魏欣 董會卿

多發(fā)性硬化中的微囊性黃斑水腫

魏欣 董會卿

微囊性黃斑水腫（microcystic macular edema，MME）是通過譜域光學(xué)相干斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）在多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者中發(fā)現(xiàn)的一種新的視網(wǎng)膜病變特征，這一表現(xiàn)和MS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，在其臨床診斷及評估中具有一定意義。本文就視網(wǎng)膜解剖、MME發(fā)生機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述。

多發(fā)性硬化；微囊性黃斑水腫；光學(xué)相干斷層掃描；譜域光學(xué)相干斷層掃描

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷傳統(tǒng)上依賴于臨床表現(xiàn)和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查［1］，近年來光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）在MS的輔助診斷中的作用越來越重要［2］。OCT通過光學(xué)相干模式實現(xiàn)視網(wǎng)膜成像，可用于測量視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在視盤上匯聚的無髓纖維軸索。在諸如MS等炎性脫髓鞘疾病中，軸索損傷被認(rèn)為是持續(xù)致殘的病因。每次視神經(jīng)炎發(fā)作后的神經(jīng)軸索損傷及其損傷程度均與視力相關(guān)，并且有研究發(fā)現(xiàn)MS患者在不合并視神經(jīng)炎的階段，也可出現(xiàn)神經(jīng)軸索損傷，這些表現(xiàn)均可通過OCT測量發(fā)現(xiàn)。近年來有研究者通過譜域光學(xué)相干斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）在MS患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的視網(wǎng)膜病變特征——微囊性黃斑水腫（microcystic macular edema，MME）［3］，這一表現(xiàn)和MS疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，并在其臨床診斷及評估中具有一定意義。本文就視網(wǎng)膜解剖、MME發(fā)生機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述。

1 視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)

按照距玻璃體由近至遠(yuǎn)的順序，視網(wǎng)膜可分為10層［4］：（1）內(nèi)界膜（membrana limitans interna）：該層系由Müller細(xì)胞構(gòu)成的基膜。（2）神經(jīng)纖維層（retinal nerve fibre layer，RNFL）：主要由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突組成（該層與內(nèi)界膜之間存在一由Müller細(xì)胞足盤構(gòu)成的薄層結(jié)構(gòu)）。（3）神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（ganglion cell layer，GCL）：這一層包含神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞核，形成視神經(jīng)纖維的神經(jīng)軸索，以及部分無軸突細(xì)胞。（4）內(nèi)叢狀層（inner plexiform layer）：主要包含雙極細(xì)胞的軸突及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的樹突形成的突觸，并存在部分無軸突細(xì)胞。（5）內(nèi)核層（inner nuclear layer，INL）：又稱內(nèi)顆粒層，由雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞、無長突細(xì)胞、Müller細(xì)胞的胞核組成。此外，炎性反應(yīng)時小膠質(zhì)細(xì)胞活動主要存在于該層。（6）外叢狀層（outer plexiform layer，OPL）：視桿細(xì)胞及視錐細(xì)胞分別終止于桿小球及視錐細(xì)胞小足，這些結(jié)構(gòu)同雙極細(xì)胞的樹突在該層形成突觸，黃斑區(qū)域中，這一組成被稱作亨勒纖維層。（7）外核層（outer nuclear layer，ONL）：又稱外顆粒層，由光感受器細(xì)胞的胞體組成。（8）外界膜（membrana limitans externa）：這一層將感光細(xì)胞的內(nèi)部與其細(xì)胞核分隔開。（9）感光層（layer of robs and cones）：包括視桿細(xì)胞及視錐細(xì)胞，受刺激后將其刺激的形態(tài)傳遞到大腦，通過大腦的不同部分平行工作產(chǎn)生外部環(huán)境的概念。（10）視網(wǎng)膜色素上皮層（pigmented epithelium layer，PEL）：視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是一種單層細(xì)胞，位于神經(jīng)視網(wǎng)膜和血管脈絡(luò)膜血管層之間，支撐著神經(jīng)視網(wǎng)膜。

2 MME的病理機(jī)制

MME是通過SD-OCT掃描發(fā)現(xiàn)的囊性、腔隙性區(qū)域，呈邊界清晰的低反射表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制仍不十分清楚，可能與以下幾種因素有關(guān)。

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞活動及炎性反應(yīng) 盡管視網(wǎng)膜中缺乏鞘磷脂，但該部位是小膠質(zhì)細(xì)胞活動及炎性反應(yīng)的好發(fā)位點，常表現(xiàn)為顯著的神經(jīng)及軸索損傷［5］。通常認(rèn)為視網(wǎng)膜中小膠質(zhì)細(xì)胞分布最為密集的區(qū)域是視神經(jīng)起始部，聚集于內(nèi)、外叢狀層兩個相互平行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中［6］，并隨著距視網(wǎng)膜距離的增加而逐漸減少。內(nèi)核層周圍的叢狀層包含了視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的原始網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并作為彌散性屏障，使得內(nèi)核層在炎性反應(yīng)過程中易于發(fā)生液體蓄積，這與MME的分布相吻合，因此有人提出假說，認(rèn)為MME的發(fā)生可能與MS患者中的內(nèi)核層炎性反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞活動有關(guān)。

2.2 血-視網(wǎng)膜屏障損傷 在Saidha等［7］的一項回顧性研究中，通過熒光劑血管造影劑觀察到熒光劑泄露現(xiàn)象，證實黃斑水腫通常伴隨血-視網(wǎng)膜屏障損傷發(fā)生。血-視網(wǎng)膜屏障與血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)相似，二者保護(hù)內(nèi)皮緊密連接的生化機(jī)制及分子學(xué)機(jī)制相同［8］。

此外，血-腦脊液屏障的損傷被認(rèn)為是MS急性病損的特征性標(biāo)志［9］，并可在白質(zhì)表現(xiàn)正常的MS患者中發(fā)現(xiàn)其組織學(xué)依據(jù)［10］。如果證實MS中MME與血-視網(wǎng)膜屏障的損傷有關(guān)（血-視網(wǎng)膜屏障損傷或許由亞臨床葡萄膜炎或視網(wǎng)膜炎所致），則可能證明MS患者緊密連接的破壞還可能發(fā)生于不含鞘磷脂的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域。

2.3 血管周圍炎 血管相關(guān)性炎性反應(yīng)，MS中的視網(wǎng)膜炎性反應(yīng)同腦組織中的炎性反應(yīng)一樣，在血管周區(qū)域更為顯著，且有時在臨床檢查中表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周圍靜脈炎，這一發(fā)現(xiàn)與嚴(yán)重的MS全身性活動相關(guān)［11］。

2.4 Müller細(xì)胞功能障礙 Balk等［12］提出，如同腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞一樣，Müller細(xì)胞的作用是保持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Müller細(xì)胞在視網(wǎng)膜中液體的調(diào)節(jié)上起到十分重要的作用，這一調(diào)節(jié)作用由水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）調(diào)控，而視網(wǎng)膜中，AQP-4僅表達(dá)在Müller細(xì)胞上［13］。黃斑區(qū)域液體流量的調(diào)節(jié)對于Müller細(xì)胞的功能依賴性更高，因為該區(qū)域缺乏視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)。因此，對于MS中MME病理學(xué)機(jī)制的另一種解釋或許是Müller細(xì)胞的功能障礙所致。

2.5 抗-KIR4.1抗體 KIR4.1（inwardly rectifying potassium，KIR）是一種表達(dá)于Müller神經(jīng)膠質(zhì)的內(nèi)向整流性鉀通道，它分布于內(nèi)核層，被認(rèn)為在視網(wǎng)膜水流調(diào)節(jié)中具有重要作用［14］。此外，有研究提出Müller細(xì)胞中KIR4.1對鉀運(yùn)輸調(diào)節(jié)異常與這些細(xì)胞進(jìn)行的水運(yùn)輸受損以及一些眼科疾病中的黃斑水腫形成相關(guān)聯(lián)，因此，MS患者中的MME及抗-KIR4.1抗體之間的潛在關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.6 其他疾病及藥物引起的MME 有研究表明，MS早期可表現(xiàn)為中間型葡萄膜炎［15］，這一病變是致黃斑水腫的常見原因。對于未發(fā)生過視神經(jīng)炎病變的MS患者而言，MME的發(fā)生可能與亞臨床葡萄膜炎、睫狀體扁平部炎、視網(wǎng)膜色素變性、眼部輻射及視網(wǎng)膜周圍血管炎等疾病有關(guān)，這些疾病的表現(xiàn)可與視神經(jīng)病損相混淆。此外，MS患者中內(nèi)核層厚度增加及視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）或許和疾病過程無關(guān)，但可能由伴隨疾?。ㄈ绺哐獕汉吞悄虿。┗蚩芍曼S斑水腫的藥物（如芬戈莫得）［16］引起。視網(wǎng)膜假性囊腫，指通過OCT掃描發(fā)現(xiàn)的年齡相關(guān)性萎縮性黃斑變性，其內(nèi)核層出現(xiàn)分散型囊性表現(xiàn)病灶。

3 MME在MS及NMO患者中的特征性表現(xiàn)

一些研究中指出，MS及NMO患者中均可發(fā)現(xiàn)MME的表現(xiàn)。

既往研究中發(fā)現(xiàn)，NMO的視網(wǎng)膜病變與MS有明顯不同，包括其視神經(jīng)纖維層變薄程度及機(jī)制，黃斑容積改變情況，與視神經(jīng)炎病史之間的關(guān)系，以及病變象限分布特點等；同樣，MME在二者中的表現(xiàn)也有所不同，在NMO患者中，MME全部見于之前發(fā)生過系統(tǒng)性視神經(jīng)炎的患者，且表現(xiàn)出更為明顯的中心凹增厚及神經(jīng)纖維層變薄，而黃斑容積無明顯差別；在MS患者中，盡管MME更傾向于發(fā)生過系統(tǒng)性視神經(jīng)炎的患者中，但亦有小部分患者之前未發(fā)生過視神經(jīng)炎，而其主要累及部位分布于視網(wǎng)膜內(nèi)核層，可表現(xiàn)出內(nèi)核層水腫，而神經(jīng)纖維層總厚度呈變薄傾向，并可發(fā)現(xiàn)該類人群出現(xiàn)黃斑容積減低的表現(xiàn)。

與MS相比，NMO主要特點表現(xiàn)為總體視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄相關(guān)，特別表現(xiàn)在上下象限的病變，這表明NMO與受累視神經(jīng)中更為廣泛的軸索損傷有關(guān)［17］。而且，NMO患者更易出現(xiàn)血管改變，包括視盤旁血管網(wǎng)減少及點狀小動脈狹窄。NMO中一些損傷是血管性的，而這些內(nèi)側(cè)視網(wǎng)膜血管改變進(jìn)一步驗證了關(guān)于視神經(jīng)炎和脊髓病病例報道的血管壁變厚表現(xiàn)［8］。而至于這些觀點同MME在二者之中不同表現(xiàn)的關(guān)系，還有待進(jìn)一步實驗探究。

4 MME的主要特點

有研究發(fā)現(xiàn)MME主要累及視網(wǎng)膜內(nèi)核層，并常表現(xiàn)為小而離散的病灶；該研究中還發(fā)現(xiàn)內(nèi)核層MME患者可伴隨神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層輕微受累，其嚴(yán)重性不足以導(dǎo)致水腫的輕度視網(wǎng)膜牽拉［1］；此外，同不合并MME者相比，合并MME的MS患者常較為年長，并病程較長，但這些差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

4.1 眼部改變 （1）黃斑容積改變：合并MME的MS患者比不合并者的黃斑容積更低。黃斑容積增加有時被用作黃斑水腫的標(biāo)記，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，伴MME者的黃斑容積比不伴者低，這可能是因為MME在之前發(fā)生過視神經(jīng)炎者中更為常見（視神經(jīng)炎易于引起黃斑容積減?。?。（2）視力改變：合并MME的MS視力損害比不合并者更為嚴(yán)重。（3）視網(wǎng)膜厚度改變：合并MME的MS眼視網(wǎng)膜纖維層總厚度比不合并者?。?］。有研究顯示，RRMS患者的內(nèi)核層厚度比健康對照大，且內(nèi)核層水腫在RRMS患者中最為顯著，并發(fā)生得更早，可能與這一時期MS的炎性反應(yīng)最強(qiáng)有關(guān)［7］。

4.2 疾病演變特點 MME的微囊性改變可隨時間變化進(jìn)展，在一些患者中，其體積、外觀及受累區(qū)域隨時間進(jìn)展而擴(kuò)大。

4.3 視神經(jīng)炎病史相關(guān)性 合并MME的MS患者比不合并者中具有視神經(jīng)炎病史者更多見，并且是否合并MME與視力降低有關(guān)。MS患者在視神經(jīng)炎發(fā)生之前（以出現(xiàn)炎性浸潤和視神經(jīng)脫髓鞘為特點），即已出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，還可檢測到軸索變性的超微結(jié)構(gòu)［1］。

5 MME的臨床意義

5.1 疾病的早期診斷 一些研究顯示，在之前不伴視神經(jīng)炎的MS患者中同樣可以觀察到MME表現(xiàn)及其他視網(wǎng)膜改變，這表明MME常發(fā)生于疾病早期，作為一種更為直觀的病變表現(xiàn)，檢查分析MME可以用于協(xié)助疾病早期診斷。

5.2 疾病嚴(yán)重程度 有研究發(fā)現(xiàn)MME的發(fā)生同患者擴(kuò)展的病殘狀態(tài)評分（the expanded disability score scale，EDSS）、疾病嚴(yán)重性（MS嚴(yán)重性評分）、視力下降等相關(guān)，且MME更常見于之前有視神經(jīng)炎者中。通過對患者進(jìn)行EDSS評分并同不合并者相比較發(fā)現(xiàn)，合并MME的MS患者功能障礙明顯更重，Gelfland等［1］及Kurtzke［18］的研究中提出合并MME的MS患者EDSS評分明顯較高﹝EDSS評分中位數(shù)（上，下四分位數(shù)）分別為：合并者4（3，6），不合并者2（1.5，3.5），=0.0002﹞；合并MME的MS患者比不合并者具有更高的多發(fā)硬化嚴(yán)重性評分（multiple sclerosis severity score，MSSS），分別為合并者6.47（4.96，7.98），不合并者3.65（1.92，5.87），=0.0009，這一評分可以用于提示未來疾病致殘的風(fēng)險。如果這些發(fā)現(xiàn)得到進(jìn)一步證實，那么MME既可以作為MS患者疾病致殘的標(biāo)記，對早期臨床評估和提示治療方案也具有重要意義。

5.3 評估疾病預(yù)后及復(fù)發(fā) 作為MS患者中視網(wǎng)膜纖維改變新表型，MME同時還是炎性活動的預(yù)兆，而且這不同于對MS發(fā)生機(jī)制在傳統(tǒng)意義上的理解，更強(qiáng)調(diào)了其無髓纖維病理表現(xiàn)的重要性和普遍性，有助于對于用神經(jīng)纖維層丟失難以解釋的視力損害的理解。而基線內(nèi)核層厚度增加本身預(yù)示了復(fù)發(fā)的進(jìn)展，頭及脊髓MRI出現(xiàn)T2病灶增強(qiáng)或新的T2病灶，以及殘疾的進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)對于病情及復(fù)發(fā)的提示均具有重要意義。

5.4 疾病鑒別意義及相關(guān)病變研究 傳統(tǒng)上通過流行病學(xué)特點、臨床表現(xiàn)，MRI檢查等手段進(jìn)行MS的鑒別診斷，但一些研究發(fā)現(xiàn)，一些亞洲及拉丁美洲人群的MS患者M(jìn)RI表現(xiàn)較為特殊，可出現(xiàn)與NMO等疾病類似的表現(xiàn)［19］。因此，需要積極探索更多的鑒別手段，通過MS與NMO中的OCT檢查的表現(xiàn)特點相比較可以發(fā)現(xiàn)，兩種疾病中視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)有所不同，NMO可表現(xiàn)出更為顯著的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄，及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失，兩種疾病中均可檢出MME，其分布及表現(xiàn)特點差異仍有待研究。此外，有研究認(rèn)為內(nèi)核層異?？杀憩F(xiàn)為跨突觸退行性變性的后遺癥（由視神經(jīng)有髓部分脫髓鞘誘發(fā)）［20］，而MMO和內(nèi)核層厚度增加可由MS以視網(wǎng)膜為靶位相關(guān)的自身免疫疾病所致［7］。這一方面的相關(guān)問題，還有待進(jìn)一步實驗研究。

5.5 病理表現(xiàn)的意義 近年來的研究表明，灰質(zhì)變性在MS中十分常見，且與白質(zhì)病變相比，致殘率更高；然而MS中的灰質(zhì)變性與白質(zhì)損傷的關(guān)系仍不十分明確，MME反映了視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層中神經(jīng)元的丟失，這可能為MS中一原發(fā)過程，獨立于脫髓鞘或軸索損傷發(fā)生，這些發(fā)現(xiàn)或許有助于理解MS中的皮層損害的灰質(zhì)變性的病理表現(xiàn)機(jī)制。綜上所述，MME可能有助于MS等炎性脫髓鞘疾病的早期診斷，并提示炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度，進(jìn)一步指導(dǎo)預(yù)后判斷，其機(jī)制以及在不同疾病中的分布及表現(xiàn)特點仍有待進(jìn)一步研究。

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R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0422-04

2013-12-18）

（本文編輯：鄒晨雙）

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