張曉然 王偉寧 郭瑞臣

·臨床案例·

卵巢癌并發(fā)下肢深靜脈血栓形成藥物治療實(shí)踐

張曉然 王偉寧 郭瑞臣

目的從藥學(xué)角度分析、監(jiān)護(hù)1例卵巢癌患者抗腫瘤治療及并發(fā)深靜脈血栓形成后的藥物治療過程。方法針對(duì)患者病情變化, 綜合考慮患者及藥物因素, 對(duì)抗腫瘤及抗血栓治療方案進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。結(jié)果通過藥學(xué)監(jiān)護(hù), 確保患者抗腫瘤治療方案的正確執(zhí)行；并使深靜脈血栓得到有效控制。結(jié)論臨床藥師共同參與患者藥物治療監(jiān)護(hù)過程, 保障了患者用藥安全、有效。

卵巢癌；深靜脈血栓形成；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師；貝伐珠單抗

卵巢癌因早期無明顯癥狀, 就診時(shí)多數(shù)已晚期, 而成為婦科三大惡性腫瘤中病死率最高的一類。目前, 卵巢癌藥物治療多首選紫杉類聯(lián)合鉑類。隨著分子靶向藥物研究的不斷展開, 抗血管生成藥物貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合應(yīng)用,亦在卵巢癌治療中取得一定療效。

血栓栓塞是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一, 而住院接受積極治療的腫瘤患者更易并發(fā)血栓栓塞, 治療不當(dāng)則可導(dǎo)致肺栓塞而危及生命。研究顯示, 作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,患惡性腫瘤未進(jìn)行化療者, 發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較未患腫瘤者升高4.1倍, 如進(jìn)行化療, 則風(fēng)險(xiǎn)升高6.5倍［1,2］。而貝伐珠單抗說明書中明確指出, 化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療較單獨(dú)化療組血栓栓塞的發(fā)生率有明顯增高。作為臨床藥師,現(xiàn)作者將從藥學(xué)角度分析1例卵巢癌并發(fā)下肢深靜脈血栓形成患者的藥物治療過程及監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例摘要

患者女性, 81歲, 身高155 cm, 體重61 kg, 體表面積1.56 m2。因“腹脹、納差1月余, 加重1周”入院。近1周進(jìn)食后惡心、嘔吐胃內(nèi)容物, 伴上腹部痛。現(xiàn)只可進(jìn)食少量流食,大小便量少。否認(rèn)食物藥物過敏史。

體格檢查：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音粗, 未聞及干濕性啰音。心率80次/min, 律齊, 各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部膨隆, 肝脾觸診不滿意, 腹部可觸及多個(gè)大小不等結(jié)節(jié), 質(zhì)韌。上腹部有壓痛, 無反跳痛。雙下肢無水腫。

入院后完善相關(guān)輔助檢查。CA125 17317.80 U/ml, 血小板 481×109/L；白蛋白30.9 g/L, 余未見明顯異常。子宮附件B超示：右側(cè)附件區(qū)實(shí)性包塊, 盆腔積液(大量)。全腹CT示：大量腹水, 盆腔積液, 卵巢惡性腫瘤可能?？紤]為子宮肌瘤并鈣化, 惡變不除外, 膽囊結(jié)石可能。腸腔大量積氣, 未見明顯腸梗阻現(xiàn)象。

初步診斷：①右卵巢占位；②腹水原因待查。

2 主要治療過程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1初始抗腫瘤方案制定與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院后即行腹腔穿刺, 引流腹水3000 ml, 并給予香菇多糖注射液腹腔灌注。腹水細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示：片中單個(gè)及成團(tuán)癌細(xì)胞。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物情況, 初步診斷為右卵巢癌并腹腔轉(zhuǎn)移。因考慮患者年齡大、一般情況較差, 無手術(shù)指征且對(duì)常規(guī)化療方案耐受性差, 醫(yī)囑給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)1：貝伐珠單抗的溶媒選擇與滴注要求。

因采用右旋糖溶液(5%)稀釋時(shí), 觀察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴性的降解, 因此說明書中明確要求該藥應(yīng)使用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積, 并使終濃度保持在1.4～16.5 mg/ml之間。按照聯(lián)合用藥時(shí)貝伐珠單抗5 mg/kg計(jì)算, 該患者應(yīng)用300 mg貝伐珠單抗。臨床藥師建議醫(yī)生選用100 ml 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒, 并控制首次滴注時(shí)間90 min, 以避免不可耐受的不良反應(yīng)發(fā)生。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)2：卡培他濱臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)。

目前所有的臨床試驗(yàn)中都指導(dǎo)患者在餐后30 min內(nèi)服用卡培他濱, 因現(xiàn)有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用。另外, 為防止手足綜合征的發(fā)生, 建議患者應(yīng)用卡培他濱時(shí)同服維生素B6(每日最大量不超過200 mg)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)3：藥物不良反應(yīng)監(jiān)測。

在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中, 接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛；最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是胃腸道穿孔、出血和動(dòng)脈血栓栓塞。因一項(xiàng)納入1401例結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn), 貝伐珠單抗聯(lián)合化療組首次靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為13.5%, 高于單純化療組(9.6%), 因此, 2011年10月4日, FDA發(fā)布公告, 要求在其說明書中增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)提示［3］。該患者高齡、臥床、卵巢癌晚期合并大量盆腔積液、偶有血壓升高, 建議每日監(jiān)測血壓、每周復(fù)查血常規(guī)和凝血常規(guī), 避免合并使用可能加重上述不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

2.2方案修改與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 貝伐珠單抗治療第4日, 患者述右下肢疼痛、浮腫。雙下肢靜脈、動(dòng)脈彩超提示：雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化并斑塊形成；右側(cè)脛前動(dòng)脈狹窄；右側(cè)股淺靜脈下段、腘靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成。即行下腔靜脈濾網(wǎng)置入術(shù), 并給予低分子肝素抗凝。因考慮化療藥物也有導(dǎo)致血栓形成的不良反應(yīng), 醫(yī)囑停服卡培他濱, 第二周期給予貝伐珠單抗單藥治療。第二周期治療前臨床醫(yī)生欲將抗凝治療調(diào)整為口服制劑, 考慮華法令有較大的出血風(fēng)險(xiǎn), 欲選用氯吡格雷治療。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)1：抗腫瘤方案選擇。

抗血管生成藥物貝伐珠單抗已在結(jié)直腸癌、乳腺癌等多個(gè)領(lǐng)域內(nèi)顯示出良好的療效。在卵巢癌治療領(lǐng)域, 近年的多項(xiàng)研究也奠定了貝伐珠單抗的地位, 但大多基于與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合應(yīng)用, 對(duì)單獨(dú)應(yīng)用貝伐珠單抗治療卵巢癌的經(jīng)驗(yàn)尚顯不足。Emile G關(guān)于單獨(dú)使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究結(jié)果顯示, 該藥對(duì)已接受過化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在排除腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)并密切監(jiān)測血壓變化的前提下是一個(gè)合理選擇［4］。因貝伐珠單抗有導(dǎo)致血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn), 應(yīng)慎用于曾患動(dòng)脈血栓和年齡大于65歲這兩類高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者, 因此建議密切監(jiān)測患者病情變化, 及時(shí)評(píng)價(jià)治療效果, 避免無效治療及增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)2：抗凝治療藥物的選擇。

下腔靜脈濾器可以預(yù)防和減少肺栓塞的發(fā)生。置入濾器后應(yīng)立即行抗凝治療。臨床藥師分析, 醫(yī)生初始應(yīng)用低分子肝素合理, 但考慮換用氯吡格雷不妥。因靜脈血栓的成分主要是紅細(xì)胞和纖維蛋白, 其形成機(jī)制主要是血液瘀滯, 高凝狀態(tài)下凝血系統(tǒng)被激活, 生成凝血酶, 催化纖維蛋白生成。因此靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和治療主要依靠抗凝藥物, 而抗血小板藥物對(duì)靜脈血栓的防治作用有限。動(dòng)脈血栓雖然其中也含有纖維蛋白, 但主要由血小板組成, 偶有白細(xì)胞。動(dòng)脈血栓通常發(fā)生于快速血流的部位(比如動(dòng)脈), 是對(duì)血管壁損傷或異常的反應(yīng)。血小板的活化、聚集在動(dòng)脈血栓的形成過程中起關(guān)鍵作用。因此抗血小板藥物比較適合用于預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓形成。

CSCO血管靶向治療專家委員會(huì)對(duì)應(yīng)用貝伐珠單抗發(fā)生靜脈血栓事件處理的專家指導(dǎo)意見指出［5,6］, 一旦發(fā)生靜脈血栓, 應(yīng)給予低分子肝素5～10 d。如需長期抗凝, 低分子肝素可使用6個(gè)月, 控制INR比值在2～3之間。并在整個(gè)抗凝治療過程中密切監(jiān)測患者凝血指標(biāo), 及時(shí)調(diào)整抗凝藥物用量。若出現(xiàn)危及生命的血栓栓塞, 應(yīng)終生停用貝伐珠單抗。結(jié)合該患者目前狀況, 臨床藥師建議繼續(xù)使用低分子肝素治療,密切監(jiān)測INR。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)3：健康教育。

因高齡、晚期腫瘤患者、長期臥床等均為靜脈血栓形成的高危因素, 且患者目前已有下肢深靜脈血栓, 為避免再次導(dǎo)致深靜脈血栓形成以及動(dòng)脈血栓栓塞, 臨床藥師建議患者家屬協(xié)助患者適量活動(dòng)、輔助下肢鍛煉, 防止靜脈血流瘀滯,增加靜脈回流。同時(shí)注意監(jiān)測血壓變化。飲食以清淡、易消化的食物為主, 避免吸收不良的藥物加重患者胃部不適。

2.3后續(xù)治療 患者每周復(fù)查血常規(guī)和凝血常規(guī), 未再發(fā)生血栓栓塞。后因經(jīng)濟(jì)原因, 家屬要求停止抗腫瘤治療, 醫(yī)囑給予對(duì)癥支持治療。

3 討論

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn), 19%～30%的深靜脈血栓患者合并有惡性腫瘤［7］。惡性腫瘤引發(fā)深靜脈血栓的主要原因是惡性腫瘤能釋放促凝物質(zhì), 提高血液凝血因子的活性。國內(nèi)一項(xiàng)單中心靜脈血栓栓塞患者臨床資料分析顯示, 9年內(nèi)201例VTE患者中有57例(28.4%)基礎(chǔ)疾病為腫瘤［8］。另外, 高齡、制動(dòng)、手術(shù)、創(chuàng)傷、中心靜脈置管等均為靜脈血栓形成的易患因素。使用化療藥物、糖皮質(zhì)激素或者感染也可誘發(fā)血栓形成。

貝伐珠單抗經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí), 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可延長卵巢癌患者的PFS, 但貝伐珠單抗的使用也進(jìn)一步增加了該患者血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中, 貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%～17.3%。血栓栓塞發(fā)生率的增加與貝伐珠單抗抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF), 引起內(nèi)皮細(xì)胞改變、細(xì)胞因子釋放相關(guān)［9］。該藥使內(nèi)皮細(xì)胞的防御和修護(hù)能力降低, 抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生, 使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露而導(dǎo)致血栓形成。同時(shí), 貝伐珠單抗可減少一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生, 促使血小板聚集；通過介導(dǎo)產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素, 增加紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度, 從而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。另外, 還能通過促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì), 增加致炎細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成。

由于動(dòng)靜脈血栓發(fā)生機(jī)制及成分之間存在差異, 因此,在發(fā)生血栓栓塞時(shí)應(yīng)首先鑒別血栓的類型, 再結(jié)合藥物的藥理特點(diǎn)選用適宜的藥物。在本例患者治療過程中, 臨床藥師利用自身專業(yè)優(yōu)勢, 對(duì)患者給予全程藥學(xué)監(jiān)護(hù), 在患者發(fā)生血栓后, 協(xié)助醫(yī)生根據(jù)血栓發(fā)生部位及導(dǎo)致原因, 針對(duì)性選用抗血栓治療藥物, 保證了治療效果。

［1］ Heit J A, Silverstein M.D, D N Mohr, et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study.Arch Intern Med, 2000,160(6):809-815.

［2］ Silverstein M D, Heit J A, Mohr D N, et al.Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study.Arch Intern Med, 1998,158(6):585-593.

［3］ 劉琛.貝伐珠單抗說明書中新增卵巢衰竭、下頜骨壞死和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)提示.藥物不良反應(yīng)雜志, 2011,13(5):336.

［4］ 劉更, 易韜.貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究.四川解剖學(xué)雜志, 2013, 21(2):50-53.

［5］ Avastin label information (approved on 31/072009 by FDA).

［6］ Avastin summary of Product Characteristics.21/12/2009.

［7］ 陳灝珠, 林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué).第13版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009:1683.

［8］ 陳愛武, 李卉, 陳琴, 等.靜脈血栓栓塞癥201例臨床分析.西部醫(yī)學(xué), 2009, 21(3):412-414.

［9］ 李然, 趙冰清, 張艷華.貝伐珠單抗治療惡性腫瘤的不良反應(yīng)分析.中國新藥雜志, 2013, 22(17):2097-2102.

250013 山東大學(xué)藥學(xué)院(張曉然)；濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部(張曉然 王偉寧)；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(郭瑞臣)

郭瑞臣