魏瑾 張建中

特應(yīng)性皮炎樣移植物抗宿主病的臨床特點(diǎn)與診療策略

魏瑾 張建中

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)常見于異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后的一種累及多器官的免疫性疾病[1]。少數(shù)實(shí)質(zhì)器官移植也可能產(chǎn)生GVHD，如肝移植等。皮膚是GVHD最易受累且最易發(fā)現(xiàn)的器官，對全身其他器官的排異反應(yīng)有重要的預(yù)警作用[2]。隨著移植術(shù)的廣泛開展，累及皮膚的移植物抗宿主病不斷增多并呈多樣化，常見的皮膚表現(xiàn)如扁平苔蘚樣，硬皮病樣和皮膚異色癥樣GVHD[3-5]。近年來陸續(xù)報道了一些罕見皮膚表現(xiàn)的GVHD，包括紅斑狼瘡樣[6]，皮肌炎樣[7]，銀屑病樣[8]，魚鱗病樣[9]，大皰性類天皰瘡樣[10]，以及多形紅斑樣[11]等表現(xiàn)的移植物抗宿主病。1999年，Tanasescu等[12]報道了1例濕疹樣GVHD。2007年Creamer等[13]將10例濕疹樣GVHD的臨床特征及其對UVA治療的療效觀察進(jìn)行了研究報道。我國報道了一種特應(yīng)性皮炎樣移植物抗宿主病(atopic dermatitis-like GVHD)[14-15]，并且發(fā)現(xiàn)具有這種皮膚表現(xiàn)的GVHD逐漸增多，現(xiàn)將特應(yīng)性皮炎(AD)樣移植物抗宿主病概述如下。

一、臨床表現(xiàn)

1.發(fā)病時間:AD樣GVHD屬于慢性皮膚型移植物抗宿主病，皮膚癥狀常發(fā)生于移植術(shù)3個月后，少數(shù)也可急性發(fā)生、慢性病程(即重疊型GVHD)[16]。可與其他系統(tǒng)(如肝臟等)同時受累，也可與其他系統(tǒng)癥狀先后伴隨發(fā)生，常由于皮膚的直觀性而首先發(fā)現(xiàn)皮膚癥狀。一般來說，GVHD的病情與發(fā)病時間呈正相關(guān)，嚴(yán)重的AD樣GVHD出現(xiàn)皮膚癥狀相對較早。

2.皮膚表現(xiàn):AD樣GVHD患者均有明顯瘙癢，呈陣發(fā)性，病程持續(xù)，影響睡眠。表現(xiàn)為全身皮膚干燥，全身泛發(fā)或局部散在膚色或灰白色脫屑斑，皮疹為紅色或暗紅色丘疹、斑塊，屈側(cè)可見濕疹樣皮疹，皮疹一般對稱分布，以雙肘窩、雙膝部位為主，局部紅斑或丘疹，可有融合，境界可明顯或不清楚，摩擦刺激后可有滲出及結(jié)痂，少數(shù)患者皮疹可泛發(fā)全身，累及面部、耳后、頸部、軀干及四肢。炎癥消退后有色素沉著斑。常見毛周角化或毛周隆起，似雞皮疙瘩樣外觀。有的患者可有干皮癥，出現(xiàn)眶周黑暈、面部蒼白，偶有局部皮膚不出汗現(xiàn)象。白色劃痕征陽性，即以鈍頭棒摩擦皮膚后，正常者在摩擦部位發(fā)紅，而患者則在摩擦部位呈蒼白色。病情可受環(huán)境或情緒因素影響。

3.其他系統(tǒng)表現(xiàn):除皮膚癥狀外，常伴有其他系統(tǒng)先后受累，也可僅有皮膚癥狀而無其他系統(tǒng)受累。一般累及1或2個器官或部位，無明顯的器官功能受損。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院關(guān)于慢性GVHD器官受累程度的評分方法[16]，AD樣GVHD屬于輕度。通常累及肝臟和胃腸道。肝臟受累表現(xiàn)為肝酶升高和結(jié)合膽紅素升高。胃腸道受累表現(xiàn)為厭食、胃腸道不適感、惡心、嘔吐及腹瀉等。一般不發(fā)生發(fā)熱、呼吸困難、心臟傳導(dǎo)異常等急性GVHD常見的癥狀。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查:有報道，AD樣GVHD患者中，血清總IgE水平升高占54.5%，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增高占63.6%[15]。

5.組織病理:皮損組織活檢病理形態(tài)符合AD和GVHD的特點(diǎn)，對診斷有一定的輔助鑒別作用，但無特異性。鏡下表皮中有時可見一個或幾個角化不良或壞死的細(xì)胞，即變性壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞，這種細(xì)胞核固縮，胞質(zhì)嗜酸性玻璃樣變，稱為“干尸化細(xì)胞”(mummified cell)，不同學(xué)者對此曾有不同命名，如嗜酸細(xì)胞體(eosinophilic bodies)、角化不良排斥體(dyskeratotic rejection bodies)、以及膠樣體(colloid bodies)[17]。皮損組織病理還可表現(xiàn)為角化過度伴角化不全，棘層內(nèi)偶見個別角化不全細(xì)胞，基底細(xì)胞灶性空泡化改變，真皮乳頭及真皮淺層淋巴細(xì)胞，可見游離色素及載色素細(xì)胞等。

二、診斷與鑒別診斷

1.診斷依據(jù):移植術(shù)前無皮疹史；移植術(shù)后出現(xiàn)皮疹；皮疹特點(diǎn)符合AD特點(diǎn)[18]，即有明顯瘙癢，全身或局部皮膚干燥，屈側(cè)皮炎或濕疹樣皮疹，毛周角化或毛周隆起，可有眶周黑暈，皮膚劃痕征陽性等，伴或不伴血清IgE及嗜酸性粒細(xì)胞升高，伴或不伴其他系統(tǒng)受累。皮損病理活檢可輔助診斷。根據(jù)患者皮疹特點(diǎn)及出現(xiàn)時間，全身各系統(tǒng)改變，實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析以確立診斷。

2.鑒別診斷:因GVHD的皮疹可與許多皮膚病相似，因此不可輕率地把移植后的所有AD樣皮疹均考慮為AD樣GVHD。臨床上需要與AD樣GVHD鑒別的主要有藥物引起的藥疹、病毒感染引起的病毒疹、放射治療引起的皮炎、以及其他原因引起的過敏性皮炎等。

三、治療策略

AD樣GVHD的本質(zhì)是GVHD，因此治療原則與原發(fā)性AD有不同，免疫抑制療法為基礎(chǔ)治療。早期治療較為重要，其目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，這是因?yàn)槠つw受累范圍及程度、內(nèi)臟器官受累的情況直接影響預(yù)后。治療措施包括預(yù)防治療、系統(tǒng)治療、以及局部對癥治療3個方面。

1.預(yù)防治療:移植術(shù)后患者可因細(xì)菌、病毒、真菌感染等因素影響機(jī)體的免疫功能從而誘發(fā)GVHD或使AD樣GVHD病情加重，因此需進(jìn)行預(yù)防治療。包括保持環(huán)境衛(wèi)生，高營養(yǎng)，作息規(guī)律，根據(jù)情況應(yīng)用抗炎、抗病毒或抗真菌藥以防止細(xì)菌、病毒及真菌感染。皮膚預(yù)防治療包括注意皮膚衛(wèi)生，涂擦保濕劑保護(hù)皮膚屏障功能等。

2.系統(tǒng)治療:AD樣GVHD一旦確診，應(yīng)當(dāng)早期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(激素)，激素是GVHD經(jīng)典且重要的治療方法，起始劑量可使用中小劑量，如30 mg·d-1。輔以抗組胺藥物止癢。如果癥狀穩(wěn)定或改善，則繼續(xù)維持相同劑量2～3個月或者減量，每月減量10%～20%。在治療3個月后，應(yīng)重新評估患者病情以指導(dǎo)日后用藥:為防止疾病的復(fù)發(fā)應(yīng)逐漸減量，完全緩解的患者可以每月減量10%～20%；正在緩解中的患者需要維持劑量3個月后再逐步減量；若減量過程中慢性GVHD癥狀再次出現(xiàn)，可增加激素劑量；若3個月后臨床癥狀無任何緩解，需要尋找或改用其他治療手段。

AD樣GVHD作為一種慢性病程的GVHD，考慮到長期用藥的安全性及有效性，單純應(yīng)用激素是不夠的，根據(jù)病情可考慮聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，如環(huán)抱素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等免疫抑制劑[15，19-20]。目前較常用的是環(huán)抱素，200 mg·d-1，其作用機(jī)制是抑制T細(xì)胞活化過程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。環(huán)抱素與細(xì)胞內(nèi)受體環(huán)抱親和素結(jié)合形成復(fù)合物，再與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，影響T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(NF-AT)的活化，從而抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。目前他克莫司、丙種球蛋白及生物制劑對病情的改善是否有明確的幫助及其安全有效性仍待臨床觀察。治療過程中需注意監(jiān)測患者轉(zhuǎn)氨酶水平等指標(biāo)。對于瘙癢癥狀重、影響生活質(zhì)量的患者可選擇應(yīng)用抗組胺藥物以改善患者自覺癥狀。

有報道，用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療11例AD樣GVHD，隨訪時間6個月至3年，大部分患者病情穩(wěn)定。其中3例患者癥狀得到完全控制，生活質(zhì)量較滿意；7例患者癥狀好轉(zhuǎn)后間斷復(fù)發(fā)，維持治療良好；僅1例患者病情進(jìn)展，局部出現(xiàn)硬斑病樣皮損[15]。

3.局部對癥治療:皮膚局部治療包括外用糖皮質(zhì)激素制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(如他克莫司、吡美莫司)、潤膚保濕劑等。對于外用藥物難治或皮疹廣泛者，可應(yīng)用NB-UVB光療，有研究報道應(yīng)用NB-UVB治療4例AD樣GVHD，療效明顯，未見不良反應(yīng)[14]，表明NB-UVB光療對難治性AD樣GVHD可能有較好的療效。

四、預(yù)后

GVHD的預(yù)后與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，通過研究觀察[15]，AD樣GVHD堅持治療較為重要，大部分患者可達(dá)到臨床緩解或治愈，預(yù)后良好。

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2013-08-26)

(本文編輯:吳曉初)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.09.031

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科

張建中，Email:rmzjz@126.com