血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一種具有獨(dú)特臨床病理特征的外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%，占PTCL的15%～20%，僅次于非特指型PTCL[1]。筆者對(duì)我院收治的4例AITL的臨床病理特征加以回顧性分析總結(jié)，探討其診斷和鑒別診斷特點(diǎn)及預(yù)后情況。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 本院2003年—2013年間的淋巴結(jié)切除病例，術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)確診的AITL 4例。

1.2研究方法 全部標(biāo)本采用10%的福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚4μm，HE染色，常規(guī)制片。統(tǒng)計(jì)臨床資料，觀察形態(tài)特征。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision二步法，設(shè)置相應(yīng)的陽(yáng)性和陰性空白對(duì)照。參照Fomwitz綜合計(jì)分法行半定量分析，光學(xué)顯微鏡下，于相應(yīng)部位出現(xiàn)棕黃色顆粒者為陽(yáng)性，未出現(xiàn)者為陰性。

2 結(jié)果

2.1臨床資料 本組4例均為男性患者，年齡分別為59～76歲，平均62歲，確診時(shí)病程2周～1年，4例均有全身淺表及后腹膜淋巴結(jié)腫大，發(fā)病初期有發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等B組癥狀3例，脾大2例，均無(wú)瘙癢、損傷、斑丘疹等皮膚改變，胸腔積液1例，伴皮革胃、低蛋白血癥、繼發(fā)性痛風(fēng)1例；臨床分期：Ⅳ期3例，Ⅲ期1例。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查：貧血2例，血小板減少1例，白細(xì)胞增高1例，白細(xì)胞降低1例；肝功能異常1例，腎功能異常1例；其中2例行骨髓檢查示骨髓淋巴瘤細(xì)胞累及；乳酸脫氫酶升高2例。

2.3病理特點(diǎn) 4例送檢均為淺表淋巴結(jié)，鏡下表現(xiàn)：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或全部破壞，淋巴濾泡萎縮、消失，其中2例可見(jiàn)殘存的淋巴濾泡，副皮質(zhì)區(qū)可見(jiàn)中等大小的腫瘤細(xì)胞灶性或彌漫性浸潤(rùn)，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)粉塵樣。背景可見(jiàn)分枝狀小血管增生伴內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，橫穿淋巴結(jié)，周?chē)梢?jiàn)透明細(xì)胞成簇成團(tuán)排列，胞核圓形或不規(guī)則形，大小不一，在低到中倍放大時(shí)，可見(jiàn)花斑狀結(jié)構(gòu)。在增生的血管周?chē)梢?jiàn)成束和漩渦狀的肥胖梭形細(xì)胞組成，胞漿豐富，細(xì)胞界限不清，核卵圓形，染色質(zhì)纖細(xì)，是濾泡外增生的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）。背景細(xì)胞紛雜，包括漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞。見(jiàn)免疫母細(xì)胞灶，胞漿嗜堿性，有時(shí)出現(xiàn)于血管內(nèi)。2例可見(jiàn)散在的雙核大細(xì)胞，類(lèi)似Reed-Sternberg細(xì)胞。4例均診斷為淋巴結(jié)外周T細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，血管免疫母細(xì)胞型。

2.4免疫組織化學(xué)染色 4例腫瘤細(xì)胞均表達(dá)T細(xì)胞標(biāo)記（CD2、CD3、CD5）及腫瘤特異性標(biāo)記（CXCL13、PD-1），3例表達(dá)bcl-6，2例表達(dá)CD10；4例增生血管周?chē)梢?jiàn)CD21、CD23陽(yáng)性的細(xì)胞團(tuán)巢狀排列；Ki67指數(shù)2例＞80%，1例＞75%，1例＞20%；2例散在的雙核細(xì)胞表達(dá)CD30。陰性標(biāo)記：CyclinD1、ALK、CD56及CD20。

2.5其他檢查 1例EBER原位雜交染色：個(gè)別細(xì)胞（+）；1例做FISH及TCR重排克隆檢測(cè)均陰性。

3 討 論

3.1臨床特征及發(fā)病機(jī)制 AILT多見(jiàn)于60～70歲，男性發(fā)病率高于女性。臨床起病緩慢，多以長(zhǎng)程發(fā)熱、皮疹或無(wú)痛性的淺表淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，常伴肝脾腫大，骨髓通常受累及。40%以上的患者有B癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量下降。其他常見(jiàn)的癥狀還有胸腹腔積液、關(guān)節(jié)炎、水腫。AILT患者就診時(shí)70%以上處于Ⅲ～Ⅳ期。該病的早期臨床表現(xiàn)常不典型，易造成誤診而延誤治療。本組病例均為男性患者，平均年齡62歲，首發(fā)癥狀均為全身多處淋巴結(jié)腫大，3例伴有B癥狀，1例伴有胸腔積液，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Mourad等[2]對(duì)157例AITL患者進(jìn)行回顧性分析，72%有B癥狀，65%伴有貧血，50%有高丙種球蛋白血癥，66%血清乳酸脫氫酶增高，進(jìn)展期占81%，7年存活率為30%。本組中2例伴有乳酸脫氫酶升高，確診時(shí)4例均處于進(jìn)展期。

至今，AITL的病因和發(fā)病機(jī)制不明，有學(xué)者認(rèn)為可能與免疫功能異常有關(guān)。最常檢測(cè)到的病毒是人類(lèi)皰疹病毒4（EBV4），其次是人類(lèi)皰疹病毒6B（HHV6B）[3]。目前認(rèn)為病毒感染是發(fā)生在免疫缺陷或紊亂的基礎(chǔ)上。本組1例標(biāo)本進(jìn)行EBER原位雜交染色，顯示個(gè)別細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)。

3.2組織學(xué)特征及免疫表型 受累淋巴結(jié)具有以下形態(tài)學(xué)特征：①淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)全部或部分破壞，可有殘存或萎縮的濾泡；②副皮質(zhì)區(qū)灶性或彌漫腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞以中等大小為主，胞質(zhì)淡染或透明，胞核一般呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)粉塵樣；③血管增生明顯，呈樹(shù)枝狀常伴血管內(nèi)皮腫脹。周?chē)梢猿霈F(xiàn)成簇的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；④背景細(xì)胞復(fù)雜，包括免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞，少數(shù)病例有小片狀壞死。

2002年，Attygalle等[4]根據(jù)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞程度和殘留濾泡的多少將AITL分成3種構(gòu)象：①伴有濾泡增生的AITL，部分淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，套區(qū)缺乏或發(fā)育不良，濾泡增生及副皮質(zhì)區(qū)擴(kuò)張，其內(nèi)見(jiàn)多形性細(xì)胞浸潤(rùn)；②伴有濾泡減少的AITL，淋巴結(jié)大部分被破壞，偶見(jiàn)伴隨FDC增生的萎縮濾泡，F(xiàn)DC?？梢詳U(kuò)張到濾泡外，副皮質(zhì)區(qū)明顯擴(kuò)張，各種背景細(xì)胞多形性生長(zhǎng)；③經(jīng)典型AITL，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全破壞，F(xiàn)DC明顯增生，分支狀高內(nèi)皮血管增生明顯，副皮質(zhì)區(qū)內(nèi)見(jiàn)各種背景細(xì)胞多形性浸潤(rùn)。3種構(gòu)象之間顯示腫瘤發(fā)展過(guò)程并互有重疊，以第3種較為常見(jiàn)[5]。這樣的分類(lèi)不僅有利于分別研究各種構(gòu)象的臨床病理特點(diǎn)而且有利于在診斷中對(duì)第一、第二種構(gòu)象引起足夠的重視，即淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)只是部分破壞、殘留濾泡比較多的早期病例，因而被大家所接受。本組中1例表現(xiàn)為第2種構(gòu)象，3例表現(xiàn)為第三種構(gòu)象。

免疫表型主要表達(dá)：①T細(xì)胞標(biāo)記：90%以上病例的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD3，此外常表達(dá)CD2、CD5、CD7等；②腫瘤特異性標(biāo)志物：CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5、CDl54[3，6-9]；這些標(biāo)記在AITL中腫瘤細(xì)胞的表達(dá)具有突破性的意義，為其來(lái)自生發(fā)中心的濾泡輔助T細(xì)胞（TFH）提供了重要的證據(jù)[7，10]。CXCLl3在AILT中的表達(dá)于2006年在兩篇文獻(xiàn)中報(bào)道[6，11]，其表達(dá)率分別為100%（29例）和89%（35例），在PTCL unspec中的表達(dá)分別為30%（20例）和10%（20例），因此CXCLl3在AITL中的特異性表達(dá)不僅首次將腫瘤細(xì)胞從紛雜的背景中標(biāo)記出來(lái)，還有利于其與PTL unspec的鑒別，更證實(shí)AILT腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常生發(fā)中心的TFH細(xì)胞。一項(xiàng)研究證實(shí)[12]，PD-1是外周T細(xì)胞淋巴瘤診斷的一種高敏感性標(biāo)記物，在AITL、PTCL unspec和ALK陰性的間變性大細(xì)胞淋巴瘤中明顯增高，其陽(yáng)性表達(dá)率分別為93%（76/ 82）、62%（16/26）和11%（2/18）；但有一些反應(yīng)性淋巴結(jié)病變出現(xiàn)淋巴濾泡外PD-1陽(yáng)性細(xì)胞增多，其特點(diǎn)有些類(lèi)似于AITL、PTCL unspec，這些反應(yīng)性病變包括生發(fā)中心進(jìn)行轉(zhuǎn)化、病毒性淋巴結(jié)炎（EBV和HIV）以及竇組織細(xì)胞增生癥伴巨大淋巴結(jié)?。≧osai-Dorfman病）。因此必須聯(lián)合組織學(xué)表現(xiàn)及其他免疫表型綜合判斷。③間接性抗原CD21、CD23、CD35、Ki67[13]。AITL的診斷并不是基于腫瘤細(xì)胞的形態(tài)，而往往依賴(lài)于腫瘤的間接征象如高內(nèi)皮血管增生及圍繞血管增生的濾泡樹(shù)突狀綱胞網(wǎng)。因此CD21、CD23、CD35標(biāo)記的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞網(wǎng)雖然不是AITL的腫瘤成分，在CD10、CXCLl3這些特異性標(biāo)志物確立以前，其包繞血管“分枝狀”或“風(fēng)吹樣”增生在診斷時(shí)起決定性作用[14]。三組標(biāo)記中T細(xì)胞分化抗原及腫瘤特異性標(biāo)志物是診斷AILT所必須的。

3.3鑒別診斷 AILT需要與以下疾病相鑒別：①淋巴結(jié)反應(yīng)性增生（reactive hyperplasia，RH）：與副皮質(zhì)區(qū)增生為主的RH鑒別是非常關(guān)鍵的，RH的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)未被破壞，無(wú)透明細(xì)胞的出現(xiàn)，免疫組化提示T和B細(xì)胞的共同增殖；AITL的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分甚至完全破壞，出現(xiàn)特征性的高內(nèi)皮血管增生和圍繞其周的增生性的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞巢，以及透明細(xì)胞巢的出現(xiàn)均可與前者鑒別。另外，TCR基因重排以及患者的臨床特征和隨訪也很重要。②非特指外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL unspec）：常用的重要鑒別點(diǎn)是AILT中樹(shù)枝狀橫穿淋巴結(jié)的增生血管伴內(nèi)皮細(xì)胞再生，CD21陽(yáng)性的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞增生延伸到濾泡間或包繞在小血管周?chē)膮矤罘植?，再結(jié)合CXCLl3、PD-1、CD1O、bcl6可較好地將兩者鑒別。③霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）：兩者均有復(fù)雜性炎細(xì)胞浸潤(rùn)的背景，HL中可見(jiàn)表達(dá)CD30的特征性RS細(xì)胞，AILT也可以出現(xiàn)RS細(xì)胞樣大細(xì)胞，容易導(dǎo)致誤診。但AITL中的CD30陽(yáng)性表達(dá)較弱而局限，并且腫瘤伴有T細(xì)胞標(biāo)記及CXCL13、PD-1等特異性標(biāo)記的表達(dá)，以及特征性的間接征象對(duì)兩者的鑒別診斷很有幫助。

3.4預(yù) 后 AITL臨床過(guò)程為侵襲性，中位生存期少于3年，5年生存率僅為30%～35%，預(yù)后差。

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血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤臨床病理觀察

羅 茹 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院病理科 杭州 310003

淋巴瘤；免疫母細(xì)胞；免疫組織化學(xué)；診斷

2014-01-11