高 天 杜世偉 田 榮 白志峰 汪 晶 朱海波 楊 楊 張隆輝 毛更生

武警總醫(yī)院 北京 100039

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）發(fā)病率占腦血管病的6%～8%，患者死亡和致殘的主要原因是再出血和腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）［1-2］。防治再出血的手段主要通過開顱手術(shù)夾閉或介入動脈內(nèi)栓塞破裂動脈瘤，由于介入技術(shù)的微創(chuàng)特點(diǎn)，目前已經(jīng)成為破裂動脈瘤的主要治療手段［1－2］。腦血管痙攣在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的發(fā)病率可達(dá)70%，約50%是癥狀性的，可引起遲發(fā)性缺血性腦卒中，與患者術(shù)后致死率、致殘率密切相關(guān)［3－4］。目前臨床對防治腦血管的方法主要包括“3H”治療，即血容量（hypervolemia）、高血壓（hypertension）、血液稀釋（hemodilution）、藥物治療及血管內(nèi)治療。尼莫地平是防治腦血管痙攣的主要藥物，但尚未有明確的結(jié)論，尼莫地平能有效的減少血管的痙攣，但療效不佳。川芎嗪即四甲基吡嗪（Tetramethylpyrazine，TMP），其藥理作用主要為抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痙等作用，還對己聚集的血小板有解聚作用，能明顯降低全血黏度，目前已廣泛使用于腦缺血疾病的治療中，取得令人滿意療效［5］。本文回顧性研究2012－01—2012－06在我院行介入栓塞治療的破裂顱內(nèi)動脈瘤患者35例，術(shù)后采用尼莫地平或川芎嗪聯(lián)合尼莫地平防治腦血管痙攣，觀察臨床效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性研究2012－01—2012－06武警總醫(yī)院神經(jīng)血管外科介入栓塞的35例顱內(nèi)破裂動脈瘤患者。根據(jù)術(shù)后采用川芎嗪聯(lián)合尼莫地平或單獨(dú)采用尼莫地平防治腦血管痙攣分為聯(lián)合治療組和對照組。聯(lián)合治療組20例，男9例（45.0%），女11例（55.0%），年齡44～75歲，平均（68.5±10.9）歲；大腦中動脈瘤3例，大腦前動脈瘤11例，頸內(nèi)動脈－后交通動脈瘤4例，椎基底動脈瘤2例；對照組15例，男6例（40.0%），女9例（60.0%），年齡43～78歲，平均（64.1±11.3）歲；大腦中動脈瘤3例，大腦前動脈瘤7例，頸內(nèi)動脈－后交通動脈瘤4例，椎基底動脈瘤1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均因急性自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)血腫收入院，全腦血管造影（DSA）結(jié)果明確為動脈瘤性出血。Hunt－Hess分級聯(lián)合治療組Ⅰ級1例，Ⅱ級2例，Ⅲ級13例，Ⅳ級4例；對照組Ⅰ級2例，Ⅱ級1例，Ⅲ級10例，Ⅳ級2例。

1.3 治療方法 所有患者均全麻下行血管內(nèi)介入治療，術(shù)中導(dǎo)引導(dǎo)管內(nèi)持續(xù)高壓緩慢滴注肝素鹽水（5 000U：1 000 mL）。采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈并置入6F動脈鞘及6F導(dǎo)引導(dǎo)管。根據(jù)動脈瘤的位置、大小、形態(tài)、瘤頸以及動脈瘤與載瘤動脈角度等情況塑形微導(dǎo)管。首先單純用微彈簧圈成籃填塞瘤腔，當(dāng)彈簧圈無法穩(wěn)定置入動脈瘤腔時采用雙微管技術(shù)、輔助球囊或輔助支架技術(shù)填塞治療。若術(shù)中出現(xiàn)動脈瘤破裂出血，繼續(xù)填塞彈簧圈至出血停止，積極穩(wěn)定血壓、采用魚精蛋白來中和肝素。成功栓塞后，明確無再出血，常規(guī)行3H治療，對照組根據(jù)指南足量全程泵注尼莫地平（尼莫同，德國拜耳）2周，聯(lián)合治療組則在應(yīng)用尼莫地平的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鹽酸川芎嗪注射液（川青，哈爾濱三聯(lián)）2周，每次劑量為120mg，1次／12h。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者14d內(nèi)血壓、意識狀態(tài)變化、腦膜刺激征、頭痛、惡心嘔吐及視乳頭變化、偏癱、失語等局灶神經(jīng)功能缺損情況。懷疑癥狀性血管痙攣和遲發(fā)腦梗死的患者，癥狀出現(xiàn)后行頭顱CT或MRI復(fù)查，必要時需行全腦血管造影或頭頸CTA檢查，其余無血管痙攣癥狀的患者在術(shù)后7d、14d行經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查。

1.5 血管痙攣及遲發(fā)腦梗死的評定標(biāo)準(zhǔn) 癥狀性血管痙攣的評定：癥狀性腦血管痙攣診斷指標(biāo)（具備以下第（1）條及第（2）、（3）、（4）條之一者即可）［6］：（1）在SAH 后5～12d發(fā)生，患者出現(xiàn)意識水平下降、局灶性神經(jīng)功能缺損、顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征、血壓升高、頭痛、發(fā)熱和低鈉血癥等，提示可能有CVS；（2）排除再出血、顱內(nèi)血腫、腦積水和電解質(zhì)紊亂等原因；（3）TCD檢查顯示大腦中動脈（MCA）平均血流速度（Vm）＞120cm／s、大腦后動脈Vm＞90cm／s、椎基底動脈系統(tǒng)Vm＞60cm／s；（4）腦血管造影顯示CVS。無癥狀血管痙攣的評定：TCD發(fā)現(xiàn)大腦中動脈或大腦前動脈血流速度增快，并可見頻譜異常，但患者臨床癥狀穩(wěn)定，無新發(fā)局灶神經(jīng)功能缺損或原有神經(jīng)功能缺損癥狀加重［7］。遲發(fā)腦梗死評定：頭CT或MRI證實(shí)新發(fā)腦梗死，并與供血區(qū)血管痙攣相關(guān)。

1.6 預(yù)后評估 采用GOS分級于患者術(shù)后3個月進(jìn)行評定：I級死亡；II級植物生存，長期昏迷，呈去皮層或去大腦強(qiáng)直狀態(tài)；III級重殘，需他人照顧；IV級中殘，生活能自理；V級良好，成人能工作。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)以軟件包SPSS 16.0進(jìn)行處理，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間數(shù)據(jù)分析采用chi－square檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后即刻栓塞效果 35例顱內(nèi)動脈瘤均獲得成功栓塞。無動脈瘤術(shù)中急性破裂病例。栓塞后即刻造影結(jié)果顯示存在血管痙攣患者，聯(lián)合治療組4例，對照組2例。聯(lián)合治療組及對照組出現(xiàn)癥狀性血管痙攣（4例、8例）、無癥狀性血管痙攣（5例、5例）及遲發(fā)性腦梗死（3例、8例）的結(jié)果顯示聯(lián)合治療組可顯著降低血管痙攣的發(fā)生率，并且可減少遲發(fā)腦梗死發(fā)生。

2.2 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組患者發(fā)生血壓輕度下降2例，皮疹1例，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高2例；而對照組發(fā)生血壓輕度下降1例，皮疹1例，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高3例，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 預(yù)后 35例患者術(shù)后3個月GOS評定結(jié)果顯示聯(lián)合治療組Ⅰ級1例，Ⅱ級0例，Ⅲ級2例，Ⅳ級3例，Ⅴ級14例；對照組Ⅰ級0例，Ⅱ級1例，Ⅲ級3例，Ⅳ級6例，Ⅴ級5例。統(tǒng)計結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者術(shù)后3個月恢復(fù)良好明顯優(yōu)于對照組。

3 討論

上世紀(jì)50年代Ecker and Riemenschneider［4］和 Robertson［8］是最早闡述動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后出現(xiàn)腦血管痙攣現(xiàn)象，嚴(yán)重腦血管痙攣能使腦灌注不足，繼而產(chǎn)生缺血性的神經(jīng)功能障礙，就是所說的癥狀性腦血管痙攣。動脈瘤破裂后的SAH引起癥狀性CVS是蛛網(wǎng)膜下腔出血后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，影響患者臨床經(jīng)過與預(yù)后的結(jié)果。SAH的病死率達(dá)50%，占所有的腦血管病死亡的22%～26%。在蛛網(wǎng)膜下腔出血存活者中，遺留嚴(yán)重殘疾約16%，僅是15%～30%轉(zhuǎn)歸較好，腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性死亡的重要原因。

迄今為止，已有大量研究對CVS的發(fā)病機(jī)制和病因進(jìn)行了探討，但至今仍然未完全闡明，目前的研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣可能是多種因素共同參與作用的結(jié)果。其中，一氧化氮（nitric oxide，NO）、膽紅素氧化分解產(chǎn)物（bilirubin oxidized fragments，BOXes）、內(nèi) 皮 素 （Endothelin－1，ET－1）、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子在腦血管痙攣的發(fā)生中起到重要作用。在急性期，大量的氧合血紅蛋白聚集在蛛網(wǎng)膜下腔，造成了局部和全身的炎性反應(yīng)，大量的炎性細(xì)胞和血小板被激活，而使全身處于高凝狀態(tài)。同時氧合血紅蛋白大量消耗NO，并干擾了內(nèi)皮細(xì)胞NO代謝信號通路，造成NO水平急劇下降，最終造成內(nèi)皮素－1（ET－1）大量產(chǎn)生，作用于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，造成血管痙攣和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖［2，9，10］。內(nèi)皮素是由血管的內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放出來的一種血管活性多膚，是迄今為止發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì)，正常生理情況下，NO與ET保持著動態(tài)的平衡，它們共同維持著血管的舒縮功能；其包括 ET－1、ET－2、ET－3，其中 ET－1對腦血管平滑肌的收縮作用最為強(qiáng)烈［11］。

最新研究報道，血紅蛋白進(jìn)一步代謝為膽紅素和膽紅素氧化分解產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可作用于血管平滑肌細(xì)胞，造成平滑肌細(xì)胞持續(xù)收縮和損害。蛛網(wǎng)膜下腔出血引發(fā)的炎性反應(yīng)也一直被認(rèn)為是引起腦血管痙攣的重要原因，大量炎性因子和白細(xì)胞的激活和聚集，一方面促進(jìn)凝血機(jī)制啟動，防止破裂血管進(jìn)一步出血，另一方面也產(chǎn)生了大量促使血管收縮的產(chǎn)物，干擾了內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO的功能，導(dǎo)致血管舒張功能障礙。同時還消耗的大量NO，其代謝產(chǎn)生的大量含氮活性產(chǎn)物對血管壁有很強(qiáng)的毒性［12－15］。對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療主要手段是在消除動脈瘤再發(fā)破裂出血后盡早開始血液動力學(xué)治療（3H治療），聯(lián)合藥物治療或血管內(nèi)治療來防治出血后腦血管痙攣，降低遲發(fā)血管痙攣性腦梗死發(fā)生率和致殘致死率。尼莫地平是一種常見的鈣離子阻滯劑，也是目前美國卒中協(xié)會推薦防治腦血管痙攣的藥物，其臨床治療效果已被一些臨床試驗所證實(shí)。但試驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)尼莫地平并不能明顯降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者病死率，而且其抗血管痙攣的效果并不如預(yù)想的效果理想，臨床應(yīng)用過程中也出現(xiàn)了低血壓等并發(fā)癥［16］。

川芎嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，是川芎的根莖提取的有效成分，具有特殊氣味的、易溶于水、有吸濕性、易升華的無色針狀晶體。大量的動物及臨床試驗證明TMP能迅速通過血腦屏障，是一種新型的鈣離子拮抗劑，具有抑制自由基產(chǎn)生、提高內(nèi)源性超氧化物歧化酶的活性、清除氧自由基、改善血液流變學(xué)、抑制纖維化及血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化等藥理活性［17－18］。臨床上證實(shí)其對腦梗死、心臟梗死、腦出血等疾病的良好療效［5］。

血管內(nèi)介入栓塞治療動脈瘤已經(jīng)成為臨床治療顱內(nèi)動脈瘤的主要臨床手段，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點(diǎn)，避免了傳統(tǒng)的開顱手術(shù)。但對于急性期破裂動脈瘤來說，血管內(nèi)介入栓塞操作對動脈有一定機(jī)械性干擾，并且栓塞成功后廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血仍存在，術(shù)后仍有較高的腦血管痙攣及遲發(fā)血管痙攣性腦梗死發(fā)生風(fēng)險，也是造成術(shù)后患者出現(xiàn)致殘及致死的主要原因之一。本組病例比較研究川芎嗪聯(lián)合尼莫地平和單獨(dú)使用尼莫地平防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣的臨床效果，結(jié)果顯示聯(lián)合組腦血管痙攣發(fā)生率明顯低于對照組，臨床預(yù)后也優(yōu)于對照組，證明川芎嗪能夠有效防止腦血管痙攣，并有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。與尼莫地平比較而言，川芎嗪除了具有鈣離子拮抗的作用外，還可清除自由基、改變血液流變學(xué)、緩解血液高凝狀態(tài)等多方面參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的病理生理過程中，有效的降低腦血管痙攣的發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死的發(fā)生，從而明顯改善患者預(yù)后。

總之，川芎嗪聯(lián)合尼莫地平可有效防治破裂顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣，并能改善患者預(yù)后。臨床使用安全，不良反應(yīng)小，是一種治療腦血管痙攣的理想用藥方案。但由于樣本量相對較少，最終結(jié)論仍需進(jìn)一步臨床大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照試驗驗證。

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