侯陳鳳陳建永潘 鋒

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科

功能性胃腸病與胃腸道黏膜炎癥和免疫

侯陳鳳1陳建永2潘 鋒2

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科

功能性胃腸病，黏膜炎癥，免疫激活

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）是應(yīng)用生化、影像學(xué)和內(nèi)鏡等檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，或不能以器質(zhì)性疾病解釋癥狀的一組以消化系統(tǒng)癥狀為臨床表現(xiàn)的胃腸道癥候群，主要包括功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）和腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、免疫激活、腦腸軸功能紊亂、精神心理因素等因素在FGIDs的發(fā)病和進(jìn)展中有重要作用[1-2]。胃腸道感染和黏膜炎癥作為FGIDs發(fā)病的誘因，近年來(lái)備受關(guān)注。本文以IBS和FD為代表，對(duì)胃腸道黏膜和免疫在FGIDs發(fā)病機(jī)制中的作用綜述如下。

1 FGIDs患者存在黏膜炎癥

郭建強(qiáng)等[3]對(duì)符合FD診斷的患者予胃及十二指腸黏膜活檢行HE病理學(xué)檢查和甲苯胺藍(lán)染色，認(rèn)為胃十二指腸黏膜的慢性炎癥可能是FD發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)之一，F(xiàn)D發(fā)病可能與胃底及胃體肥大細(xì)胞活化有關(guān)。研究表明，部分符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者可能存在輕微黏膜炎癥、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫激活，導(dǎo)致包括如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞等炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增殖[4-5]。除了炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生變異，這些細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也發(fā)生改變。根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的作用不同，細(xì)胞因子可以分為前炎性介質(zhì)和后炎性介質(zhì)，前者包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等等，后者包括IL-4、IL-10、IL-13等。Ohman等[2]指出各種前炎癥細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6在IBS的發(fā)展中起重要作用。而Kindt等[6]發(fā)現(xiàn)在FGIDs患者中炎癥反應(yīng)主要與抗炎性細(xì)胞因子，如IL-5和IL-13相關(guān)，而前炎性細(xì)胞因子并沒(méi)有明顯改變。

2 FGIDs與黏膜炎癥的相關(guān)因素

2.1感 染 2007年美國(guó)消化疾病周刊報(bào)道[7]，胃腸道感染如志賀菌感染、沙門(mén)菌感染等為FGIDs的危險(xiǎn)因素。亦有資料顯示1/3的IBS或FD患者癥狀出現(xiàn)于急性腸道感染之后，急性腸道感染后有1/4的患者表現(xiàn)出IBS樣或消化不良樣癥狀。與健康對(duì)照組比較，感染后IBS患者腸道存在輕度炎癥，表現(xiàn)為上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞與固有膜淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[8]。目前對(duì)幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染是否與FD有關(guān)存在很大爭(zhēng)議。研究[9]認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌可能影響胃上皮細(xì)胞的增殖和凋亡的平衡，從而影響胃黏膜的完整性，導(dǎo)致消化不良癥狀的產(chǎn)生。大量研究證實(shí)，多數(shù)慢性Hp感染者并無(wú)癥狀，根除Hp可使部分FD患者的癥狀改善。

2.2精神心理因素 抑郁是IBS最常見(jiàn)的精神心理障礙[10]。精神心理因素是否與黏膜炎癥有直接關(guān)系目前尚無(wú)確切證據(jù)。近年的研究?jī)A向于認(rèn)為抑郁癥與免疫激活引起的炎癥介質(zhì)分泌增多有關(guān)，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變[11]。由免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子是炎癥介質(zhì)的重要組成，細(xì)胞因子的表達(dá)在許多精神疾病中是異常的[12]。

研究認(rèn)為，IL-6是反應(yīng)抑郁嚴(yán)重程度的重要生物學(xué)標(biāo)志[13-15]。Blume等[13]研究證實(shí)，在抑郁癥患者中，不僅存在免疫抑制，例如減輕自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而且存在免疫亢進(jìn)，如C反應(yīng)蛋白、IL-6和TNF-α的增加；Howren等[16]對(duì)抑郁癥和炎性因子的關(guān)系進(jìn)行的大量數(shù)據(jù)的meta分析表明，抑郁癥的程度與CRP、IL-1和IL-6的數(shù)量成正相關(guān)；Yildirim等[17]認(rèn)為免疫系統(tǒng)能夠感知不同的精神和身體壓力，導(dǎo)致許多炎性細(xì)胞因子包括IL-6分泌的增加。IL-6是一種強(qiáng)大的腎上腺激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的調(diào)控因子，CRH的增加可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病。這種IL-6和下丘腦-垂體-腎上腺軸的正反饋路徑可導(dǎo)致它們之間相互激活并維持抑郁狀態(tài)。IBS患者用精神療法后胃腸癥狀得到改善，可以證明胃腸系統(tǒng)和精神心理狀態(tài)間有密切關(guān)系[14]。

2.3其 他 一部分IBS患者的癥狀會(huì)因飲食誘發(fā)或加重。食物過(guò)敏反應(yīng)在不同部位的黏膜引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和活化，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞等均參與胃腸道的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)[15]。正常菌群是黏膜和全身系統(tǒng)免疫的重要組成，IBS患者腸道黏膜持續(xù)低度炎癥還可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)IBS患者存在腸道菌群數(shù)量的增減和比例失調(diào)及菌種的變化，鏈球菌屬、紅球菌屬以及其他放線菌目成倍增加或減少；腸道微生物中還可檢出大量真菌[16]。遺傳因素在黏膜炎癥中也起重要作用。Macsharry等[17]發(fā)現(xiàn)IBS患者黏膜IL-8、CXCL-9及CCL-2等趨化因子分泌減少，提示IBS患者可能有趨化因子釋放受損的遺傳傾向，使其對(duì)腸腔內(nèi)的抗原刺激的免疫應(yīng)答改變而導(dǎo)致黏膜的低度炎癥及全身免疫激活。IL-10是一種對(duì)下調(diào)免疫感應(yīng)有重要作用的抑炎因子，Chan等[18]發(fā)現(xiàn)IBS患者高產(chǎn)量IL-10基因型表達(dá)率較正常對(duì)照組顯著降低。

3 黏膜炎癥在FGIDs發(fā)病中的作用

由炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的FGIDs的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。研究顯示，盡管腸道炎癥反應(yīng)和免疫激活僅存在于腸黏膜，但由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放的大量炎癥因子可作用于腸道平滑肌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和Cajal間質(zhì)細(xì)胞，影響胃腸道動(dòng)力和內(nèi)臟感覺(jué)功能。

3.1黏膜炎癥與胃腸道平滑肌 腹部外科手術(shù)可引起腸道炎癥免疫，導(dǎo)致術(shù)后功能性胃腸病的發(fā)生[19]。胃電圖（EGG）是通過(guò)放置在腹部表面的電極檢測(cè)胃腸平滑肌電活動(dòng)的一種非侵入性檢查方法，Maruna等[20]用胃電圖分別檢測(cè)開(kāi)腹膽囊切除術(shù)和腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)胃腸動(dòng)力障礙與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。進(jìn)一步的觀察表明IL-6的濃度與胃腸功能障礙的程度呈正相關(guān)，隨著IL-6濃度的降低，胃腸動(dòng)力逐漸恢復(fù)。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)IL-6可引起離體豚鼠近端結(jié)腸平滑肌收縮，收縮的幅度和頻率對(duì)IL-6呈濃度依賴性（20，40，80μg/L）；IL-6對(duì)平滑肌的作用主要通過(guò)腸神經(jīng)元介導(dǎo)[21]。這些相互矛盾的結(jié)果可能歸因于IL-6作用于腸平滑肌的濃度不同。

近年來(lái)，一些研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的應(yīng)答、Ca2+通道的開(kāi)放時(shí)間和平滑肌組織的振幅與其暴露于IL-1β的濃度相關(guān)[22]。當(dāng)IL-1β在活體平滑肌的濃度從10～9mol/L上升到10～8mol/L時(shí)，Ca2+通道的開(kāi)放率從17.3%上升到24.7%；IL-1β可能直接作用于胃腸平滑肌細(xì)胞膜的Ca2+通道，從而影響胃腸運(yùn)動(dòng)功能。

3.2黏膜炎癥與Cajal間質(zhì)細(xì)胞 Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃腸道的起搏細(xì)胞，是產(chǎn)生慢波活動(dòng)的基礎(chǔ)，對(duì)電活動(dòng)的產(chǎn)生和胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)起重要作用。由胃腸道免疫性炎癥誘導(dǎo)的ICC損傷受到越來(lái)越多的關(guān)注，胃腸道炎癥可導(dǎo)致腸道ICC數(shù)量減少、超微結(jié)構(gòu)損害、網(wǎng)絡(luò)中斷、電慢波產(chǎn)生、傳導(dǎo)和神經(jīng)傳遞障礙，從而引起胃腸動(dòng)力障礙[23]。ICC主要與肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞關(guān)系密切，研究表明肥大細(xì)胞可以合成不同的細(xì)胞因子，其釋放的ILs、IFNs和TNFs可使巨噬細(xì)胞與白細(xì)胞串聯(lián)，誘導(dǎo)局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[24]。巨噬細(xì)胞滲入腸肌間神經(jīng)叢，淋巴細(xì)胞進(jìn)入肌肉組織，與ICC緊密接觸。ICC的炎癥亦可引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異常變化和失去電活動(dòng)的同步性[24-25]。在感染旋毛蟲(chóng)的小鼠空腸模型中，ICC的突起部分損傷，ICC和平滑肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞之間的連接中斷并減少[26]。早期研究發(fā)現(xiàn)，在慢性抑郁癥大鼠模型中可以發(fā)現(xiàn)ICC的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，可能導(dǎo)致ICC與腸神經(jīng)系統(tǒng)連接的異常，并損傷由ICC介導(dǎo)的小腸平滑肌的收縮功能[27]。ICC的改變是FGIDs胃腸動(dòng)力異常病理生理學(xué)改變的原因。因此，我們假設(shè)炎癥細(xì)胞因子可通過(guò)損傷ICC的功能而誘導(dǎo)FGIDs的發(fā)生。

3.3黏膜炎癥與腸神經(jīng)系統(tǒng) 肥大細(xì)胞在感染后IBS的胃腸道中起一定作用。肥大細(xì)胞通過(guò)識(shí)別威脅機(jī)體的外源性因子，將信號(hào)傳導(dǎo)到腸神經(jīng)系統(tǒng)并啟動(dòng)防御反應(yīng)[28]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)依靠腸道肥大細(xì)胞將化學(xué)信號(hào)傳遞至腸神經(jīng)系統(tǒng)，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放介質(zhì)，并將中樞心理狀態(tài)和消化道易激狀態(tài)聯(lián)系起來(lái)[29]。在感染部位腸管、腸道的感覺(jué)神經(jīng)傳入纖維-肥大細(xì)胞-腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系活性增強(qiáng)。

3.4黏膜炎癥與腸道動(dòng)力異常 近年來(lái)，大量的研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子對(duì)胃腸動(dòng)力有重要影響。胃腸道的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是一些胃腸動(dòng)力疾病的主要組織學(xué)改變，免疫細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)可介導(dǎo)胃腸動(dòng)力改變[8]。在IBS患者的胃腸動(dòng)力障礙區(qū)域，雖不能觀察到組織病理學(xué)的改變，但可以發(fā)現(xiàn)IL-6增多[30]。一項(xiàng)對(duì)胃食管反流病的研究表明，當(dāng)食管上皮細(xì)胞與胃酸接觸后，大量的IL-1β和IL-6產(chǎn)生，減少食管肌肉收縮[31]。在小鼠腸道線蟲(chóng)感染的模型中，Th2型免疫應(yīng)答主要與保護(hù)性免疫相關(guān)。Th2細(xì)胞因子，包括IL-4和IL-3，在感染的急性階段急劇增加，促進(jìn)T細(xì)胞的發(fā)展，增強(qiáng)腸道肌肉收縮，從而加快蠕蟲(chóng)的排出[32]。

3.5黏膜炎癥與內(nèi)臟高敏感性 黏膜炎癥是內(nèi)臟高敏感性的重要因素之一。遲雁等[33]研究?jī)?nèi)臟高敏感性和炎癥間的相互作用，發(fā)現(xiàn)慢性內(nèi)臟高敏感性的大鼠結(jié)腸中IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平較對(duì)照組高。前炎性細(xì)胞因子使外周的傷害感受器變得敏感，因此這些細(xì)胞因子水平的升高是導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性的重要原因。一些研究者認(rèn)為肥大細(xì)胞浸潤(rùn)到黏膜神經(jīng)周?chē)蓪?dǎo)致IBS患者腹痛的發(fā)生[3]。隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)肥大細(xì)胞可以刺激過(guò)敏的神經(jīng)元，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。其具體的機(jī)制與一種最近被識(shí)別的細(xì)胞黏附分子1（cell adhesion molecule-1，CADM1）有關(guān)，CADM1可以通過(guò)不同的細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)或平滑肌和肥大細(xì)胞間的連接。肥大細(xì)胞、神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞相互作用，使神經(jīng)對(duì)刺激的敏感性增高，增加平滑肌的收縮。因此，該作用是形成IBS癥狀的原因之一[34]。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管FGIDs被認(rèn)為缺少腸道器質(zhì)性改變，但越來(lái)越多的研究證實(shí)了FGIDs患者存在腸道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，感染、精神心理因素、腸道菌群失調(diào)、遺傳等因素可誘發(fā)腸道的炎癥反應(yīng)和免疫激活，通過(guò)釋放的大量炎癥因子作用于胃腸平滑肌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和Cajal間質(zhì)細(xì)胞，影響胃腸道的動(dòng)力和內(nèi)臟的敏感性，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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2013-09-21

修回日期：2013-11-29

陳建永，Tel：0571-56109761；E-mail：chenjy@medmail.com.cn