蔣振東 肖擁軍 曹春來 黃曉泉 彭韙

·綜述·

2種長效胰島素類似物的研究進展

蔣振東 肖擁軍 曹春來 黃曉泉 彭韙

胰島素(insulin, INS)首次用于治療糖尿病以來, 隨著對糖尿病病理和生理以及發(fā)病機制的深入研究, 胰島素得到了許多糖尿病患者的認可。隨著重組DNA技術的發(fā)展, 出現(xiàn)了一批新的長效胰島素類似物：地特胰島素(detemir)和德谷胰島素(degludec)。它們在注射后均可以模擬人胰島素的分泌方式, 持續(xù)少量的釋放, 使餐前和餐后以及夜間的血糖保持穩(wěn)定；但是隨著各方面的深入研究, 它們在分子結構、作用機制、生產(chǎn)工藝以及臨床應用方面存在著許多不同之處。

糖尿??；地特胰島素；德谷胰島素

目前我國成人糖尿病患者已達到9000萬以上, 即將成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家［1］, 在控制血糖方面較差,據(jù)有關數(shù)據(jù)報道：HbA1c≤6.5%指標達標率僅約為26.8%［2］。胰島素是所有Ⅰ型糖尿病和多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者的最主要的治療藥物［3］。長效胰島素可以模擬正常人胰島素的分泌方式,注射后在體內(nèi)可以持續(xù)少量的釋放, 起到控制血糖的效果［4］。目前兩種新型胰島素：地特胰島素和德谷胰島素有許多共同之處：均由重組DNA技術生產(chǎn), 可持續(xù)藥效均在24 h以上,并無明顯的波谷和波峰, 均模擬了基礎胰島素的分泌方式；但它們在分子結構、作用機制以及臨床使用上存在著差異,特別是藥效作用時間上, 德谷胰島素半衰期為24.5 h, 約為目前基礎胰島素劑型的2倍, 并且作用持續(xù)時間長達42 h［5］。

1 兩種胰島素分子結構的基本性質(zhì)以及作用機制

1.1地特胰島素 地特胰島素是由Novo Nordisk公司研究開發(fā), 治療糖尿病的一種長效胰島素類似物。地特胰島素是將人胰島素結構做了改變, 將B鏈30位的蘇氨酸去除同時將14碳脂肪酸連接到B鏈29位的賴氨酸上［6］。兩處結構的改變使得地特胰島素單體自我成六聚體變得更加容易, 另外肉豆蔻酸連接到B 鏈29 位的賴氨酸上增加了與白蛋白結合能力, 使其進入體內(nèi)后具有緩慢釋放的效果, 同時并未影響其降糖效果［7］。地特胰島素溶解性好, 溶解后成中性, 注射給藥后依然成溶液狀態(tài)［8］。

長效作用機制：地特胰島素是在人胰島素的結構上進行了改變, 具有獨特的作用機制, 主要體現(xiàn)在自我形成六聚體和能與白蛋白可逆的結合兩個方面。一方面, 地特胰島素在注射入體內(nèi)皮下組織后, 肉豆蔻酸側鏈的能夠加快形成六聚體的速度, 可以使其在皮下組織的吸收和擴散速度減慢；另一方面, 進入外周血循環(huán)后, 可高密度的與白蛋白產(chǎn)生可逆性的結合, 結合率達到98%以上［9］, 相當于藥物的一個儲庫,游離的地特胰島素比較低, 并且維持在一定的水平, 不受血流等其他因素的影響, 減緩了向靶組織和血液循環(huán)擴散的速度［10］, 達到了持久降糖的療效［11］。

1.2德谷胰島素 德谷胰島素是由Novo Nordisk公司研究開發(fā), 治療糖尿病的一種超長效胰島素類似物。德谷胰島素的分子結構：是在人胰島素分子結構的基礎上去掉B30位的蘇氨酸, 經(jīng)過1個L-γ-谷氨酸連接子, 在B29位賴氨酸上將1個16碳脂肪二酸連接, 得的一種超長效的胰島素類似物［12］。

長效作用機制：機體注射后, 苯酚在注射部位迅速的彌散, 德谷胰島素快速的形成多六聚體。在鋅離子存在的情況下獨特的側鏈結構容易形成多六聚體, 由于獨特的分子結構可以在制劑中以穩(wěn)定的可溶性雙六聚體的形式存在, 所以在注射部位形成一個儲存庫, 達到了一種延遲的作用機制。多六聚體隨著時間的延長, 緩慢的釋放解離成單體。由于單體具備脂肪酸側鏈, 所以再進入毛細血管后彌散, 并且能夠快速的與白蛋白相結合, 最終形成了德谷胰島素在血液中的緩慢緩釋, 起到了次要的延遲作用機制［12］, 通過這兩種主要和次要的延長作用機制, 達到了一種超長效的作用效果, 發(fā)揮其超長效降糖作用［13］。

2 生產(chǎn)工藝過程

在生產(chǎn)工藝上：兩種胰島素都是通過重組DNA技術生成胰島素原, 后期經(jīng)過蛋白修飾和純化工藝形成最終成品；但是兩者在分泌表達胰島素前體的菌種以及蛋白修飾的工藝上是存在著差異。

2.1地特胰島素 地特胰島素的生產(chǎn)工藝是由釀酒酵母表達產(chǎn)生地特胰島素原, 地特胰島素原通過表達后使蛋白具有活性；不需要再通過復性工藝, 只需在經(jīng)酶切后進行14碳脂肪酸的化學修飾, 就可得到一種正確構象的地特胰島素［14］。

2.2德谷胰島素 德谷胰島素的生產(chǎn)工藝是通過畢赤酵母表達德谷胰島素原, 德谷胰島素原經(jīng)酶切, 再連接L-γ-谷氨酸和16碳脂肪二酸的化學修飾得到正確構象的德谷胰島素。

3 臨床應用方面

3.1地特胰島素 糖尿病患者體內(nèi)注射地特胰島素后, 能夠保持24 h穩(wěn)定一致的代謝特性；與普通胰島素相比較, 在劑量相同的前提下, 會獲得較好的有效持續(xù)時間和降糖效果,作用時間更長, 藥效會更加持續(xù)穩(wěn)定［15］。

地特胰島素在臨床應用方面和甘精胰島素的HbA1c水平無顯著性差異, 其體重減少較少, McAdam-Marx等［16］對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者研究也證明了這一點。在臨床應用上Hermansen等［17］對2型糖尿病患者做了為期26周的隨機平行治療。地特胰島素與低精蛋白鋅胰島素相對比, 應用地特胰島素和低精蛋白鋅胰島素平均體重增加了1.2 kg和2.8 kg。通過實驗表明：應用地特胰島素的患者全部發(fā)生低血糖的風險降低了47%, 夜間低血糖風險降低了55%［14］。目前臨床試驗方面均表明：地特胰島素可以提供平穩(wěn)控制血糖的效果,并降低低血糖發(fā)生風險、減少因個體產(chǎn)生的變異, 其體重質(zhì)量控制方面優(yōu)勢會更強, 安全性會更高。

3.2德谷胰島素 臨床應用方面：通過一項12例患者1期臨床試驗, 研究者通過對德谷胰島素和甘精胰島素多劑量給藥的穩(wěn)態(tài)藥代動力學特征的研究； 24 h內(nèi)藥效學曲線保持相對平穩(wěn), 波動較?。?8］。在于甘精胰島素比較中, 其藥效學變異性和安全性會更低［19］。

德谷胰島素在降糖效果方面的研究：Zinman B等［20］對患者分別使用甘精胰島素和德谷胰島素治療；通過16周治療, 德谷胰島素和甘精胰島素的HbA1c值比較相似。結束試驗后通過對德谷胰島素和甘精胰島素的FPG距基線的下降值分析, 均差異無統(tǒng)計學意義。不良反應方面未見報道, 只是在使用德谷胰島素后發(fā)生低血糖患者的比例顯著要低于甘精胰島素。通過研究者的實驗數(shù)據(jù)表明：低血糖事件已被證實德谷胰島素OD組發(fā)生低血糖患者的比例顯著低于甘精胰島素OD組, 風險較低。通過以上數(shù)據(jù)表明：德谷胰島素與甘精胰島素在控制血糖方面均無差異, 但在安全性方面德谷胰島素會更好。

4 小結

胰島素是目前最為有效的治療和控制糖尿病的藥物之一, 對有效控制血糖, 預防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生, 提高患者生活質(zhì)量, 有極其重要的意義。通過對地特胰島素和德谷胰島素綜述, 兩種新型胰島素各有不同之處；雖然目前在控制血糖的能力上并沒有實驗數(shù)據(jù)證明比其它胰島素會更強, 但是在變異性和安全性方面均有有力的實驗數(shù)據(jù), 較普通胰島素會更佳。今后還是要對它們在控制血糖的能力、以及各方面安全性上進行更多更細致的研究。隨著現(xiàn)代生物技術的發(fā)展, 長效胰島素在給藥途徑和臨床應用等方面將具有更廣闊的應用前景, 研究更安全、長效的胰島素勢必將會為糖尿病患者帶來更大的福音。

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Research progress of 2 kinds of long-acting insulin analogue

JIANG Zhen-dong, XIAO Yong-jun, CAO Chun-lai, et al.
Zunyi Medical College Zhuhai Campus, Zhuhai 519041 China

With the research of the pathophysiology and pathogenesis of diabetes, insulin (INS) had been widely used in the treatment of diabetes.And a number of new long-acting insulin analogues appeared with the development of recombination DNA technology, which could simulate normal basal secretion of insulin.Therefore, the blood sugar level could be kept stable between the intervals of meals or during the night.Insulin detemir and insulin degludec were two novel long-acting insulin analogues in the treatment of diabetes.This review presents the differences between Insulin detemir and insulin degludec in molecular structure, long-term mechanism of action, production process and clinical application.

Diabetes mellitus; Detemir; Degludec

貴州省免疫學研究生教育創(chuàng)新基地重點培育項目；(項目編號：黔免疫基地201201號20120301)

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