唐密，劉寶

個(gè)體化醫(yī)學(xué)（personalized medicine）是近年來提出的新概念，它強(qiáng)調(diào)基于個(gè)體情況給予適宜的治療方案，目前在腫瘤診斷與治療領(lǐng)域中開展的靶向治療（targeted therapy）、基因診斷與治療（gene diagnosis and therapy）都是個(gè)體化醫(yī)學(xué)理念在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。事實(shí)上，對于同一種疾病，醫(yī)生往往按照經(jīng)驗(yàn)處方用藥與治療。但已有的研究發(fā)現(xiàn)，患者對于藥物療效以及毒性反應(yīng)均存在個(gè)體差異，而這些差異很可能決定治療成敗。通過基因檢測，可以識別和篩選出易感基因亞組群或?qū)δ撤N治療可能有良好反應(yīng)的亞組人群，有針對性地進(jìn)行預(yù)防治療，達(dá)到預(yù)防疾病發(fā)生、提高療效、降低毒副作用、延長生存時(shí)間、以及提高生活質(zhì)量等一系列效果。隨著科技不斷發(fā)展進(jìn)步，人類基因測序變得越來越價(jià)廉和便捷，以靶向治療和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）為典型代表的個(gè)體化醫(yī)學(xué)具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。本文將重點(diǎn)闡述個(gè)體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，并探討個(gè)體化醫(yī)學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)及未來發(fā)展，為深化人們對個(gè)體化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識提供參考。

1 個(gè)體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值

對個(gè)體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值的判斷離不開經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的三個(gè)基本要素，即成本、健康效益以及個(gè)體化醫(yī)學(xué)與非個(gè)體化醫(yī)學(xué)的比較。

已有研究表明，個(gè)體化醫(yī)學(xué)比非個(gè)體化醫(yī)學(xué)具有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢[1]。在臨床領(lǐng)域，藥物基因組學(xué)通過藥物反應(yīng)的基因決定物來選擇治療方式，通過提高藥物有效性和減少副作用來提高健康效益。一般而言，在治療前進(jìn)行的基因檢測所避免的不必要治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于基因檢測本身的費(fèi)用?；驒z測技術(shù)的快速發(fā)展使得測序價(jià)格大幅度下降，也使得相關(guān)研究得以大量進(jìn)行，這些研究費(fèi)用主要包括直接的測序費(fèi)用，以及樣本的獲得、檢測[2]。

以頭頸癌為例，全球每年大約有 100 萬人被診斷患有頭頸癌，其中有一半人會死于這種疾病，但如果能夠早期診斷，就可挽救其中三分之一患者的生命。然而目前的診斷方法（如 CT、MRI、PET-CT 或支氣管鏡檢等）費(fèi)用較高，整個(gè)療程要花費(fèi) 17000～22000 歐元，而早期基因診斷所需費(fèi)用則相對較低，診斷更加精確，并且無痛[3]。

另一個(gè)體現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值的重要例子是基于人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的基因檢測和單抗療法，該法是確定乳腺癌靶向治療藥物的重要基礎(chǔ)。約 30% 的原發(fā)性乳癌患者會在早期檢測出 HER2 基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，這些患者通過曲妥珠單抗療法可以獲得很好的治療效果，而相應(yīng)的基因檢測費(fèi)用在 45～145 美元之間。

個(gè)體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值是檢驗(yàn)其能否轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的重要因素[4]。根據(jù)一個(gè)關(guān)于 2004–2009年基因檢測的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)論，4 個(gè)結(jié)腸癌篩檢試驗(yàn)結(jié)果顯示，基因檢測及高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩檢項(xiàng)目具有成本效果優(yōu)勢，囊胞性纖維癥篩檢的成本效果優(yōu)于非篩檢，篩檢費(fèi)用遠(yuǎn)低于易感者后期患病的治療費(fèi)用[5]。

Djalalov 等[6]利用馬爾可夫模型比較了基因檢測和多奈哌齊預(yù)防性聯(lián)合治療與常規(guī)治療阿爾茨海默病的成本效果，通過對 30年數(shù)據(jù)的模擬分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比較，基因檢測和多奈哌齊預(yù)防性聯(lián)合治療增加了 0.027 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，同時(shí)增加了 1015 加元的費(fèi)用，即聯(lián)合療法每增加一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年的費(fèi)用比常規(guī)治療增加了38016 加元，這提示了基因檢測結(jié)合預(yù)防性多奈哌齊治療阿爾茨海默病的成本效果優(yōu)勢。

Zhu 等[7]研究了表皮生長因子受體基因突變分型結(jié)合易瑞沙維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果，基因?qū)蛑委煹馁M(fèi)用為每 10年 7718 美元，常規(guī)治療的費(fèi)用為 26149 美元，基因?qū)蛑委煴瘸Ｒ?guī)治療增加了 0.74年期望壽命和0.46 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，該研究也提示基因?qū)虻囊兹鹕尘S持療法是具有成本效果的。

2 個(gè)體化醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

從以上分析不難看出，個(gè)體化醫(yī)學(xué)離不開伴隨診斷（companion diagnostics），即通過分子化驗(yàn)來測試蛋白質(zhì)水平、基因或者亞群基因突變，然后選擇恰當(dāng)藥物和劑量的診斷治療技術(shù)。

生物標(biāo)記物測試可以增加藥物研發(fā)的成功率[8]，生物標(biāo)記物診斷面臨的挑戰(zhàn)是在患者利益、經(jīng)濟(jì)價(jià)值和臨床價(jià)值三者中找到平衡，醫(yī)藥企業(yè)開始把更多的注意力放在生物標(biāo)記物診斷和基因診斷上面，確定患者對藥物反應(yīng)的可能性或用藥副作用，從而協(xié)助醫(yī)生做出合理用藥和治療的決定。

基因診斷的研發(fā)有兩種模式：一是藥物進(jìn)入市場后，相應(yīng)的診斷再進(jìn)入市場；二是診斷和藥物一起研發(fā)，作為共同體進(jìn)入市場。目前大部分藥物在研發(fā)的同時(shí)都伴隨著生物標(biāo)記物項(xiàng)目，這樣能提高市場的吸引力，支持更高的藥品價(jià)格。

但目前關(guān)于伴隨診斷的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)證據(jù)尚不充分，也缺乏結(jié)合長期臨床研究的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[9]。

即使是單純的基因診斷技術(shù)，也可能為后期市場進(jìn)入者提供更高的價(jià)值，這是因?yàn)榛蛟\斷和相應(yīng)治療診斷試驗(yàn)把等待治療的患者劃分為不同的亞組，從而細(xì)分了市場，一個(gè)基因診斷藥物能夠識別一群患者，其對應(yīng)的治療效果顯然較出眾，該部分人群相應(yīng)可能較其他人群可接受更高的藥物或治療價(jià)格[10]。盡管伴隨診斷可以很大程度影響臨床決策，但只有少部分費(fèi)用被納入醫(yī)保，這對伴隨診斷的市場推廣帶來挑戰(zhàn)。

個(gè)體化醫(yī)學(xué)還面臨另兩個(gè)挑戰(zhàn)，一是初期藥費(fèi)較高，二是無法保障低收入群體的可及性。其他的難題包括新技術(shù)該如何與傳統(tǒng)療法銜接，如何規(guī)范，以及誰來支付醫(yī)療成本，誰可以獲得試用權(quán)等[4]。

在美國，個(gè)體化藥物的數(shù)量和伴隨診斷的使用在過去的十年中逐漸增加。從 2001年少數(shù)的藥品發(fā)展到 2011年的幾十種。然而，這些數(shù)字還沒有達(dá)到 2001年完成人類基因組項(xiàng)目時(shí)預(yù)定的期望值。個(gè)體化藥物與伴隨診斷被分開監(jiān)管以及相關(guān)規(guī)范指南的缺失對使用個(gè)體化藥物和伴隨診斷進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷補(bǔ)償?shù)耐苿?dòng)乏力[11]。

3 推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的幾個(gè)策略

首先，推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要進(jìn)一步給出更多的體現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的證據(jù)，需要開展更多的與個(gè)體化醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)平行的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究。而且，應(yīng)擴(kuò)展個(gè)體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，從集中關(guān)注個(gè)體化治療，轉(zhuǎn)為既關(guān)注個(gè)體化治療，也關(guān)注伴隨診斷技術(shù)，包括降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的靶向干預(yù)技術(shù)（如篩檢、高風(fēng)險(xiǎn)亞群的患病預(yù)測評估、腫瘤標(biāo)記物的診斷測試以及基因突變測試），還關(guān)注對個(gè)體化治療與伴隨診斷相結(jié)合的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，全面提升個(gè)體化醫(yī)學(xué)的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和層次[12]。

其次，進(jìn)一步提高醫(yī)保管理部門等利益相關(guān)者對個(gè)體化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識，更快地將有明確經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的個(gè)體化治療和伴隨診斷技術(shù)納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍。

第三，推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展還需審視和改進(jìn)目前的藥品審批流程。

常規(guī)的臨床試驗(yàn)需要經(jīng)歷四個(gè)階段，第一階段通過劑量反應(yīng)得到給藥的安全劑量，第二階段通過納入更多的患者參與藥物的有效性評價(jià)，以及第三階段更大規(guī)模的臨床評價(jià)，最后是獲批后的上市后監(jiān)測。事實(shí)上，能夠走完整個(gè)臨床試驗(yàn)流程的藥物是極少數(shù)，而且，人們已經(jīng)注意到，在實(shí)驗(yàn)室有效的藥物最后卻難以進(jìn)入市場的一個(gè)重要原因是沒有選擇性地篩選出靶向人群。

2008年，在沒有安慰劑對照組的克里唑蒂尼的試驗(yàn)中，證實(shí)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白和 EML4 蛋白質(zhì)是由于染色體重新排列生成的，這種現(xiàn)象在約 4% 的肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，ALK-EML4 融合基因是癌癥的致病因素，但能被克里唑蒂尼有效抑制。藥物試驗(yàn)中，醫(yī)生僅將體內(nèi)ALK 生物標(biāo)記物顯示陽性的患者作為實(shí)驗(yàn)對象，發(fā)現(xiàn)克里唑蒂尼能使腫瘤大量萎縮，并且非常迅速，有些在 48 h 內(nèi)就見效，即使只有 82 人參與試驗(yàn)，但結(jié)果仍有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如今這些患者都已康復(fù)?？死镞虻倌嵩?2年內(nèi)就獲得 FDA 的批準(zhǔn)，這可以視為個(gè)體化醫(yī)學(xué)推動(dòng)藥品審批領(lǐng)域改革的成功范例。因此，如果將個(gè)體化醫(yī)學(xué)引入到藥品審批的臨床試驗(yàn)中，對患者進(jìn)行基因標(biāo)記物初篩，陽性患者選入試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究，或許更多的藥物能夠真正發(fā)揮它的療效而不至于在投入巨大研發(fā)資金后，仍然不能通過臨床試驗(yàn)審批[13]。

另一個(gè)促進(jìn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)發(fā)展的策略是推動(dòng)靶向藥物及其伴隨診斷聯(lián)合審批（包括復(fù)審）。2009年 6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局限制易瑞沙的銷售，禁止易瑞沙用于新發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者，理由是證據(jù)顯示易瑞沙僅對 10% 的非小細(xì)胞肺癌患者有效[11]。2011年 7月，研究者在進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)上，提出將常規(guī)申請的靶向藥物和其伴隨診斷（表皮生長因子受體生物標(biāo)記物測試）一起接受復(fù)審。

從監(jiān)管的角度看，靶向藥物治療和伴隨診斷是可以同時(shí)發(fā)展的，通過使用臨床伴隨診斷數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的治療方案。大部分個(gè)體化藥物是在伴隨診斷之后研發(fā)出來的，也就是說伴隨診斷先于治療，如果基于診斷的療法是安全有效的，藥品監(jiān)管部門可考慮在批準(zhǔn)該診斷的同時(shí)接受該療法。同時(shí)存在另外一種情況，即當(dāng)一種療法對某種危及生命的重癥有效，并且療效大于診斷帶來的風(fēng)險(xiǎn)，而這種重癥又沒有其他可替換療法時(shí)，藥品監(jiān)管部門應(yīng)考慮是否可在診斷沒有獲批的情況下接受這種療法。

個(gè)體化醫(yī)學(xué)更進(jìn)一步的發(fā)展是從個(gè)體化治療過渡到個(gè)體化預(yù)防。個(gè)體化醫(yī)學(xué)應(yīng)該成為疾病預(yù)防、監(jiān)測、早期干預(yù)的常規(guī)戰(zhàn)略，將個(gè)體化的健康規(guī)劃和綜合的健康服務(wù)相結(jié)合，聚焦于個(gè)體健康促進(jìn)。這將從根本上變革目前被動(dòng)地依據(jù)癥候來治療疾病的方法，醫(yī)務(wù)人員將不僅僅是基于家族病史等長期的風(fēng)險(xiǎn)因素開展健康管理，而是能夠更迅速地在疾病的顯性特征出現(xiàn)之前通過大量測試來預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)，并對應(yīng)開展防控策略[14]。

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