馬文君 綜述 王傳航 審校

中日友好醫(yī)院男科（北京 100029）

糖尿病勃起功能障礙發(fā)病機制的研究進展

馬文君 綜述 王傳航 審校

中日友好醫(yī)院男科（北京 100029）

勃起功能障礙（eretile dysfunction，ED）是指男性在性刺激下，持續(xù)或反復不能達到或維持足夠陰莖勃起以完成滿意性交，在男性糖尿病（diabetic mellitus，DM）患者中，是一種比較常見的并發(fā)癥。近幾年來隨著糖尿病發(fā)病率的逐年提高，受此困擾的男性患者的就診率也隨之增高，糖尿病勃起功能障礙也越來越受到人們的關注。本文僅就近年來糖尿病ED發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

一、陰莖勃起的生理基礎

陰莖的勃起是一個復雜的過程，由多個系統(tǒng)共同參與完成，首先該過程受到神經內分泌系統(tǒng)的調節(jié)，再由陰莖動、靜脈及陰莖海綿體發(fā)生一系列的血流動力學變化。其中陰莖組織擁有正常的生理結構基礎是完成這一過程的必要條件。勃起過程中，陰莖海綿體平滑肌舒張，使血流經陰莖動脈不斷流入陰莖海綿竇中，海綿竇間隙擴張，陰莖腫脹，白膜受壓，使得海綿竇與陰莖背靜脈之間的溝通靜脈受壓，限制了陰莖海綿體內血液的流出，血管內回流阻力升高，陰莖靜脈中的血液不能外流，造成陰莖內血壓的升高，最終產生堅硬的勃起[1]。

二、糖尿病ED的發(fā)病機制

大量研究表明，糖尿病勃起功能障礙是多種因素相互聯(lián)系、相互作用的結果，基本上可歸納為以下6個主要方面。

（一）血管因素

首先，糖尿病往往會對患者的微小血管及大血管造成損傷，使其發(fā)生病變，而這些病變對糖尿病ED的發(fā)生則有著重大的影響。糖尿病患者周圍血管的病變會導致動脈血流供應的減少、血管壁彈性纖維的糖化反應，從而使海綿體竇狀血管舒張受限，引起流經海綿體的血流減少，造成局部的低氧血癥，這些都會或多或少的影響到陰莖的勃起功能[2,3]。糖尿病病人血液中高濃度的葡萄糖還可以在活性氧的作用下發(fā)生氧化，損傷破壞血管內皮細胞的生理結構，進而導致血管內皮細胞功能障礙。在對大鼠進行的研究當中，正常對照組大鼠陰莖海綿體組織中的還原型谷胱甘肽（GSH）的含量較糖尿病組大鼠明顯增多，同時糖尿病組大鼠谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活力也對之正常組有所降低，以上均提示糖尿病ED大鼠抗氧化能力的下降，即陰莖組織中氧化-抗氧化平衡失調，活性氧和細胞內各種成分發(fā)生相互作用，引起某些膜和酶功能的改變，最終造成陰莖海綿體組織血管內皮細胞結構的損傷[4]。

（二）神經因素

導致糖尿病ED的另一個重要因素為糖尿病神經病變。糖尿病ED男子外周神經和自主神經病變的發(fā)病率要顯著高于勃起功能正常的糖尿病男子，糖尿病性勃起功能障礙還可以發(fā)生在神經病變癥狀出現(xiàn)之前。糖尿病ED患者神經病變的主要表現(xiàn)為脫髓鞘改變和神經周細胞（perineurial cells）基底膜增厚[5]。此外糖尿病患者多處于高血糖狀態(tài)，進而導致陰莖海綿體的神經損傷，神經原型一氧化碳合成酶（nNOS）神經纖維的分布減少，參與完成陰莖勃起的基本環(huán)節(jié)遭到破壞，而反應性升高的NGF（神經營養(yǎng)因子家族中的一員）又不足以完全修復受到損傷的神經，從而導致了陰莖勃起所需神經的進一步損害[6]。

（三）海綿體平滑肌因素

蘇宏偉等[7]進行的DM大鼠實驗表明，陰莖海綿體縫隙連接蛋白43（即Dx43）是陰莖組織中重要的連接蛋白，多用于協(xié)調各個陰莖海綿體平滑肌細胞之間的同步舒張，對誘導陰莖海綿體平滑肌松弛及維持陰莖的正常勃起有著重要的影響。然而DM大鼠陰莖海綿體組織中Cx43表達明顯比正常組降低，因此他們認為縫隙連接異常是導致DM大鼠ED的重要原因之一，故對縫隙連接的進一步研究，將有助于改善糖尿病ED患者的勃起功能，對指導臨床用藥治療也會起到極大影響。Cellek等[8]通過實驗認為表型蛋白A-actin與海綿體平滑肌的收縮功能密切相關，同時A-actin表達量的減少則標志著細胞由收縮型向合成型的轉化，而DM患者體內其表達量下降明顯，故其陰莖海綿體平滑肌的收縮功能明顯減弱，因此造成DM并發(fā)癥ED的發(fā)生。

（四）神經遞質因素

陰莖勃起是在神經系統(tǒng)控制下血管變化的過程，因此神經遞質在這一過程中起到了相當重要的作用，然而這一作用卻往往容易被人們所忽略?，F(xiàn)代研究普遍認為一氧化碳（NO）是陰莖勃起過程中的主要神經遞質，而NO及其介導的海綿體松弛則是陰莖勃起的核心環(huán)節(jié)。男子受到性刺激時，陰莖海綿體內的副交感神經、非腎上腺素非膽堿能神經末稍及血管內皮細胞會在一氧化碳合成酶（NOS）的催化作用下合成并釋放大量NO[9]。NO在神經元細胞間承載著傳遞神經沖動的任務，一旦缺失，將直接影響陰莖的勃起，造成勃起功能的障礙。Seftel等[10]就發(fā)現(xiàn)糖尿病病人陰莖組織內晚期糖基化終末產物（AGEs）含量上升明顯，該AGEs可與細胞內的蛋白發(fā)生交聯(lián)并且抑制各種蛋白的表達功能，NOS作為蛋白酶的一種，也會受到AGEs的影響，從而使得NO的合成釋放量下降，除此之外，AGEs還會造成游離ON的滅活，進一步造成陰莖勃起過程中主要神經遞質的缺失[11]。而AGEs含量的大幅升高，同時提示它可能加重糖尿病患者的血管病變和神經病變，進而引起糖尿病ED。Usta等[12]也通過糖尿病大鼠的動物實驗證明通過抑制AGEs的產生，可達到改善糖尿病大鼠的勃起功能的目的。

（五）內分泌因素

王海鵬等[13]認為男性體內的睪酮可直接作用于陰莖海綿體平滑肌細胞上的雄激素受體，從而達到維持平滑肌細胞正常的細胞形態(tài)和功能的目的，而糖尿病導致的高糖狀態(tài)則會造成患者睪丸組織、性腺分泌軸等重要內分泌機制的功能損傷，進而影響到患者睪酮的合成與分泌，最終導致糖尿病患者體內雄激素水平的降低，繼而引發(fā)勃起功能障礙。Dinulovic等[14]認為糖尿病導致的長期高糖狀態(tài)會嚴重影響下丘腦-垂體-性腺軸的正常生理功能，引起促性腺激素分泌量的減少，尤其是垂體卵泡刺激素（FSH）分泌量減少，進而導致睪丸間質細胞數(shù)量的減少和形態(tài)的改變，生精小管數(shù)目減少，支持細胞變性改變，從而引起機體雄激素合成能力的下降，一氧化碳合成酶（NOS）活性的減低，最終導致陰莖的勃起功能下降。

（六）社會心理因素

隨著社會進步，人們的生活壓力越來越大，對于糖尿病患者來說，長期的服藥、控制飲食、與疾病斗爭更是消耗了他們大部分的精力。加之近年來糖尿病的發(fā)病年齡逐年遞減，許多中青年糖尿病患者更是倍感來自社會及家庭的壓力，使得許多患者處于抑郁狀態(tài)。人類的性活動多受到大腦皮層、下丘腦、邊緣系統(tǒng)等綜合控制，當人的情緒發(fā)生改變時，大腦皮層和邊緣系統(tǒng)就會產生興奮或者抑制的信號，傳達到陰莖，進而影響陰莖的勃起[15]。因此糖尿病患者長期處于的抑郁狀態(tài)對ED的發(fā)生有著極為重大的影響。有調查研究指出11%的糖尿病ED患者存在著明顯的抑郁癥狀[16]，如De Berardis等[17]就對670例糖尿病患者進行了隨訪，從中發(fā)現(xiàn)患者的抑郁癥狀及器質性病變，都是導致糖尿病ED發(fā)病的重要影響因素。我們可以認為，糖尿病是一種慢性的、全身性的疾病，同時也是一種社會性的疾病，它影響了人體細胞和組織代謝的同時，也影響了機體心理狀況，治療糖尿病，需要包括生物學、社會學、心理學等全方位的共同參與[15]。

三、總結

既往的研究已經對糖尿病性ED的發(fā)病機制有了一定的認識，然而在大量的實驗當中也存在著各種各樣的不足，首先是試驗用動物造模方式及標準的不統(tǒng)一，造模成功后檢驗指標的不一致等，其次是對于已知發(fā)病機制研究的重復率高，而對于未知機制研究的不足也漸漸顯現(xiàn)出來?，F(xiàn)今主要的研究方向還是放在了各個系統(tǒng)對糖尿病ED發(fā)病機制的影響，再做此類研究能夠更多的考慮未知的不甚明確的部分，以彌補現(xiàn)行各個發(fā)病機制研究的缺憾之處，做到更加細致的分析。只有明確發(fā)病機制，才能更好的指導臨床應用。

在糖尿病性ED的治療方面，控制血糖、改善勃起是基礎治療，還有更多的患者則選擇尋求中醫(yī)藥治療。然目前中醫(yī)界對于糖尿病ED的重視遠遠不夠，而且存在者許多這樣或者那樣的問題。第一，由于勃起功能障礙的觀察指標不同，部分臨床研究僅僅停留在一般的臨床經驗總結或者療效的觀察上，因此可信度較低；第二，臨床動物實驗缺乏規(guī)范統(tǒng)一的設計，使得結論可靠性下降；第三，對于中醫(yī)來說，多數(shù)臨床研究用藥源于個人臨床經驗，方藥使用差別較大，其總結的經驗他人重復應用率低。所以，加強中醫(yī)藥治療糖尿病性ED的機制研究非常必要。

糖尿病; 勃起功能障礙

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16 Seftel AD, Sun P, Swindle R,et al. J Urol2004; 171(6 pt 1): 2341-2345

17 De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M,et al. J Urol2007; 177(1): 252-257

（2014-09-17收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.11.020

R 587.1; R 698.1