呂娟麗，仲 華，劉振華（武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039）

乙酰半胱氨酸引起QTc延長(zhǎng)

呂娟麗，仲 華，劉振華（武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039）

1例68歲女性患者，因肺間質(zhì)纖維化口服乙酰半胱氨酸片0.6 g，tid。用藥第3天患者訴心前區(qū)疼痛、心慌、胸悶。心電圖示短陣房性心動(dòng)過(guò)速、ST-T改變、QT間期延長(zhǎng)，QTc 503 ms。心梗三項(xiàng)、電解質(zhì)、BNP均在正常范圍內(nèi)。遂停用乙酰半胱氨酸片，其余治療繼續(xù)，停藥第2天患者未再出現(xiàn)心慌等不適癥狀，復(fù)查QTc 446 ms。停藥第3天患者病情好轉(zhuǎn)出院。

乙酰半胱氨酸；QT間期延長(zhǎng)；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，女性，68歲，因胸悶、氣短伴咳嗽、咯痰40 d于2013年10月18日入院。既往有高血壓、冠心病史5年，長(zhǎng)期口服酒石酸美托洛爾片和氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（海捷亞）。入院查體：T 36.5 ℃，P 65次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊呒韧卸嗨庍^(guò)敏史，對(duì)青霉素、鏈霉素、卡那霉素及麻醉藥過(guò)敏。入院診斷：雙肺間質(zhì)纖維化，高血壓3級(jí)，冠心病。入院當(dāng)天心電圖示竇性心律、ST段輕度改變，QTc 448 ms。入院后給予丹參酮ⅡA磺酸鈉40 mg，ivgtt，qd；前列地爾注射液2 mL，壺入，qd；注射用胸腺五肽20 mg，ivgtt，qd；金水寶膠囊0.99 g，tid；酒石酸美托洛爾片12.5 mg，qd；氯沙坦鉀氫氯噻嗪片50 mg，qd；乙酰半胱氨酸片（富露施，海南贊幫制藥有限公司，批號(hào)D2113H04）0.6 g，tid。10月20日16:33患者訴心前區(qū)疼痛、心慌、胸悶。查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。HR 70次·min-1，心律不齊，可聞及早搏。急查心梗三項(xiàng)、電解質(zhì)及BNP：AST 20 IU·L-1，LDH 200 IU·L-1，CK 77 IU·L-1，血鉀4.19 mmol·L-1，血鈉141 mmol·L-1，血氯103 mmol·L-1，BNP 174 pg·mL-1，均未見(jiàn)異常。急診心電圖示竇性心律、短陣房性心動(dòng)過(guò)速、ST-T改變、QT間期延長(zhǎng)，QTc 503 ms，給予硝酸甘油片0.5 mg舌下含服、吸氧，并給予心電監(jiān)護(hù)，癥狀減輕。當(dāng)天夜間心電監(jiān)護(hù)顯示心率在40次·min-1左右，患者自述心慌胸悶均較前好轉(zhuǎn)，無(wú)心前區(qū)疼痛。10月21日患者訴近期在外院曾有使用乙酰半胱氨酸片后心慌次數(shù)增多，停藥后癥狀減輕的用藥史。遂停用乙酰半胱氨酸片，其他藥物治療繼續(xù)，觀察病情變化。10月22日患者未出現(xiàn)心慌等不適癥狀。聽(tīng)診及心電監(jiān)護(hù)示HR 78次·min-1，早搏進(jìn)一步減少，復(fù)查凝血四項(xiàng)、D-二聚體、心肌酶、BNP未見(jiàn)異常，復(fù)查心電圖示QTc 446 ms。10月23日患者無(wú)明顯心慌，無(wú)心前區(qū)疼痛，胸悶氣短較前明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱及咯痰，精神飲食好，大小便正常。查體BP 119/65 mm Hg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。HR 85次·min-1，律齊，可聞及早搏6 ～ 8次·min-1。雙下肢無(wú)浮腫，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

患者使用乙酰半胱氨酸片第3天出現(xiàn)心慌、胸悶等不適， QTc 增加了 55 ms。查心梗三項(xiàng)、電解質(zhì)及BNP均在正常范圍，可排除急性心梗發(fā)生，在停用乙酰半胱氨酸片第2天，患者心慌、胸悶等不適癥狀改善，復(fù)查QTc恢復(fù)到入院水平，且患者既往在使用乙酰半胱氨酸片后有過(guò)類(lèi)似的不適，停藥后癥狀減輕。根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以判定，QT間期延長(zhǎng)可能與乙酰半胱氨酸片有關(guān)。

乙酰半胱氨酸的體內(nèi)代謝產(chǎn)物L(fēng)-半胱氨酸是合成谷胱甘肽的必需氨基酸，其有助于提高體內(nèi)包括肺組織內(nèi)的谷胱甘肽水平，增強(qiáng)組織對(duì)抗自由基、藥物和毒物損傷的能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：乙酰半胱氨酸通過(guò)減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)在一定程度上改善高氧所致成年大鼠急性肺損傷[1]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：大劑量乙酰半胱氨酸（1.8 g·d-1）對(duì)肺間質(zhì)纖維化有較好的治療效果，不僅有祛痰作用，還可改善或維持患者肺功能[2]。乙酰半胱氨酸在我院既往臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)較少，文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道可引起氣管痙攣，低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心功能抑制、心悸和異常心電圖等心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本例患者因肺間質(zhì)纖維化口服乙酰半胱氨酸片，服藥后第3天出現(xiàn)心慌、胸悶癥狀，QTc異常延長(zhǎng)，如不及時(shí)處理，很可能會(huì)誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Tdp）[5]。

QTc為矯正的QT間期，排除了心率的干擾[6]。乙酰半胱氨酸引起的QTc延長(zhǎng)可能與其或代謝產(chǎn)物對(duì)IKr通道的阻斷作用有關(guān)。同時(shí)本病例合并有多種易發(fā)QTc延長(zhǎng)的高危因素，如老年女性，高血壓、冠心病史5年，基礎(chǔ)QTc ＞ 440 ms[7]。研究[8]表明：服用同種同劑量的藥物，女性更易發(fā)生QTc延長(zhǎng)，可能由于雌激素能延長(zhǎng)心肌復(fù)極過(guò)程；同時(shí)冠心病者心肌復(fù)極儲(chǔ)備降低，不應(yīng)期延長(zhǎng)，更易發(fā)生藥物引起的QTc異常延長(zhǎng)[5]；基礎(chǔ)QTc ＞ 440 ms的患者使用可能引起QTc延長(zhǎng)的藥物更易發(fā)生QTc異常延長(zhǎng)和Tdp[9]。其次，患者長(zhǎng)期服用酒石酸美托洛爾片可能引起房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，心率減慢，易導(dǎo)致心律失常?；颊呒韧卸嗨庍^(guò)敏史，屬于敏感體質(zhì)，因而不能排除對(duì)乙酰半胱氨酸過(guò)敏。研究[10]表明，組胺是乙酰半胱氨酸過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，且有證據(jù)表明在易感性、女性和患有哮喘或過(guò)敏性疾病史的患者中容易發(fā)生，大多數(shù)過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生在乙酰半胱氨酸治療開(kāi)始濃度最高時(shí)[11]。乙酰半胱氨酸用于黏痰溶解的推薦劑量為0.4 ～0.6 g·d-1，而治療肺間質(zhì)纖維化的用量1.8 g·d-1，用藥劑量大，高血藥濃度的乙酰半胱氨酸本身或過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)物均有可能產(chǎn)生對(duì)IKr通道的阻斷，引起QTc延長(zhǎng)，所以患者的敏感體質(zhì)和乙酰半胱氨酸的高劑量也是QTc異常延長(zhǎng)的重要因素。

因此，臨床應(yīng)用中要警惕乙酰半胱氨酸可能引起的不良反應(yīng)，加強(qiáng)對(duì)老年女性和有過(guò)敏性疾病史患者的用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)于有冠心病、心律失常病史、基線QTc ＞ 440 ms的患者，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)心電圖，在應(yīng)用其他影響QT間期的藥物時(shí)，慎重合用乙酰半胱氨酸片，以防止發(fā)生異常QT間期延長(zhǎng)。

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QT interval prolongation induced by acetylcysteine

LV Juan-li, ZHONG Hua, LIU Zhen-hua(Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Beijing 100039, China)

One 68-year-old female patient was administrated with acetylcysteine tablets (0.6 g, tid) due to the pulmonary fibrosis. Three days later, the patient complained of chest pain, palpitation and chest tightness. Electrocardiogram showed that paroxysmal atrial tachycardia and ST-T change; the QT interval prolonged and the value of QTc was 503 ms, while the three factors of myocardial infarction, electrolytes and BNP were within the normal range. Then acetylcysteine tablets were stopped immediately, but other medications continued. The next day the patient's uncomfortable symptoms disappeared, and the value of QTc dropped to 446 ms. The patient was discharged with improved condition on the third day after drug withdrawal.

Acetylcysteine; QT interval prolongation; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)04 – 0255 – 02

2014-01-16

2014-03-31）

劉振華，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：Liuzhh82@163.com

呂娟麗，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：lv-juanli@163.com