛋白或佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性的減少與IL-17A的不足或阻斷有關(guān)［13,20］。TNF-a和IL-1是RA滑膜炎發(fā)生最為重要的細(xì)胞因子。TNF-a和IL-1的抑制物干擾性治療在RA中取得了良好的療效, 這充分支持了細(xì)胞因子在RA中發(fā)揮著重要作用的觀點(diǎn)。IL-1和TNF-a在活動(dòng)性RA中參與三種主要病理過(guò)程：①激活血管內(nèi)皮細(xì)胞, 增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá),在關(guān)節(jié)炎時(shí)血液中的白細(xì)胞正是通過(guò)與粘附分子相互作用被匯集到關(guān)節(jié)腔的。②刺激結(jié)締組織細(xì)胞和多形核細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素等小分子炎癥介質(zhì)。③通過(guò)刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞, 使破骨細(xì)胞減少糖蛋白合成, 增加糖蛋白降解, 并產(chǎn)生膠原酶和其他中性蛋白酶, 釋放骨鈣等, 從而導(dǎo)致骨和軟骨的破壞［21］。在RA中抑制 TNF-a的過(guò)度表達(dá), 能阻止關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。針對(duì) TNF-a的抗體能明顯改善RA患者的臨床癥狀［22］；IL-1 通過(guò)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮促炎作用, 這種作用受 IL-1 受體拮抗劑 (IL-1 re-ceptor antagonist, IL-1Ra)的調(diào)節(jié)。RA 患者 IL-1 和IL-Ra 平衡失調(diào)造成破壞性的滑膜炎癥, 使用 IL-1 抗體或重組的 IL-Ra 能明顯改善關(guān)節(jié)炎癥［23］。IL-4和 IL-10可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 產(chǎn)生, 抑制IL-1, IL-6, IL-8和TNF-a的釋放, 并且促進(jìn)IL-1受體拮抗劑和可溶性TNF受體的產(chǎn)生。

4 IL-26與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種嚴(yán)重的慢性炎性疾病, 其特點(diǎn)是關(guān)節(jié)的炎癥和破壞。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)是涉及免疫應(yīng)答炎性T細(xì)胞亞群Th1和Th17細(xì)胞。目前治療策略為目標(biāo)炎癥與這些細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子, 越早期治療, 效果越好。 白介素-26是白介素10細(xì)胞因子家族的一個(gè)成員, 有報(bào)道白介素-26在克羅恩病中過(guò)度表達(dá), 這表明它可能參與了慢性炎癥性疾病的病理生理。國(guó)外研究白介素-26在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的血清濃度高于健康受試者, 而且比血清濃度更高的是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜液體中。免疫組化顯示, 滑膜瘤成纖維樣滑膜細(xì)胞和CD68 +巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中產(chǎn)生白介素-26的主要細(xì)胞。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者成纖維樣滑膜細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生白介素-26并且被白介素1-β和IL-17A的上調(diào)。進(jìn)一步研究炎癥過(guò)程的IL-26的作用提示白介素-26誘導(dǎo)人類(lèi)單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白介素1-β, 白介素6和腫瘤壞死因子(TNF)-α也上調(diào)眾多的趨化因子(CCL20為主)的表達(dá)。刺激白介素-26產(chǎn)生的單核細(xì)胞選擇性地促進(jìn)了 Th17細(xì)胞的增值, 通過(guò)單核細(xì)胞分泌的白介素1-β。更精確地, 白介素-26刺激的單核細(xì)胞把非Th17細(xì)胞(IL-23R2或CCR62 CD1612 )的CD4+記憶T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞。最后, 滑膜液體誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞的產(chǎn)生,這一效果在白介素-26耗盡后這降低。這些結(jié)果表明白介素-26由滑膜細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生, 誘導(dǎo)分泌髓樣細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子, 并幫助Th17細(xì)胞的增值。白介素-26從而出現(xiàn)了一種新的促炎性細(xì)胞因子, 位于上游促炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng), 可能構(gòu)成一個(gè)有前途的靶向來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 慢性炎癥性疾病。這研究確定白介素-26作為一種關(guān)鍵的介質(zhì)。IL-26是這樣一個(gè)有前途的治療目標(biāo)。

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