羅 煒 關(guān)偉杰 賴(lài)克方

·會(huì)議紀(jì)要·

第一屆國(guó)際咳嗽會(huì)議
——咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評(píng)價(jià)

First international conference of cough-drug discovery and clinical evaluation on cough

羅 煒 關(guān)偉杰 賴(lài)克方

咳嗽； 治療藥物； 臨床評(píng)價(jià)

第一屆國(guó)際咳嗽會(huì)議(中國(guó))于2013年11月7至9日在廣州成功舉辦，本次會(huì)議由廣州呼吸疾病研究所、呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合舉辦。中國(guó)工程院院士鐘南山教授擔(dān)任本次大會(huì)的主席，英國(guó)咳嗽論壇主席Kian Fan Chuang教授，美國(guó)咳嗽會(huì)議主席Peter Dicpinigaitis教授以及國(guó)內(nèi)首部咳嗽診治指南的起草者賴(lài)克方教授擔(dān)任聯(lián)合大會(huì)主席。來(lái)自全球各地近500名代表出席了此次會(huì)議。此次會(huì)議的成功舉辦標(biāo)志著中國(guó)咳嗽研究水平邁上了一個(gè)新的臺(tái)階，及國(guó)際咳嗽領(lǐng)域同行對(duì)中國(guó)咳嗽研究的關(guān)注和認(rèn)可。

本次會(huì)議是中國(guó)首次舉辦的以咳嗽為主題的大型國(guó)際學(xué)術(shù)交流會(huì)議。會(huì)議內(nèi)容包括咳嗽的發(fā)生機(jī)制、常見(jiàn)與少見(jiàn)咳嗽病因、呼吸道病毒感染與咳嗽、咳嗽的治療與臨床研究方法、咳嗽診治指南解讀和咳嗽研究面臨的挑戰(zhàn)等8個(gè)專(zhuān)題。內(nèi)容既有最前沿的基礎(chǔ)研究, 也有臨床診治技術(shù)的最新進(jìn)展,既有國(guó)人關(guān)注的空氣污染與咳嗽的關(guān)系，也有新型咳嗽中藥的研發(fā)情況。本次會(huì)議邀請(qǐng)了英國(guó)、美國(guó)、澳大利亞和日本等國(guó)的16位咳嗽研究及相關(guān)領(lǐng)域的頂尖專(zhuān)家以及多位國(guó)內(nèi)咳嗽研究的領(lǐng)頭人進(jìn)行了28場(chǎng)精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告，讓與會(huì)者耳目一新，受益匪淺。國(guó)內(nèi)鐘南山教授作了慢性咳嗽少見(jiàn)病因、咳嗽敏感性檢測(cè)及其變化的專(zhuān)題報(bào)告，賴(lài)克方教授介紹了中國(guó)咳嗽指南的共識(shí)與將來(lái)需要解決的問(wèn)題，還有流行病學(xué)專(zhuān)家潘國(guó)偉教授所作的中國(guó)空氣污染與慢性咳嗽的關(guān)系等報(bào)告，均受到了與會(huì)專(zhuān)家的高度關(guān)注和好評(píng)。本次會(huì)議面向全球征稿，并從眾多稿件中選取了來(lái)自英國(guó)、美國(guó)、日本及國(guó)內(nèi)等地的10篇優(yōu)秀論文進(jìn)行口頭發(fā)言，近30篇論文進(jìn)行壁報(bào)展示。為了更好的讓國(guó)外同行了解我們國(guó)內(nèi)咳嗽研究的最新成果，本次會(huì)議制作了以中國(guó)咳嗽研究歷程為題的宣傳海報(bào)，展現(xiàn)了國(guó)內(nèi)從2001年起步至今12年來(lái)在慢性咳嗽方面的基礎(chǔ)和臨床研究成果、咳嗽診治指南的制訂及推廣和國(guó)內(nèi)咳嗽研究團(tuán)隊(duì)的情況。會(huì)后宣講者和與會(huì)者同行進(jìn)行了廣泛而深入的交流，并為日后的合作與交流奠定了基礎(chǔ)。

現(xiàn)就此次會(huì)議中有關(guān)咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評(píng)價(jià)專(zhuān)題報(bào)告中的主要內(nèi)容作一簡(jiǎn)要介紹。

一、咳嗽的評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)新進(jìn)展

英國(guó)倫敦國(guó)王學(xué)院Surinder Birring教授的專(zhuān)題為“咳嗽的檢測(cè)與監(jiān)測(cè)新進(jìn)展：何為研究終點(diǎn)？”。該專(zhuān)題研究主要圍繞視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)、生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life, QoL)、咳嗽頻率和咳嗽敏感性這四個(gè)咳嗽評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行?？人試?yán)重程度的評(píng)估作用在于能評(píng)估療效和了解咳嗽對(duì)患者造成的不利影響。嚴(yán)重程度評(píng)估通常包括三個(gè)方面：頻率、強(qiáng)度和影響，均可以通過(guò)問(wèn)診獲得相關(guān)的信息，但是結(jié)果并不客觀(guān)，醫(yī)師有時(shí)也會(huì)對(duì)患者的回答作出錯(cuò)誤的判斷。VAS使用方便，2周內(nèi)重復(fù)性好，應(yīng)答率高，但是有效性不如QoL。QoL包括若干種問(wèn)卷，例如Leicester咳嗽問(wèn)卷(Leicester cough questionnaire, LCQ)，其內(nèi)容涵蓋了生理、心理和社會(huì)活動(dòng)方面，重復(fù)性好、應(yīng)答率高?？人陨钯|(zhì)量問(wèn)卷(cough quality of life questionnaire, CQLQ)目前也得到一定的應(yīng)用。PC-QoL-8調(diào)查表需要家長(zhǎng)回答問(wèn)題、可重復(fù)性好、應(yīng)答率高。然而咳嗽監(jiān)測(cè)儀才是最為可靠的工具，目前已有Leicester咳嗽監(jiān)測(cè)儀問(wèn)世，其敏感度、特異度、重復(fù)性高，容易獲得結(jié)果。VitaloJak監(jiān)測(cè)儀同樣可靠、不漏記錄咳嗽次數(shù)，現(xiàn)已應(yīng)用于臨床研究中?？人悦舾行詼y(cè)試通過(guò)人工給予辣椒素、檸檬酸等化學(xué)刺激物，然后測(cè)定引起一定次數(shù)咳嗽所需要的最低刺激物濃度，雖然具有可重復(fù)性、客觀(guān)性、安全方便的優(yōu)點(diǎn)，但在可靠性方面仍不如咳嗽監(jiān)測(cè)儀。

二、新型咳嗽中藥的研究進(jìn)展

中山大學(xué)的蘇薇薇教授介紹了源自中藥創(chuàng)新鎮(zhèn)咳藥物的研究進(jìn)展。蘇薇薇教授課題組采用中藥譜效學(xué)篩選策略，成功篩選出S07為化橘紅的核心鎮(zhèn)咳活性成分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示S07具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)S07并非中樞鎮(zhèn)咳藥物，其鎮(zhèn)咳作用亦不依賴(lài)于抑制C纖維神經(jīng)肽釋放和并非通過(guò)開(kāi)放ATP-K+離子通道而起作用，然而它對(duì)機(jī)械刺激通過(guò)快適應(yīng)肺牽拉受體(rapidly adaptingirritant receptors, RARs)引起的咳嗽具有抑制作用，提示RARs受體是其主要的作用靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)比莫吉斯坦、S07、可待因、左羥丙哌嗪對(duì)煙熏豚鼠咳嗽的影響，發(fā)現(xiàn)S07可以特異性地抑制P物質(zhì)及NK1的表達(dá)，降低神經(jīng)源性炎癥水平。另外S07還具有較顯著的抑制氣道黏液高分泌和拮抗氣道炎癥的作用。系列的動(dòng)物模型試驗(yàn)提示S07的安全性良好。目前S07的臨床前實(shí)驗(yàn)研究已完成，準(zhǔn)備進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)階段。

三、咳嗽治療新進(jìn)展

澳大利亞的Nicole Ryan博士介紹了慢性咳嗽治療的最新研究進(jìn)展。頑固性咳嗽多見(jiàn)于長(zhǎng)期慢性干咳的中年婦女，常繼發(fā)于上呼吸道感染，癥狀嚴(yán)重導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。其可能的發(fā)生機(jī)制包括氣道特異性器質(zhì)的自身免疫疾病、氣道神經(jīng)源性炎癥、非反酸性胃食管反流和喉部感覺(jué)神經(jīng)異常或高敏狀態(tài)。目前認(rèn)為喉部是咳嗽的觸發(fā)點(diǎn)，研發(fā)相關(guān)治療手段非常重要。非藥物治療方法包括物理性、心理性以及語(yǔ)言病理學(xué)治療法。目前對(duì)癥狀改善的機(jī)制并不很明確，對(duì)喉部高敏的機(jī)制了解尚不夠深入，也并不了解鎮(zhèn)咳是否就等于對(duì)咳嗽減敏，因此很有必要作進(jìn)一步的探討。語(yǔ)言病理學(xué)療法可以干預(yù)咳嗽反射的敏感性、咳嗽的頻率以及咳嗽沖動(dòng)，因此具有較好的應(yīng)用前景。研究還發(fā)現(xiàn)頑固性慢性咳嗽在一定程度上和神經(jīng)痛有很大的相似之處，因此可以使用拮抗神經(jīng)疼痛的藥物來(lái)治療咳嗽，如Gabapentin、阿米替林、普瑞巴林。其中Gabapentin的臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)慢性難治性咳嗽患者的咳嗽嚴(yán)重程度、頻率以及生活質(zhì)量均有改善，采用Gabapentin可能是治療頑固性咳嗽的重要手段。瞬時(shí)受體電位香草酸1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)和瞬時(shí)受體電位錯(cuò)蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1)的拮抗劑能抑制C纖維的功能，降低神經(jīng)末梢的敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示TRPV1的拮抗劑V112220能顯著減少咳嗽頻率。TRPA1拮抗劑GRC-17536亦具有改善哮喘模型的氣道炎癥、支氣管狹窄和咳嗽的作用，且安全性良好，目前正準(zhǔn)備進(jìn)行臨床測(cè)試。

四、咳嗽高敏綜合征治療藥物的研發(fā)

英國(guó)豪爾大學(xué)的Alyn Morice教授介紹了咳嗽高敏綜合征的臨床特征、發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研發(fā)進(jìn)展?？人愿呙艟C合征是對(duì)一類(lèi)具有咳嗽高敏感性特征的不同臨床情況的總稱(chēng)，在哮喘、慢性阻塞性肺病及囊性肺纖維化等呼吸疾病中，許多癥狀實(shí)際上由咳嗽高敏性而引起。因此咳嗽高敏綜合征是單一臨床整體，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有多種因素均可導(dǎo)致咳嗽，例如病毒/細(xì)菌感染、外界刺激(如過(guò)敏原)、體內(nèi)因素(如反流)。以反流為例，在肺巨噬細(xì)胞反流模型中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中CD14與CD36的表達(dá)增強(qiáng)，可引起白介素-4(interleukin-4, IL-4)、白介素-5(interleukin-5, IL-5)、白介素-10(interleukin-10, IL-10)等表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增加。通過(guò)應(yīng)用Omalizumab治療；分泌的IFN-γ增加則可引起中性粒細(xì)胞增加，通過(guò)LAS23治療；腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)表達(dá)上調(diào)后又可引起神經(jīng)元性炎癥，其用薄荷醇治療可能有一定效果。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出若干具有抗反流作用的新型藥物，包括Lasogabran、無(wú)抗菌作用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。其它藥物如可可堿、沙利度胺以及AF-219。后者是P2X3的拮抗劑，據(jù)報(bào)道其效果非常顯著，若能夠在今后的臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步的驗(yàn)證，那必將是里程碑式的進(jìn)步。

(本文編輯：黃紅稷)

羅 煒，關(guān)偉杰，賴(lài)克方. 第一屆國(guó)際咳嗽會(huì)議——咳嗽治療藥物研發(fā)和臨床評(píng)價(jià)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 582-583.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.027

國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際會(huì)議(81270151)

510089 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

賴(lài)克方，Email: klai@163.com

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2014-08-27)