陳頡 馮曉紅 楊雪輝 黃琦

●病例報告

胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注治療胰島素過敏1例

陳頡 馮曉紅 楊雪輝 黃琦

糖尿病嚴(yán)重威脅著人類健康，由于胰島素療效確切、不良反應(yīng)較小，在糖尿病治療中有著難以替代的作用，是治療1型糖尿病的首選方法。胰島素的常見不良反應(yīng)有低血糖、體重增加等，而過敏反應(yīng)則是胰島素治療中較為少見的不良反應(yīng)。國外研究報道重組人胰島素過敏反應(yīng)的發(fā)生率不足1.0%[1]，而對胰島素類似物過敏者更少見。胰島素過敏多出現(xiàn)于初次使用胰島素者或者停用數(shù)周后再次使用，文獻報道認(rèn)為過敏與使用劑量無關(guān)，而與患者的過敏體質(zhì)相關(guān)，25.0%～50.0%的患者同時伴有其他藥物過敏史[2]。浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科最近收治了1例對胰島素類似物過敏的患者，進行胰島素泵脫敏治療后過敏反應(yīng)明顯減輕，現(xiàn)報道如下。

患者 女，62歲?！耙蚩诟啥囡?9年，乏力1個月”入院。期間先后予以二甲雙胍、瑞格列奈、格列齊特等口服降糖藥治療。入院前1年，改為精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（25R）（商品名：優(yōu)泌樂25，美國禮來公司產(chǎn)品，批號不詳）皮下注射降糖。入院前2個月，患者注射胰島素后，注射區(qū)皮膚出現(xiàn)皮疹，局部皮膚瘙癢，數(shù)小時后皮疹自行消退，瘙癢好轉(zhuǎn)。入院前1個月，患者在住院期間行胰島素注射后，全身出現(xiàn)皮疹，遂停用胰島素，改二甲雙胍、格列美脲、西格列汀等口服藥物降糖?；颊哐强刂撇患?，乏力明顯。本次入院時隨機血糖31.8mmol/L，糖化血紅蛋白15.2%，尿酮體3+，IgE陽性，胰島素抗體陽性。

患者入院后使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（商品名：諾和靈30R，丹麥諾和諾德制藥有限公司產(chǎn)品，批號HVC044）及甘精胰島素（法國賽諾菲-安萬特公司產(chǎn)品，批號40U057），均出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，口服多種降糖藥血糖仍控制不佳，遂于入院第4天行胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）脫敏治療，采用門冬胰島素，其為胰島素類似物，較人胰島素起效更快，作用持續(xù)時間更短，目前廣泛運用于臨床。以0.9%氯化鈉注射液將門冬胰島素稀釋10倍后，劑量從0.01U/h開始，每6h遞增0.01U/h，直至0.05U/h后改為胰島素原液，再從0.1U/h開始，每6h遞增0.1U/h，直至0.5U/h后維持2d。之后根據(jù)需要調(diào)整胰島素基礎(chǔ)用量，劑量維持在0.6～1.0U/h。第11天加用2-2-2U三餐前方波泵入，之后調(diào)節(jié)胰島素用量為3-3-3U三餐前雙波泵入，然后采用三餐前大劑量泵入，患者一直耐受良好。第21天停用胰島素泵，予門冬胰島素30注射液（商品名：諾和銳30特充，丹麥諾和諾德制藥有限公司，批號T0349）皮下注射，未出現(xiàn)皮疹和瘙癢。此后，調(diào)整以上胰島素用量至門冬胰島素30注射液18～10U早晚皮下注射，患者病情穩(wěn)定，于第30天出院。出院時患者空腹血糖控制在10.9～11.3mmol/L，餐后2h血糖控制在11.7～14.8mmol/L。

討論 胰島素過敏包括局部反應(yīng)如皮膚紅斑，以及全身系統(tǒng)性反應(yīng)如血管性水腫、蕁麻疹等，這可能是對胰島素自身或者對配方中制劑如鋅或精蛋白等產(chǎn)生的過敏反應(yīng)。此外可能與患者的體質(zhì)有關(guān)，約25.0%～50.0%的患者有其他藥物過敏史[2]，還可能與遺傳因素有關(guān)[3]。過敏機制可能與細(xì)胞免疫及體液免疫均有關(guān)。較常見的Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(yīng)是由于IgE和胰島素結(jié)合形成復(fù)合體，促使肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致局部出現(xiàn)紅斑、瘙癢、蕁麻疹等，可以是雙時相反應(yīng)，表現(xiàn)為注射后注射部位馬上出現(xiàn)瘙癢、熱痛，4～8h后逐漸出現(xiàn)硬結(jié)。另一類較少見的是Ⅲ型免疫復(fù)合物介導(dǎo)型，抗原-抗體復(fù)合物促進補體結(jié)合、白細(xì)胞趨化反應(yīng)，表現(xiàn)為血清病、腺病、局部皮膚過敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)）等。延遲型或Ⅳ型超敏反應(yīng)則由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，多數(shù)是對商品化胰島素制劑中的鋅或精蛋白產(chǎn)生的過敏反應(yīng)。

對于那些胰島素過敏又必須使用胰島素的患者而言，只有進行脫敏治療，才能更好地繼續(xù)胰島素治療。但普通脫敏治療存在一定局限性，如需多次、多點胰島素注射，操作繁瑣，過程耗時，使患者產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)，從而影響用藥依從性。胰島素泵是一種既精確又靈活模擬人體胰島β細(xì)胞分泌胰島素的胰島素供應(yīng)系統(tǒng)，它可以24h持續(xù)地向患者體內(nèi)輸注基礎(chǔ)量的胰島素。1988年，Valentini等[4]開始用CSII治療胰島素過敏的糖尿病患者后，國內(nèi)外陸續(xù)可見CSII的報道[5-8]。由于速效胰島素類似物經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后不易在皮下形成六聚體，皮下停留時間縮短，使其免疫原性減弱，故2000年以來，CSII治療胰島素過敏患者均采用速效胰島素類似物泵入[9-10]。本例患者CSII治療即采用速效胰島素類似物，取得了良好的療效。以CSII方式持續(xù)給予微量胰島素治療相當(dāng)于一種長期脫敏過程，其機制可能是由于持續(xù)小劑量胰島素治療產(chǎn)生了阻斷性IgG抗體，從而誘導(dǎo)脫敏反應(yīng)?；颊咄纯喔?、更宜接受，有助于患者胰島素過敏的成功脫敏，值得進一步研究。

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2014-08-15）

（本文編輯：胥昀）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（陳頡）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（馮曉紅、楊雪輝、黃琦）

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