宋林敬綜述，呂曉紅審校

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)具有高致殘率及高死亡率特點，其發(fā)生與多種危險因素相關(guān)，包括高血壓、代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、感染及高同型半胱氨酸血癥等。腦血管疾病的病因及病理機制深入研究，給腦血管病提供了更多的治療靶點。脂肪因子的發(fā)現(xiàn)對缺血性腦血管疾病的病因、病理機制及治療具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可分泌多種脂肪因子(adipocytokines)，包括脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)及網(wǎng)膜素等。脂肪因子可調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)，預(yù)防或惡化肥胖相關(guān)性血管并發(fā)癥、高血壓、動脈硬化等疾?。?］。其中，瘦素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素等脂肪保護因子與缺血性腦血管病關(guān)系密切，可能參與腦卒中的發(fā)生過程，改善卒中引起缺血再灌注損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護性作用。目前，網(wǎng)膜素與腦血管病的關(guān)系研究較少，而其可能是缺血性腦血管病的保護性因素。脂肪因子將可能成為腦卒中的治療新靶點。

1 瘦素(Leptin)

Leptin 是一種白色脂肪組織分泌的激素，可以調(diào)節(jié)能量代謝，與肥胖、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及血管再生等多種機制相關(guān);同時參與高血壓、動脈粥樣硬化發(fā)生機制，與腦血管病的發(fā)生及治療均有密切關(guān)系。

瘦素與腦卒中早期研究認(rèn)為，瘦素可能是卒中的高危因素，血清高水平瘦素與缺血性腦血管病的發(fā)生相關(guān)。瘦素可作為腦卒中的獨立預(yù)測指標(biāo)。瘦素導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的原因可能與瘦素參與脂質(zhì)代謝，高血壓及頸動脈粥樣硬化發(fā)生機制有關(guān)，尤其是頸動脈粥樣硬化。瘦素的作用通過瘦素受體(Ob gene-encoded receptor，ObR)調(diào)節(jié)［2］;研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體在頸動脈硬化斑塊，特別是有癥狀及不穩(wěn)定斑塊時表達(dá)上調(diào);瘦素受體參與調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng);高水平瘦素抗體同時可引起血清中炎癥因子，如血管內(nèi)皮生長因子165(vascular endothelial growth factor165，VEGF165)和髓樣細(xì)胞白血病-1(myeloid cell leukemia-1，mac-1)上調(diào)，具有不穩(wěn)定斑塊的患者其高水平的瘦素抗原抗體反應(yīng)及瘦素受體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可引起斑塊不穩(wěn)定［3］。不穩(wěn)定斑塊常導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)及腦卒中發(fā)生。有趣的是，近年研究發(fā)現(xiàn)瘦素對卒中后腦損傷具有神經(jīng)保護性作用。鼠腦卒中發(fā)生后，立即給予瘦素治療可促進神經(jīng)及血管再生，恢復(fù)血流供應(yīng)，減少梗死面積，改善遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)。瘦素對卒中的神經(jīng)保護性作用可能與多種機制有關(guān)。張等［4］發(fā)現(xiàn)瘦素可能增加降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)基因的表達(dá)，加強CGRP 相關(guān)作用發(fā)揮神經(jīng)保護功能。CGRP 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，是重要的血管舒張劑，對腦血管有較強的擴張作用。研究證明，CGRP 參與早期腦損傷可增加腦血流量，保護缺血神經(jīng)組織，有效減少神經(jīng)元損傷及神經(jīng)系統(tǒng)傷害，促進神經(jīng)纖維再生。血清瘦素可以通過促進CGRP 表達(dá)，改善局部血流供應(yīng)，減少局部梗死面積，保護神經(jīng)功能;此外，瘦素可有效減少損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)bcl-2 和caspase-3 表達(dá)，而CGRP8-37 可終止瘦素此作用，恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞bcl-2 和caspase-3 正常水平的表達(dá)［4］，這說明瘦素可能通過增強CGRP 的抗細(xì)胞凋亡作用，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Avraham［5］等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，鼠卒中后10 d 給予瘦素治療，雖對梗死面積和遠(yuǎn)期功能恢復(fù)無明顯作用，但能促進神經(jīng)及血管再生;但對瘦素的神經(jīng)保護作用途徑研究有不同的發(fā)現(xiàn)，在急性外傷性腦損傷的研究治療中發(fā)現(xiàn)，立即給予外源性瘦素，可誘導(dǎo)瘦素受體表達(dá)和瞬時受體電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1 receptor，TRPV1)以及磷酸化腺苷酸激酶(phosphorylated AMP kinase，pAMPK)途徑激活，促進血管生成及神經(jīng)再生［6］。

瘦素對腦卒中后缺血再灌注損傷保護性作用的研究具有重要的臨床意義，通過對瘦素相關(guān)作用受體的研究可能提供治療腦卒中新的藥物靶點，對治療腦卒中具有重要意義。

2 內(nèi)脂素(Vasfatin)

2005 年，F(xiàn)ukuhara 等從內(nèi)臟脂肪組織分離提取Vasfatin，其后發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與前B 細(xì)胞集落促進因子結(jié)構(gòu)一致，分泌后增效白細(xì)胞介素-7(interleukin-7，IL-7)及干細(xì)胞因子作用，促進前B 細(xì)胞生長［7］。陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素參與多種病理生理機制，與肥胖代謝、免疫、炎癥反應(yīng)及長壽相關(guān)。內(nèi)脂素還參與頸動脈硬化及心腦血管疾病并發(fā)揮保護性作用。

內(nèi)脂素與缺血性腦卒中的關(guān)系非常復(fù)雜、引人爭議［8］。在缺血性腦卒中患者中血清內(nèi)脂素水平明顯升高，內(nèi)脂素可能是缺血性腦血管病的獨立危險因素［7，9］。YIN 等［9］研究發(fā)現(xiàn)血清高水平內(nèi)脂素與缺血性腦卒中6 個月后的死亡率及不良的臨床預(yù)后直接相關(guān)，進一步證明高水平內(nèi)脂素是缺血性腦卒中的危險因素。內(nèi)脂素作為腦卒中的危險因素，可能參與腦卒中發(fā)生發(fā)展的多種作用機制。內(nèi)脂素作為前B 細(xì)胞集落促進因子，參與多種炎癥反應(yīng)［7］;而在缺血性腦血管病中發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素與超敏C 反應(yīng)蛋白水平相關(guān)，內(nèi)脂素可促進缺血性腦卒中的炎癥反應(yīng)。頸動脈粥樣硬化是腦血管病的重要危險因素。不穩(wěn)定斑塊的脫落易導(dǎo)致TIA 或急性腦梗死的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)脂素有可能參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，參與腦卒中的發(fā)生。Zhou 等［10］進一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素可能通過上調(diào)清道夫受體(scavenger receptor-A，SR-A)和 清道夫受體CD36(cluster of differentiation 36)，誘導(dǎo)膽固醇在泡沫細(xì)胞積聚，促進動脈硬化的形成。而在內(nèi)脂素與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的關(guān)系研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。內(nèi)脂素參與血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促使頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。近期研究發(fā)現(xiàn)，處于炎癥反應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞可增加合成內(nèi)脂素。血管局部合成的高水平內(nèi)脂素，可誘導(dǎo)血管局部內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，促進頸動脈粥樣硬化形成［11］。也有研究認(rèn)為內(nèi)脂素可能通過其他機制，包括啟動絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)及蛋白激酶B(protein kinase B，AKt)途徑促進內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP-9)表達(dá)、啟動細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1)途徑等［7］，促進內(nèi)皮細(xì)胞再生，類毛細(xì)血管樣管道再生及血管生成，對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定保護性作用。內(nèi)脂素對血管內(nèi)皮細(xì)胞矛盾的損害和保護性作用，對頸動脈粥樣硬化，或?qū)θ毖阅X卒中的作用，需進一步研究。

趙等［12］對缺血性腦卒中的高水平內(nèi)脂素作用提出的新觀點。目前發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素同時存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外。細(xì)胞內(nèi)內(nèi)脂素具有細(xì)胞保護性作用。首先細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素是一種酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)，它能將煙酰胺合成為煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)上，NMN 對腦卒中后的缺血缺氧損傷具有保護性作用［13］。細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素通過合成NMN，對缺血缺氧的腦神經(jīng)發(fā)揮保護性作用;有研究認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素與沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶I(the silent information regulator 2 homolog 1，SIRT1)活性相關(guān)［14］。SIRT1 被認(rèn)為是一種長壽蛋白，細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)脂素可能通過活化SIRT1，抑制細(xì)胞凋亡及抗衰老，也發(fā)揮保護性作用。再進一步的實驗研究中，趙等［12］發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外內(nèi)脂素也可發(fā)揮酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性;同時腦的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可分泌內(nèi)脂素。血清內(nèi)脂素及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的內(nèi)脂素在缺氧條件下分泌增加。在腦卒中發(fā)生后，血清中升高的內(nèi)脂素及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的內(nèi)脂素同時發(fā)揮NAMPT 酶活性，對缺血性腦血管病引起的缺血缺氧損傷發(fā)揮保護性作用。

內(nèi)脂素在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中同時發(fā)揮保護性及破壞性作用，進一步明確內(nèi)脂素對缺血性腦血管的影響，發(fā)揮內(nèi)脂素對缺血性腦卒中的保護性作用可以減少腦卒中發(fā)生及致殘率、死亡率，可能需要對內(nèi)脂素作用機制進行更深入的研究。

3 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)，具有改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)能量代謝及抗炎作用，參與能量代謝、動脈粥樣硬化、胃腸疾病及癌癥等多種疾病［15］。脂聯(lián)素作為肥胖相關(guān)性疾病的臨床標(biāo)志物，具有抗動脈粥樣硬化及胰島素增敏作用，可促進高密度脂蛋白膽固醇形成，減少血清甘油三酯水平。

目前認(rèn)為，脂聯(lián)素作為組織分泌的蛋白質(zhì)，可通過特異性結(jié)合蛋白發(fā)揮其作用。脂聯(lián)素相關(guān)受體有Adipo Rl 和Adipo R2 兩種，AdipoR1 廣泛分布于全身各處組織，以骨骼肌中的表達(dá)最為豐富，而后者主要在肝臟表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1 在大鼠全腦組織中分布廣泛，Adipo R2 則局限于大腦的某些特定部位，如皮質(zhì)、下丘腦和海馬等［16］。此外，研究認(rèn)為T-鈣黏蛋白(T-cadherin)可能是第3 種APN 受體，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)［17］。

很多研究認(rèn)為血清脂聯(lián)素水平與腦卒中有關(guān)，但存在較多爭議。缺血性腦卒中患者血清脂聯(lián)素水平低于正常人水平，而脂聯(lián)素的低水平增加了卒中的風(fēng)險率及加重卒中的致殘率及死亡率，但是其相關(guān)性與多種因素相聯(lián)系。最近STROKE 公布的一項關(guān)于缺血性腦血管疾病與血清脂聯(lián)素關(guān)系前瞻性研究及Meta 分析。盡管波茨坦大規(guī)模研究(EPIC-potsdam)中顯示血清脂聯(lián)素高水平與缺血性腦卒中相關(guān)，但是隨即對包括EPIC-Potsdam 研究在內(nèi)的9 項前瞻性研究的結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與缺血性腦卒缺乏相關(guān)性，但在控制與脂聯(lián)素密切相關(guān)的代謝因素后，血清脂聯(lián)素水平與腦卒中發(fā)生率直接相關(guān)［18］。

脂聯(lián)素可通過內(nèi)皮細(xì)胞保護性作用發(fā)揮神經(jīng)保護性作用［19］。脂聯(lián)素通過AdipoR1 和AdipoR2 作用上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialnitric oxide synthase，eNOS)表達(dá)，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，對內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護性作用。研究表明，脂聯(lián)素通過AdipoR1 和AdipoR2 激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)信號通路，AMPK 可通過eNOS 磷酸化及促進其與熱休克蛋白之間相互作用及復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，激活eNOS，促進內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，促進血管舒張和抑制血小板聚集，單核細(xì)胞粘附和平滑肌細(xì)胞增殖，增加腦血流量，縮小腦梗死體積，在腦缺血再灌注中發(fā)揮著重要的保護作用。

脂聯(lián)素對缺血性腦卒中的神經(jīng)保護性作用可能與脂聯(lián)素的抗炎作用有關(guān)。動物實驗中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以通過抗炎反應(yīng)，對缺血性腦卒中的缺血再灌注損傷具有保護性作用。NF-κB 是脂聯(lián)素發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵位點。脂聯(lián)素可能通過抑制NF-κB 胞漿到細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，從而抑制MMP-9、內(nèi)源性IgG 的表達(dá)及炎癥因子白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血再灌注損傷，減少梗死面積，改善神經(jīng)功能［20］。最新研究認(rèn)為，脂聯(lián)素可能與腦卒中后的氧化應(yīng)激過程有關(guān)。球狀脂聯(lián)素在缺血性腦卒中后可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced form of nicotinamide-denine dinucleotid，NADH)氧化酶調(diào)節(jié)的氧化損傷發(fā)揮神經(jīng)保護性作用［21］。進一步研究脂聯(lián)素的相關(guān)受體，有可能開啟腦卒中新的治療思路，改善目前腦卒中的高致殘率及死亡率。

4 網(wǎng)膜素-1

網(wǎng)膜素是一種新型脂肪因子，2003 年Yang 等首次在網(wǎng)膜脂肪組織基因庫中發(fā)現(xiàn)提取，隨后德國雷根堡大學(xué)公布了網(wǎng)膜素的基因、啟動子及氨基酸序列機構(gòu)。網(wǎng)膜素主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，具有313 個氨基酸序列，在體內(nèi)有兩種亞型，包括網(wǎng)膜素-1 及網(wǎng)膜素-2;網(wǎng)膜素-1 主要存在于血液循環(huán)中，在代謝綜合征、動脈硬化及心血管疾病、克羅恩病等多種疾病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，目前對網(wǎng)膜素的研究也越來越多。

網(wǎng)膜素與代謝綜合征關(guān)系密切。胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。許多研究證實肥胖、糖尿病患者血清網(wǎng)膜素水平、網(wǎng)膜素mRNA 表達(dá)與胰島素抗性指標(biāo)(HOMA-IR)具有相關(guān)性［22］;而肥胖者、糖尿病患者的血清網(wǎng)膜素水平及基因表達(dá)減少;因此，血清網(wǎng)膜素可能通過對胰島素抵抗發(fā)揮作用，進而降低血壓、血糖及血脂水平，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。缺血性腦血管疾病是糖尿病的慢性并發(fā)癥，高水平網(wǎng)膜素可能通過改善胰島素抵抗，而減少缺血性腦血管疾病的發(fā)生。網(wǎng)膜素改善胰島素抵抗的機制尚不完全明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素-1 可以增強腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)磷酸化，啟動AMP 關(guān)聯(lián)的蛋白酶，可以抑制膽固醇及脂類分解的限速酶、HMG-CoA 還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGR)等，抑制脂解作用，直接參與能量代謝過程［23］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素可明顯改善頸動脈硬化。具有高水平的血清網(wǎng)膜素-1 的患者動脈硬化1 y 后可明顯改善［24］;而在代謝綜合征合并頸動脈硬化患者血清網(wǎng)膜素素水平可明顯降低，且網(wǎng)膜素水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度、動脈僵硬度呈正相關(guān)，因此網(wǎng)膜素可能延緩動脈硬化進程［25］。網(wǎng)膜素改善動脈硬化可能與多種機制有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥是動脈粥樣硬化形成的重要機制。研究中發(fā)現(xiàn)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，網(wǎng)膜素可抑制NF-κB 抑制蛋白衰亡及ERK 磷酸化，阻止TNF-α 通過ERK/NF-κB 途徑誘導(dǎo)細(xì)胞間粘附因子-1(intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1)及血管細(xì)胞粘附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)［26，27］。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)合并頸動脈硬化的缺血性腦血管病患者的網(wǎng)膜素水平明顯低于無頸動脈硬化的缺血性腦血管病患者［24］。有研究報道急性腦梗死患者血管僵硬度比非急性腦梗死患者更高，血管僵硬可能導(dǎo)致微血管病變，并最終引起卒中發(fā)生。網(wǎng)膜素在合并頸動脈硬化的腦卒中患者中血清水平減低，可能因為網(wǎng)膜素對血管內(nèi)皮的抗炎作用減輕了血管僵硬度，網(wǎng)膜素對缺血性腦血管具有保護性作用［28］。

網(wǎng)膜素與代謝綜合征、動脈硬化關(guān)系的相關(guān)研究較多，但對網(wǎng)膜素作用機制的研究卻較少，且與腦血管疾病相關(guān)性研究也較少。研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素改善胰島素抵抗及動脈粥樣硬化作用，均與脂聯(lián)素具有相似性。脂聯(lián)素能通過改善胰島素抵抗及抗炎作用，改善代謝綜合征及動脈粥樣硬化，與缺血性腦血管疾病密切相關(guān)。而網(wǎng)膜素是否具有相同作用需進一步研究。

綜上，脂肪因子與缺血性腦血管病關(guān)系密切。瘦素、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素是缺血性腦血管病的保護性因子，可通過改善胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等途徑參與缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展過程，發(fā)揮保護性作用。網(wǎng)膜素也具有改善胰島素抵抗、抗炎等作用，是否參與卒中過程發(fā)揮保護性作用仍需進一步研究。脂肪保護性因子可能提供腦卒中治療的新靶點，開拓新的治療前景。

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