王萬榮 譚 艷謝 勝 謝子平 王澍弘

湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院男科（十堰 442000）

·國際會議綜述·

2013年歐洲泌尿科學會男性不育指南介紹

王萬榮 譚 艷*謝 勝 謝子平 王澍弘

湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院男科（十堰 442000）

2013年歐洲泌尿科學會（EAU）男性不育指南介紹如下。

一、不育癥

WHO將不育癥定義為夫妻同居有正常的性生活，未避孕超過1年，女方仍未能自然懷孕。在1年內約15%夫婦有不育并尋求治療。生育第一胎有1/8婦夫不育，生育第二胎有1/6夫婦不育。有生育力的女方可能彌補男性生育問題。30%～40% 男性不育患者找不到相關不育因素稱特發(fā)性男性不育癥。少精癥、弱精癥、畸精癥常常共存，稱少、弱、畸精癥（OAT）。男性不育的預后因素有：不育持續(xù)時間、原發(fā)或繼發(fā)性不育、精液分析結果以及女方年齡和生育狀況。少精子癥不育夫婦2年隨訪累積懷孕率是27%。女方年齡是影響輔助生殖結果最重要的單變量。與25歲女性相比，35歲女性生育力下降到50%，38歲女性下降到25%，40歲以上女性下降到不足5%。

二、精液分析

如果精液分析結果按照WHO標準是正常的，檢查一次就足夠了。如果精液分析結果有異常，則至少檢查兩次，并進行全面的男科學檢查。極度少精子癥（精子密度＜1×106/ml）患者的生殖道梗阻及遺傳異常發(fā)生率升高。

三、睪丸功能不全（Testicular deficiency）（原發(fā)性生精障礙，Primary Spermatogenic Failure）

睪丸功能不全是指除外下丘腦-垂體疾病和生殖道梗阻引起的原發(fā)性生精障礙，是導致男性生育力下降的最常見形式。臨床上可見的睪丸功能不全是嚴重OAT或非梗阻性無精子癥（NOA）。睪丸功能不全常規(guī)檢查包括精液分析和性激素測定。睪丸功能不全患者通常伴高促性腺激素性腺功能減退癥，濾泡刺激激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平升高，睪酮有時降低。40%原發(fā)性精子發(fā)生障礙患者的FSH正常。一般來說，FSH的水平和精原細胞數量有關：當精原細胞缺乏或顯著減少時，FSH值常常升高；當精原細胞數正常，但精母細胞及精子細胞成熟停止時，FSH值在正常范圍。精子發(fā)生受損經常和FSH濃度升高相關。對于個體患者來說，FSH水平不能準確地預測精子發(fā)生狀態(tài)。大約50%NOA患者能找到精子并用來做卵泡漿內單精子注射（ICSI）。精子發(fā)生或許是局灶性的，推薦進行多處睪丸活檢取樣。為了增加NOA患者精子提取陽性率，應使用睪丸精子抽吸術（TESE）（單處、多處或顯微手術），而不是經皮附睪精子抽吸術（PESA）。FSH、抑制素B和睪丸體積等與成功獲得精子之間沒有相關性。抑制素B對正常精子發(fā)生可能有一個較高的預測價值。與傳統(tǒng)TESE相比，顯微TESE能夠增加精子提取率，切開睪丸以后，用顯微剪或鑷子切除增大的小管。與顯微TESE比較，PESA抽吸率較低，不能發(fā)現原位癌和睪丸惡性腫瘤。與TESE相比，PESA也能造成更多的小管和血管損傷。與使用射出精液中的精子和梗阻性無精子癥（OA）精子相比，NOA患者抽吸精子做ICSI結果較差。NOA子代出生率比OA更低（19%：28%），NOA流產率較OA明顯高（11.5%:2.5%）。睪丸活檢發(fā)現精子時，30%～50%NOA夫婦能夠懷孕并生下孩子。OA患者用睪丸精子和附睪精子做ICSI無明顯差異。用新鮮精子和冷凍-解凍精子做ICSI也沒有明顯差異。

四、不育的遺傳疾病

男性不育患者染色體異常發(fā)生率是5.8%，其中性染色體異常占4.2%，常染色體異常占1.5%。無精子癥、少精子癥（精子密度＜10×106/ml）要做核型分析。如果有反復自然流產、畸形和精神發(fā)育遲滯的家族史時，不管精子密度如何，均要做核型分析。使用多色的熒光原位雜交（FISH）能夠檢測精子染色體正常核型及異常。精子FISH分析仍是一種研究性檢查。Yq 微缺失臨床意義如下：精子正常男性沒有發(fā)現缺失。無精子癥中Y缺失頻率最高（8%～12%），其次是少精子癥（3%～7%）。精子密度＞5×106/ml時，缺失極其罕見（大約0.7%）。AZFc 缺失最常見（65%～70%），其次是AZFb、AZFb+c或AZFa+b+c 區(qū)域（25%～30%）。AZFa區(qū)域缺失少見（5%）。AZFa區(qū)域完全缺失和嚴重睪丸表型（唯支持細胞綜合征）相關，AZFb區(qū)域完全缺失和精子發(fā)生停滯相關。AZFc區(qū)域完全缺失可導致從無精子癥到少精子癥的可變表型。AZF缺失的篩選指征以精子數為基礎，包括無精子癥和嚴重少精子癥（精子密度＜ 5×106/mL）。大約4%少精子癥患者有AZFc區(qū)域的gr/gr 缺失。在下一代，AZFc部分缺失（gr/gr、b2/b3）可誘發(fā)AZFc完全缺失。FSH正常的OA患者由于精子發(fā)生是正常的，所以做ICSI不必進行微缺失檢測。如果發(fā)現AZFa 或 AZFb完全缺失時，不必做顯微睪丸取精（micro-TESE）。精子發(fā)生嚴重受損（精子密度＜5×106/ml）者，為了診斷和預后目的，建議Yq 缺失檢測。囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）是致死性常染色體隱性遺傳疾病。囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）是白種人最常見的遺傳疾病。先天性雙側輸精管缺如（CBAVD）和CF跨膜傳導調節(jié)蛋白基因(CFTR)突變有關。輸精管缺如容易漏診，對所有無精子癥患者都應當仔細檢查，以排除CBAVD，尤其是那些精液體積＜1.5 ml、 pH 小于 7.0患者。單側輸精管缺如常和同側腎臟缺如相關。單側或雙側輸精管缺如患者要做腹部超聲，可發(fā)現腎異常。ICSI嬰兒新形成性染色體異常癥的風險較高（和自然受孕相比，大約增加3倍）。輔助生殖技術治療和心血管、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃腸道缺陷以及腦癱風險增加相關。少精子癥患者精子DNA損傷增加。DNA損傷增加和自然受孕機會減少以及早期流產相關。

五、梗阻性無精子癥（OA）

OA是指由于雙側精道（seminal ducts）梗阻，精液及射精后尿液中沒有精子和生精細胞。OA沒有非梗阻性無精子癥（NOA）常見，無精子癥中OA發(fā)生率是15%～20%。附睪梗阻或分離是OA最常見原因，占FSH小于正常值上限2倍的無精子癥患者30%～67%。睪丸內梗阻占OA15%。輸精管梗阻可造成生殖細胞損害和纖維化。大約1%～3%OA病人有射精管梗阻，將其分為囊腫性梗阻或炎性梗阻。局部的神經病變可能造成遠端精道功能性梗阻。OA患者FSH正常、睪丸大小正常、附睪增大。間隔2～3個月，至少進行2次精液分析檢查。如果精液量小于1.5 mL、pH呈酸性和果糖水平低，則考慮射精管梗阻或CBAVD。當精液量少時，一定要檢查射精后尿液中有無精子。陰囊超聲有助于發(fā)現梗阻、睪丸發(fā)育不全征象以及和睪丸原位癌相關征象。對精液量少并懷疑有遠端梗阻的病人要進行經直腸超聲（TRUS）檢查。睪丸內梗阻推薦TESE。CBAVD患者可進行顯微附睪精子抽吸術（MESA）和PESA。對于后天性附睪梗阻的無精子癥患者，推薦顯微外科輸精管附睪端-端或端-側吻合術，首選的顯微技術是套疊輸精管附睪吻合術。術后可能需要3～18月才能達到解剖上的再通。通暢率為60%～87%，累積懷孕率為10%～43%。術中發(fā)現輸精管液中無精子可能提示繼發(fā)性附睪梗阻的存在，特別是近端輸精管液呈稠密的牙膏樣，應當進行顯微輸精管小管吻合術（Microsurgical tubulovasostomy）。幼童時期疝氣手術或以前的睪丸固定術時無意中切除輸精管，由于這樣大的雙側輸精管缺陷通常不可能糾正，因此可行近端輸精管精子抽吸或TESE/MESA。大的炎癥后射精管梗阻以及單側或雙側射精管與前列腺內正中囊腫相通時可行經尿道射精管切除術（TURED）。中線前列腺內囊腫所致梗阻者，可行囊腫切除或去頂術。TURED的替代治療有MESA、 TESE、近端輸精管精子抽吸術、超聲引導下精囊抽吸和直接囊腫抽吸。對于功能性遠端精道梗阻患者，通過順行精道沖洗能夠抽吸精子。伴睪丸大小正常、內分泌參數正常的無精子癥或嚴重少精子癥患者要懷疑有精道的梗阻損害。附睪梗阻所致的無精子癥，標準手術有輸精管輸精管吻合術和輸精管小管吻合術，也可使用MESA、TESE和PESA等精子抽吸技術。進行精道修復時一定要考慮遠端輸精管長期梗阻引起的附睪梗阻。

六、精索靜脈曲張

成年男性精索靜脈曲張發(fā)病率是11.7%，而在精液分析異常者中發(fā)病率是25.4%。精索靜脈曲張和精子DNA損害增加有關。精索靜脈曲張介導的氧化應激可能導致精子DNA損害增加。精索靜脈曲張手術能逆轉精子DNA損害。手術后精液質量常常改善。不育持續(xù)時間也很重要：與非治療組相比，超過2年不育的治療組有明顯較高的懷孕率。有研究顯示亞臨床型精索靜脈曲張手術是無效的。與觀察組比較，伴精液分析正常的精索靜脈曲張的治療也沒有顯示患者受益?？蓲屑暗木黛o脈曲張、少精子癥、不育至少2年以及其他原因不能解釋的不育夫婦要考慮進行精索靜脈曲張手術。青少年精索靜脈曲張患者有漸進的睪丸發(fā)育障礙者推薦治療。

七、性腺功能減退

（一）性腺功能減退癥

性腺功能減退癥以睪丸功能受損[即影響精子發(fā)生和（或）睪酮合成]為特征，有3個主要類型：睪丸衰竭所致的原發(fā)性（促性腺激素過多的）性腺功能減退、促性腺激素釋放激素（GnRH）和（或）促性腺激素（FSH, LH）分泌不足所致的繼發(fā)性（促性腺激素分泌不足的）性腺功能減退和雄激素不敏感。

（二）促性腺激素分泌不足的性腺功能減退

特發(fā)性促性腺激素分泌不足性腺功能減退（IHH）以下丘腦-垂體-性腺軸解剖缺乏或功能異常所致促性腺激素、性激素低下為特征。IHH可能為孤立的情況或者和嗅覺喪失癥/嗅覺減退（卡爾曼綜合征）有關。刺激精子產生需要人絨毛膜促性腺激素（hCG）與重組FSH或尿FSH或人絕經促性腺素（HMG）聯用。在青春期前形成性腺功能減退且沒有用促性腺素或GnRH治療的患者，為了獲得精子產生，可能需要1～2年治療。

（三）促性腺激素過多的性腺功能減退

不育男性有Leydig 細胞功能不斷受損的較高風險。在TESE/ICSI背景下，廣泛的睪丸活檢之后血睪酮濃度減少。促性腺激素過多的性腺功能減退的實驗室診斷以高水平FSH、血清睪酮減低和LH水平增加為基礎。對男性不育治療來說嚴禁睪酮替代。

八、隱睪

隱睪可能是睪丸發(fā)育不全綜合征（testicular dysgenesis syndrome，TDS）的一部分。隱睪患者1歲以后生殖細胞退化明顯，退化程度取決于睪丸位置。2歲時生殖細胞數目減少。10%～45%隱睪患者生殖細胞完全缺失。單側隱睪患者有親生后代的幾率幾乎和那些沒有隱睪的人相等。雙側隱睪病例，有親生后代的幾率僅為35%～53%。單側隱睪病史有生育力下降可能性，需要較長時間才能獲得懷孕。在雙側隱睪男性中，31%為少精子癥，42%為無精子癥。過去廣泛使用hCG或GnRH治療隱睪。雖然在激素治療期間有15%～20%隱睪下降，但這些隱睪在以后還會再上升。用hCG 治療通過生殖細胞凋亡增加可能損害未來的精子發(fā)生?，F在不再推薦激素治療。手術治療是將睪丸降入陰囊最有效和可靠的方法。早期睪丸固定術（6～12個月）對成人期睪丸發(fā)育可能有益。如果成人期隱睪沒有糾正，不要切除隱睪，因為其還能產生睪酮。無精子癥男性在成年期進行雙側隱睪糾正可能導致精子生成。推薦在成人期睪丸固定術同時行睪丸活檢。

九、特發(fā)性男性不育癥

至少有44%男性不育查不到原因。雄激素類、hCG/HMG、溴隱亭、α-受體阻滯劑、全身皮質類固醇和補充鎂對OAT 綜合征無效。建議對正處輔助生殖技術（ART）周期的夫婦，低生育力男性補充抗氧化劑可能改善出生率和懷孕率結果。沒有研究報告抗氧化治療有有害副作用。

十、男性避孕

輸精管結扎術后附睪管損害常見，與后來精子肉芽腫的進展、時間相關的繼發(fā)性附睪梗阻有關。輸精管結扎術后繼發(fā)附睪梗阻隨時間而增加，間隔10年后有25%男性有附睪梗阻。

十一、男性附屬性腺感染和不育

WHO將尿道炎、前列腺炎、睪丸炎和附睪炎稱作男性附屬性腺感染（male accessory gland infections，MAGIs）。沒有證據表明MAGIs對精子質量和男性生育有負面影響。雖然MAGI抗生素能改善精子質量，但是沒有證據表明能增加受孕可能性。白細胞精子癥（leukocytospermia）是一種炎癥征象，但其不是必需和細菌或病毒感染相關。精液中白細胞增多病例，建議精液培養(yǎng)或生化感染標記物檢測。

十二、生殖細胞惡性腫瘤和睪丸微鈣化

睪丸生殖細胞腫瘤（TGCT）甚至在診斷癌之前就有精液質量下降。隱睪、尿道下裂和睪丸癌風險增加相關。發(fā)育不全睪丸在成人期發(fā)展為睪丸癌風險增加。0.6%～9%做睪丸超聲的男性可發(fā)現睪丸實質里的微鈣化。超聲發(fā)現睪丸微石癥（TM）在TGCT、隱睪、睪丸發(fā)育不全、不育、睪丸扭轉及萎縮、克氏綜合征、性腺功能減退、男性假兩性畸形、精索靜脈曲張、附睪囊腫、肺微石癥和非霍奇金淋巴瘤患者中常見。TM和不育之間的關系尚不清楚，但是可能和睪丸發(fā)育不全有關，梗阻的生精小管里退化細胞脫落、支持細胞吞噬碎片障礙，隨后鈣化發(fā)生。TGCT患者的TM發(fā)生率是 6%～46%，TM病人的睪丸活檢原位癌發(fā)生率較高，特別是在那些雙側微石癥病人。有TM且有下列高危險者（不育、雙側TM、睪丸萎縮、隱睪、有TGCT病史或對側TM）要行睪丸活檢。對那些沒有相關危險因素（如不育、隱睪、睪丸癌、睪丸萎縮）的孤立TM患者來說，睪丸活檢、隨訪的陰囊超聲、日常使用的生化腫瘤標記物、腹部CT或骨盆CT等不能算是合理檢查。

十三、射精障礙

射精障礙是男性不育不常見的但是重要的原因。治療通常包括為ART提取精子。射精障礙患者在收集精子和 ART之前要進行病因治療。要治療泌尿生殖器感染，糾正任何基礎的尿道病狀或糖尿病等。射精痛患者在抗抑郁藥治療期間可同時服用坦洛新。射精障礙的對癥治療包括：用局部麻醉劑軟膏或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療早泄；逆行射精患者可用藥物誘導順行射精，也可從尿液收集精子；不射精癥及脊髓損傷男性首選震動刺激，其次是電射精法提取精子。逆行射精或不射精癥患者也可考慮睪丸、附睪或輸精管精子抽吸技術做輔助生殖。

十四、精子低溫保存

低溫保存是指將生物材料保存在零下溫度（如-80℃或 -196℃），在此溫度下細胞新陳代謝的生化過程變慢或中止。在-196℃，導致細胞死亡的生化反應停止。人類精子低溫保存時間可達10年。在低溫保存和延長保存過程中發(fā)生對細胞的損害。大多數損害發(fā)生在凍融過程中。反復凍融可使精子存活可能性減少。低溫保存誘導精液質量下降，增加對精子DNA損害。標本被微生物和高水平超氧化物自由基污染能造成進一步損害。精子洗滌技術約有5%失敗率。標本融化后，運動性和形態(tài)更差，包括線粒體的頂體和精子尾部損害。精子冷凍使運動性減少31%，線粒體活性減少36%， 37%精子有形態(tài)破壞。運動性和融化標本的IVF 能力最相關。為了改善IVF 能力，要選擇最好運動性和DNA完整性的精子亞群以及在精漿中冷凍這些精子。精原干細胞（SSC）的保存和移植可作為正面對SSC 喪失的年輕男孩保存生育力的策略。

不育, 男性; 指南; 歐洲

（2013-11-11收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.019

R 698.2

*通訊作者, E-mail: coolingtan@yahoo.com.cn