徐錦龍，王雄雄，陳 武，胡東軍，葉忠亮，馬衛(wèi)成

（1.浙江省寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)室，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 寧波 315100）

1 臨床資料

患者，男性，48歲，因頭顱外傷術(shù)后伴意識(shí)不清1個(gè)月于2013年7月27日入住我院。既往無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。7月29日患者出現(xiàn)左側(cè)瞳孔散大固定，頭顱CT提示左側(cè)額顳頂部硬膜下血腫伴大腦中線明顯右偏，遂急診全麻下行開顱血腫清除術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，兩肺聽診呼吸音粗，血常規(guī)：超敏CRP 120.0 mg·L-1。痰培養(yǎng)：ESBL陽(yáng)性肺炎克雷伯菌（3+），多重耐藥銅綠假單胞菌（3+），根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予頭孢西?。?.0 g，q 8 h，ivgtt）。8月3日患者體溫39.0 ℃，兩肺聽診痰鳴音，血常規(guī)：超敏CRP 155.0 mg·L-1?；颊叱掷m(xù)昏迷且無(wú)明顯好轉(zhuǎn)跡象。遂給予亞胺培南西司他丁鈉（泰能，杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/0.5 g，批號(hào)120928）0.1 mL（500 μg·mL-1）皮試，結(jié)果陰性，后升級(jí)抗菌藥物為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，q 8 h，ivgtt。8月6日患者出現(xiàn)紅色皮疹，以胸背部為主，予以地塞米松磷酸鈉（5 mg，iv）和葡萄糖酸鈣（1 g，ivgtt）后未得到改善。8月7日皮疹蔓延至全身，部分伴脫皮。皮膚科會(huì)診后，診斷為中毒性表皮壞死松解型藥疹。考慮為亞胺培南西司他丁鈉引起，遂停用此藥，給予頭孢哌酮舒巴坦鈉（3.0 g，q 8 h，ivgtt）與磷霉素鈉（4.0 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt）、維生素C（2 g，qd，ivgtt）、氯雷他定片（10 mg，qd，鼻飼）等抗過(guò)敏，爐甘石洗劑外用等措施。之后患者病情繼續(xù)發(fā)展，水皰，破潰、滲液等，但基本未出現(xiàn)新的皮膚損傷部位，之后皮損創(chuàng)面逐步干燥，面積也逐漸縮小。

2 討論

亞胺培南西司他丁是一種碳青霉烯類抗生素，臨床上多用于各種嚴(yán)重感染和混合感染。據(jù)報(bào)道亞胺培南西司他丁鈉的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.1% ~ 3.9%[1]，較常見(jiàn)的不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸道系統(tǒng)損害等[2]。關(guān)于亞胺培南西司他丁造成中毒性表皮壞死松解型藥疹的報(bào)道較少，其發(fā)生也較為罕見(jiàn)[3-4]。

我國(guó)目前應(yīng)用的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法與WHO-UMC推薦的方法相似。2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》中規(guī)定將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)[5]。本文該例患者在使用亞胺培南西司他丁鈉之前以其稀釋液做皮試，未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，而使用3 d后出現(xiàn)紅色皮疹，以胸背部為主，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道結(jié)果相符，且該不良反應(yīng)是亞胺培南西司他丁鈉已知的不良反應(yīng)，停藥后該不良反應(yīng)有所減輕，但未再次使用，也不能用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋，因此因果關(guān)系評(píng)價(jià)為“很可能”。另外采用Naranjo法對(duì)此藥品不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5，7]，因果關(guān)系評(píng)分為6分，評(píng)價(jià)為“很可能”。

中毒性表皮壞死松解型藥疹是由于藥物過(guò)敏而引起的一種嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)型藥疹，其臨床表現(xiàn)為發(fā)病急驟、皮膚有急性彌漫性潮紅、腫脹導(dǎo)致皮膚松懈、大皰、剝脫、炎癥、滲出、糜爛或淺表性潰瘍等。如果沒(méi)有及時(shí)停用致敏藥物，未積極使用皮質(zhì)類固醇激素進(jìn)行治療，皮膚剝脫可持續(xù)2 ~ 3個(gè)月或更久，重者可因全身衰竭或繼發(fā)感染而死亡[8]。引起該不良反應(yīng)常見(jiàn)的藥品有別嘌呤醇、磺胺類、非甾體類抗炎藥等。

該例患者在使用亞胺培南西司他丁鈉3 d后出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解型藥疹，分析不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制可能是由于亞胺培南西司他丁與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)、血漿蛋白等大分子共價(jià)結(jié)合，形成半抗原-載體復(fù)合物，誘導(dǎo)體液或特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)。在體液免疫反應(yīng)中，由免疫球蛋白E介導(dǎo)的免疫反應(yīng)通常在用藥后10 ~ 20 min內(nèi)出現(xiàn)癥狀[9]。另外，發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素也較多，主要包括患者病理及生理狀況、藥物相互作用、給藥劑量及給藥速度等[2]。

因此，在臨床工作中要重視亞胺培南西司他丁鈉可能引起的皮疹，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史并及時(shí)防范；對(duì)已經(jīng)發(fā)生的皮疹及時(shí)停用致敏藥物，應(yīng)給予有效的抗菌藥物預(yù)防感染，給予足量激素并對(duì)癥支持治療[8]。