李宜靜，王晶瑩，高 申，謝 風(fēng)

同型半胱氨酸作為精神分裂癥早期診斷指標(biāo)的探討

李宜靜，王晶瑩，高 申，謝 風(fēng)＊

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130033）

從1911年精神分裂癥的概念提出到現(xiàn)在，經(jīng)過(guò)一百多年的臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，人們對(duì)精神分裂癥的認(rèn)識(shí)取得了重大的進(jìn)步，特別是第二代抗精神分裂癥藥物的廣泛應(yīng)用，極大的減輕了患者和家庭痛苦。但是不可否認(rèn)，我們對(duì)于其發(fā)病機(jī)制了解仍然太少，盡管各種假說(shuō)試圖解釋相關(guān)的現(xiàn)象，沒(méi)有一個(gè)學(xué)說(shuō)能得到學(xué)者的廣泛認(rèn)同。近年來(lái)，精神分裂癥的氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)也逐步被人們所關(guān)注。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，精神分裂癥患者體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物過(guò)多，抗氧化系統(tǒng)功能減弱，大腦內(nèi)堆積的自由基造成的神經(jīng)毒性導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)病。Ranjekar［1］等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和雙向情感障礙患者抗氧化酶以及膜必需多不飽和脂肪酸含量降低。國(guó)內(nèi)課題組對(duì)精神分裂癥患者體內(nèi)抗氧化酶以及脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛進(jìn)行了同步研究，發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH－Px）明顯降低，而丙二醛明顯升高［2］，提示精神分裂癥患者氧化和抗氧化系統(tǒng)功能平衡被打破。尸檢結(jié)果也表明精神分裂癥患者不同腦區(qū)SOD也有明顯的改變［3］。這些結(jié)果均表明氧化應(yīng)激參與了精神分裂癥的病理改變。有研究表明精神分裂癥患者氧化應(yīng)激是由Hcys升高所致［4］。研究人員檢測(cè)到精神分裂癥患者Hcys比正常組高，而且通過(guò)檢測(cè)硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)和羰基含量證實(shí)精神分裂癥患者氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，通過(guò)相關(guān)性分析證實(shí)這些反應(yīng)與增高的Hcys有關(guān)。

1 血漿中Hcys含量與精神分裂癥的關(guān)系

為了研究血漿中Hcys的含量與四氫葉酸還原酶MTHFR基因C677T多態(tài)性在精神分裂癥和情感障礙之間的關(guān)系，有課題組分析了82名精神分裂癥患者，22名情感障礙患者和94名健康對(duì)照者，采用高效液相色譜檢測(cè)Hcys含量，限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性PCR研究Hcys代謝的關(guān)鍵酶MTHFR C677T多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿Hcys含量較正常人高，線性回歸分析表明MTHFR C677T多態(tài)性與Hcys含量相關(guān)。表明血漿中Hcys含量與精神分裂癥密切相關(guān)［5］。遺傳學(xué)研究表明，MTHFR基因的兩個(gè)功能性單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)突變與精神分裂癥密切相關(guān)［6］。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些先天性Hcys代謝異常所致的高半胱氨酸血癥患者會(huì)出現(xiàn)一些類似精神分裂癥的癥狀。為了研究疾病的狀態(tài)與血漿中Hcys的關(guān)系，有課題組研究了精神分裂癥患者疾病嚴(yán)重階段以及經(jīng)過(guò)抗精神分裂癥治療后的緩解期兩個(gè)階段中血漿Hcys的含量，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病期Hcys較高，而在緩解期Hcys含量下降［7］。在精神分裂癥的起病和加重過(guò)程中均發(fā)現(xiàn)血漿中高水平的同型半胱氨酸，而且與精神分裂癥的亞型無(wú)關(guān)。Meta分析表明血漿中同型半胱氨酸增加5μM會(huì)使精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加70%［8］。有研究進(jìn)一步證明給予促進(jìn)Hcys代謝的藥物如葉酸、維生素B6、B12等能顯著改善精神癥狀。研究人員選取42例高半胱氨酸血癥精神分裂癥患者，將用復(fù)合維生素治療的和用安慰劑治療的兩組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)維生素治療能降低血漿中同型半胱氨酸含量，患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀得到顯著改善。表明一部分高半胱氨酸血癥精神分裂癥患者的癥狀可以通過(guò)服用B族維生素得到改善［9］。這些研究結(jié)果從反面證明了Hcys代謝異常與精神分裂癥關(guān)系密切。

2 Hcys代謝過(guò)程

Hcys是一種內(nèi)源性氨基酸，包含一個(gè)游離的巰基。正常生理情況下參與甲硫氨酸和半胱氨酸的合成與分解，但本身不參與蛋白質(zhì)的合成。甲硫氨酸在S－甲硫氨酸合成酶的催化下與ATP結(jié)合生成S－腺苷蛋氨酸，后者在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下生成S－腺苷同型半胱氨酸。S－腺苷同型半胱氨酸進(jìn)一步水解生成Hcys和腺苷。一方面Hcys可以N5－甲基四氫葉酸作為甲基供體，在甲硫氨酸合酶的催化作用下，以維生素B12作為輔酶，重新形成甲硫氨酸。另一方面，Hcys在胱硫醚－β合酶的催化下，在輔酶維生素B6的作用下，與絲氨酸縮合生成胱硫醚，后者能進(jìn)一步生成半胱氨酸和α－酮丁酸。因此，甲硫氨酸的濃度、關(guān)鍵酶的活性以及一些輔助因子如葉酸等因素均能影響Hcys含量。S－腺苷甲硫氨酸是大腦內(nèi)甲基供體，直接參與許多單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺的合成與代謝。甲硫氨酸是S－腺苷甲硫氨酸的前體，血漿中高水平的Hcys必然通過(guò)甲硫氨酸代謝影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能。從理論上支持了血漿中高水平的Hcys與精神分裂癥有關(guān)。

3 Hcys與精神分裂癥發(fā)生的可能機(jī)制及早期診斷

正常人的血液中其含量較低，約為3－15μmol／L。人體血液中大約80%的Hcys以與蛋白結(jié)合的形式存在。Hcys過(guò)多引起的高半胱氨酸血癥與很多疾病息息相關(guān)，包括心血管疾病、阿爾茨海默病、抑郁癥以及腎臟疾病等。后來(lái)人們也發(fā)現(xiàn)它在許多精神分裂癥患者體內(nèi)也比較高［10－11］。Haidemenos及其同事發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者體內(nèi)Hcys增多與其合成必不可少的葉酸、維生素B12沒(méi)有關(guān)聯(lián)［12］。但是也存在相反的報(bào)道。這種差異可能與精神分裂癥的異質(zhì)性有關(guān)。在大腦內(nèi)，Hcys僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞［13］，是NMDA受體的激動(dòng)劑［14］。低濃度的Hcys能導(dǎo)致突觸小體發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，且這種效應(yīng)具有濃度依賴性。NMDA受體拮抗劑MK801能完全阻斷Hcys所引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，但是常規(guī)的抗氧化劑N－乙酰半胱氨酸效果不明顯。非特異性一氧化氮合酶抑制劑對(duì)Hcys引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)要強(qiáng)于神經(jīng)特異性的一氧化氮合酶抑制劑。以上表明，低濃度的Hcys引起的氧化損傷發(fā)生在神經(jīng)末梢，這種神經(jīng)毒性與NMDAR、一氧化氮合酶激活有關(guān)［15］。位于星形膠質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸受體被激活后引起Hcys釋放，這些Hcys與谷氨酸能神經(jīng)元的NMDA受體結(jié)合，使該受體過(guò)度激活，導(dǎo)致Ca2＋大量?jī)?nèi)流，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載而造成細(xì)胞損傷［16］，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，從而出現(xiàn)思維、情感和認(rèn)知等方面的改變，最終導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。

盡管存在一些不同的報(bào)道，但是當(dāng)前絕大多數(shù)研究均表明精神分裂癥患者Hcys高于正常人，且血漿中高水平的Hcys與精神分裂癥的陰性癥狀密切相關(guān)［17］。因此，在精神分裂癥的診斷過(guò)程中，特別是對(duì)于一些癥狀不典型的患者，我們可以考慮結(jié)合血液中Hcys含量綜合判斷。而且，Hcys檢測(cè)起來(lái)比較容易，根據(jù)試劑盒規(guī)定的操作流程，采用全自動(dòng)生化分析儀就能測(cè)出其含量。價(jià)格低廉，也不會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于伴有高半胱氨酸血癥的精神分裂癥患者，可適當(dāng)?shù)目紤]給患者補(bǔ)充葉酸和維生素B族，可能對(duì)于患者精神癥狀的緩解有一定的輔助作用。

當(dāng)然，總所周知，Hcys從1932年被首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已相繼證實(shí)與多種疾病包括心血管病、阿爾茨海默病、帕金森病等有密切聯(lián)系。表明血液中高水平的Hcys并不具有疾病特異性。血漿中Hcys增加可能由抽煙、腎功能障礙、缺乏運(yùn)動(dòng)以及營(yíng)養(yǎng)不良等因素引起。但是血液中高水平的Hcys，應(yīng)該能對(duì)精神科大夫?qū)膊〉脑\斷有一定的指導(dǎo)意義。

［1］Ranjekar PK，Hinge A，Hegde MV，et al.Decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients［J］.Psychiatry Res，2003，121（2）：109.

［2］Zhang XY，Tan YL，Cao LY，et al.Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotics［J］.Schizophr Res，2006，31，81（2－3）：291.

［3］Michel TM，Thome J，Martin D，et al.Cu，Zn－and Mn－superoxide dismutase levels in brains of patients with schizophrenic psychosis［J］.J Neural Transm，2004，111（9）：1191.

［4］Dietrich－Muszalska A，Malinowska J，Olas B，et al.The Oxidative Stress May be Induced by the Elevated Homocysteine in Schizophrenic Patients［J］.Neurochem Res，2012，37（5）：1057.

［5］Kevere L，Purvina S，Bauze D，et al.Elevated serum levels of homocysteine as an early prognostic factor of psychiatric disorders in children and adolescents［J］.Schizophr Res Treatment，2012，2012：373261.

［6］Golimbet VE，Lebedeva IS，Alfimova MV，et al.Homocysteinerelated genes and attention in patients with schizophrenia and schizoaffective psychosis［J］.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsak－ova，2010，110（6）：86.

［7］Petronijevi ND，Radonji NV，Ivkovi MD，et al.Plasma homocysteine levels in young male patients in the exacerbation and remission phase of schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（8）：1921.

［8］Muntjewerff JW，Kahn RS，Blom HJ，den Heijer M.Homocysteine，methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia：a meta－analysis［J］.Molecular Psychiatry，2006，11（2）：143.

［9］Levine J，Stahl Z，Sela BA.Homocysteine－reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia［J］.Biol Psychiatry，2006，60（3）：265.

［10］Bouaziz N，Ayedi I，Sidhom O，et al.Plasma homocysteine in schizophrenia：determinants and clinical correlations in Tunisian patients free from antipsychotics［J］.Psychiatry Res，2010，179（1）：24.

［11］Kim TH，Moon SW.Serum homocysteine and folate levels in Korean schizophrenic patients［J］.Psychiatry Investig，2011，8（2）：134.

［12］Haidemenos A，Kontis D，Kallai E，et al.Plasma homocysteine，folate and B12in chronic schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，15：1289.

［13］Benz B，Grima G，Do KQ.Glutamate induced homocysteic acidrelease from astrocytes：possible implication in glia－neuron signaling［J］.Neuroscience，2004，124（2）：377.

［14］Kim WK.S－nitrosation ameliorates homocysteine－in－duced neurotoxicity and calcium responses in primaryculture of rat cortical neurons［J］.Neurosci Lett，1999，265（2）：99.

［15］Jara－Prado A，Ortega－Vazquez A，Martinez－Ruano L，et al.Homocysteine－induced brain lipid peroxidation：effects of NMDA receptor blockade，antioxidant treatment，and nitric oxide synthase inhibition［J］.Neurotox Res，2003，5（4）：237.

［16］Lipton SA，Kim WK，Choi YB，et al.Neurotoxicity associated with dual signaling homocysteine at the N－methyl－D－aspartate receptor［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1997，27，94（11）：5923.

［17］朱祖欣，熊 鵬，賈 敏，等.首發(fā)精神分裂癥患者的血清同型半胱氨酸水平及其與P300的關(guān)系［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36，355.

2014－03－18）

1007－4287（2014）12－2068－03

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