魏春燕，羅 敏，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）已逐漸成為缺血性心臟病治療的重要手段。但PCI術(shù)后仍存在一系列問(wèn)題，如支架內(nèi)血栓（ST）和再狹窄（RS）的發(fā)生[1]，主要預(yù)防措施是患者長(zhǎng)期服用抗血小板或抗凝藥物，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療方案。對(duì)于部分PCI術(shù)后患者使用雙聯(lián)抗血小板治療，并不能完全避免支架內(nèi)血栓和再狹窄，且可能出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。西洛他唑?yàn)榱姿岫ッ?PDE)抑制劑，自1999年被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于間歇性跛行后，臨床應(yīng)用得到不斷拓展，可降低PCI術(shù)后患者心腦血管事件和RS的發(fā)生[2]?，F(xiàn)對(duì)其用于PCI術(shù)后抗血小板的治療進(jìn)行綜述。

1 PCI常用抗血小板藥物

目前，PCI術(shù)后常用抗血小板藥物包括水楊酸類(lèi)、二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑3大類(lèi)，現(xiàn)分別對(duì)其常用代表藥物進(jìn)行回顧。

阿司匹林：可以阻斷環(huán)氧合酶(COX)的催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，使COX永久性失活，抑制血小板生成血栓素 A2（TXA2），但對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓活性的前列環(huán)素（PGI2）影響不大。阿司匹林抗血小板作用較強(qiáng)，對(duì)血小板的抑制作用是永久性的，直到血小板重新生成，阿司匹林作用才會(huì)消失，而血小板壽命通常達(dá)7～10 d，每天約有10%的血小板重新生成，故每天使用1次阿司匹林足以達(dá)到抗血小板作用[3]。但阿司匹林的臨床應(yīng)用仍存在一些限制，如有的患者會(huì)出現(xiàn)阿司匹林抵抗及嚴(yán)重的出血現(xiàn)象。

氯吡格雷：是一種新型噻吩吡啶類(lèi)衍生物，經(jīng)肝臟P450酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后，不可逆地抑制ADP受體，使得凝血因子Ⅰ的結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而抑制凝血因子Ⅰ與 GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻斷血小板進(jìn)一步聚集，具有活性高、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)[4]。與阿司匹林相比，氯吡格雷引起出血的風(fēng)險(xiǎn)較小，但也可導(dǎo)致原本的出血點(diǎn)難以止血，且同樣也存在氯吡格雷抵抗的問(wèn)題，在常規(guī)服用氯吡格雷的患者中，4% ～30%對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或未達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用[5]。

替羅非班：替羅非班主要通過(guò)抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體來(lái)阻斷血小板聚集的最后途徑，因其會(huì)導(dǎo)致出血、死亡率升高，故限制了其臨床應(yīng)用，目前臨床較多用于一些血栓形成的高?；颊?。

2 西洛他唑的作用機(jī)制

西洛他唑可選擇性抑制磷酸二酯酶（尤其是PDEⅢA）活性[6]，使富含PDEⅢA細(xì)胞（包括血小板、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）內(nèi)的cAMP水平升高[7]，從而發(fā)揮抗血小板聚集和擴(kuò)張血管等作用。西洛他唑能可逆性抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、腎上腺素、膠原和凝血酶等誘導(dǎo)的血小板初期及二期的聚集和釋放作用[8]。由此可見(jiàn)，西洛他唑作用機(jī)制與阿司匹林和氯吡格雷有所不同，故學(xué)者對(duì)其能否彌補(bǔ)阿司匹林和氯吡格雷臨床應(yīng)用中的不足及增強(qiáng)其抗血小板作用作了大量研究。

3 西洛他唑在PCI中的應(yīng)用

3.1 預(yù)防支架內(nèi)血栓和再狹窄

支架內(nèi)血栓及再狹窄是 PCI術(shù)后的常見(jiàn)問(wèn)題，Lee等[9]在689例成功的冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后的患者中對(duì)比了西洛他唑和氯吡格雷的安全性和有效性，結(jié)果30 d內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓形成、主要心臟不良事件（包括死亡、心肌梗死和靶病變血運(yùn)重建）和藥品不良反應(yīng)在兩組患者中無(wú)差異，表明西洛他唑在預(yù)防支架術(shù)后血栓并發(fā)癥可能和氯吡格雷一樣安全、有效。Lida等[10]的研究結(jié)果顯示，在對(duì)比西洛他唑聯(lián)合阿司匹林和噻氯吡啶聯(lián)合阿司匹林在減少介入治療后再狹窄方面，西洛他唑組在12，24，36個(gè)月后的暢通率高于阿司匹林和噻氯吡啶聯(lián)合組。可見(jiàn)，西洛他唑在用于支架內(nèi)血栓及再狹窄方面的療效肯定。

3.2 抑制內(nèi)膜增生及擴(kuò)張血管

動(dòng)物試驗(yàn)顯示，西洛他唑可抑制不同生長(zhǎng)因子（血小板衍生因子、胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1）誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的大鼠主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)，也可抑制由血小板衍生因子誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)人血管平滑肌細(xì)胞的增殖反應(yīng)[11]。

一項(xiàng)關(guān)于西洛他唑抑制血管內(nèi)膜增生的研究表明，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林比單用阿司匹林在減少再狹窄方面更有效，且聯(lián)用組的最小管腔橫截面積（MLA）明顯比單用組大，包括支架邊緣的管腔橫截面積聯(lián)用組也大于單用組。西洛他唑這一作用機(jī)制尚不明確，可能是與抑制絲裂原活化蛋白激酶及細(xì)胞周期相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白和其他相關(guān)激酶，或與一氧化氮（NO）的合成有關(guān)[12]。西洛他唑抑制血管內(nèi)膜的增殖作用，也可減少PCI術(shù)后由于血管平滑肌增殖而導(dǎo)致的再狹窄。

除了抑制內(nèi)膜增生，西洛他唑還有一個(gè)優(yōu)于其他抗血小板藥物的特點(diǎn)，即可增加冠狀動(dòng)脈貯備和血流依賴的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙和冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，這一改變可能歸因于NO[13]。

3.3 三聯(lián)治療

目前，臨床對(duì)于PCI術(shù)后患者的抗血小板治療仍然推薦使用雙聯(lián)治療，對(duì)于一些支架內(nèi)血栓形成及再狹窄的低?；颊?，雙聯(lián)治療在保證療效的同時(shí)也減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及不良反應(yīng)。但對(duì)于一些血栓形成的高危患者或已形成支架內(nèi)血栓的患者，雙聯(lián)治療效果可能較差，能否采用西洛他唑聯(lián)合阿司匹林及噻吩并吡啶類(lèi)藥物進(jìn)行三聯(lián)治療成為臨床面臨的問(wèn)題，三聯(lián)治療是否增效并且彌補(bǔ)雙聯(lián)治療的不足，以及三聯(lián)治療是否帶來(lái)更多不良反應(yīng)等值得關(guān)注和研究。

西洛他唑相關(guān)的三聯(lián)治療的療效：Tamhane等[14]做了關(guān)于含西洛他唑的PCI術(shù)后患者三聯(lián)預(yù)防再狹窄的Meta分析，共納入了10個(gè)RCTs，2 809例患者，這些患者接受的支架包括裸金屬支架和藥物洗脫支架。分析結(jié)果顯示，三聯(lián)治療明顯減少裸金屬支架和藥物洗脫支架的晚期管腔丟失（Late loss）、靶病變血運(yùn)重建（TLR）及造影術(shù)后再狹窄，在支架內(nèi)血栓方面無(wú)明顯差異。該分析也提出，三聯(lián)治療可能更適用于一些高?；颊撸私Y(jié)果提示三聯(lián)治療是可行的。

在氯吡格雷抵抗患者中的應(yīng)用：很多患者支架內(nèi)血栓的形成是因?yàn)槁冗粮窭椎挚挂?，三?lián)治療能否減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率呢？有研究納入了73例氯吡格雷低反應(yīng)性患者，試驗(yàn)組35例患者使用三聯(lián)治療（氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg+西洛他唑200 mg），對(duì)照組38例患者使用高劑量氯吡格雷治療（氯吡格雷150 mg+阿司匹林100 mg）。結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組的氯吡格雷抵抗明顯比高劑量氯吡格雷組低，三聯(lián)治療組有10例患者存在氯吡格雷抵抗，而高劑量組有21例患者存在氯吡格雷抵抗[15]。此研究提示，西洛他唑參與的三聯(lián)治療對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性患者的療效可能優(yōu)于高劑量氯吡格雷治療的患者。Kim等[16]的研究也表明，三聯(lián)治療可以增強(qiáng)患者對(duì)ADP介導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但對(duì)阿司匹林介導(dǎo)的血小板活動(dòng)和降低可溶性免疫分子40配體（sCD40L）無(wú)增效作用，sCD40L在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥和急性冠狀動(dòng)脈綜合征等心血管疾病中起致病作用。氯吡格雷低反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)，西洛他唑可以不受CYP2C19影響，這可能部分解釋了加用西洛他唑能提高血小板抑制率及減少支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的原因[17]。

三聯(lián)治療是否增加不良反應(yīng)：Tamhane等[14]的Meta分析也對(duì)三聯(lián)抗血小板治療可能的不良反應(yīng)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)主要的出血事件對(duì)比雙聯(lián)抗血小板治療無(wú)明顯差異，但皮疹等輕微不良反應(yīng)有所增加。

3.4 用于特殊患者

需要行PCI治療的患者大多為老年患者，而老年患者常常合并有其他疾病，如糖尿病及腎功能損害等，糖尿病患者往往是支架術(shù)后血栓形成的高?；颊?。因此，也需要了解西洛他唑是否會(huì)對(duì)這一類(lèi)患者帶來(lái)益處。Douglas等[18]2005年的研究顯示，PCI術(shù)后的6個(gè)月，西洛他唑組RS發(fā)生率明顯低于安慰劑組（22%vs 34.5%，P＝0.002），但在糖尿病患者中，西洛他唑組的 RS發(fā)生率由37.7%降到了17.7%，說(shuō)明糖尿病患者在 PCI術(shù)后可能獲得更多益處。這可能與西洛他唑不僅可以抑制血小板聚集、減少血栓發(fā)生，還能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和抑制內(nèi)膜增生有關(guān)[19]。Choi等[20]對(duì)比了腎功能不全的急性心肌梗死患者PCI術(shù)后雙聯(lián)及三聯(lián)抗血小板的療效，結(jié)果顯示，對(duì)住院及短期的主要不良心臟事件是有效的，但對(duì)1年后的不良心臟事件的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，西洛他唑可通過(guò)選擇性抑制PDE活性，起到抗血小板活性的作用。對(duì)于PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓及再狹窄預(yù)防的療效肯定，但其療效是否可以超越阿司匹林及氯吡格雷有待進(jìn)一步研究。三聯(lián)抗血小板治療能明顯減少裸金屬支架和藥物洗脫支架的晚期管腔丟失、靶病變血運(yùn)重建及造影術(shù)后再狹窄，且能減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，在支架內(nèi)血栓方面無(wú)明顯差異，且不會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但皮疹等輕微不良反應(yīng)可能會(huì)增加。西洛他唑?qū)τ谔悄虿』颊呖赡軙?huì)獲得更多益處，對(duì)于腎功能不全患者的短期療效更明顯，但仍需要大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

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