陳建祥 毛偉敏

●綜 述

培美曲塞治療消化道腫瘤研究進(jìn)展

陳建祥 毛偉敏

培美曲塞是一類新型的抗代謝類抗癌藥物，通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的三種酶——胸腺嘧啶核苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）、二氫葉酸還原酶（glycinamide ribonucleotide formyltransferase，DHFR）、甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（dihydrofolate reductase，

GARFT），使細(xì)胞周期停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[1]。因其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶而被稱為“多靶點抗葉酸制劑”，具有較好的臨床應(yīng)用前景。培美曲塞分別于2004年2月和10月被美國FDA批準(zhǔn)用于惡性胸膜間皮瘤一線治療和晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療。隨后有多個Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗證明了培美曲塞單藥或聯(lián)合化療對其它晚期腫瘤也有很好的療效，如胃腸道腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等多種實體瘤，尤其對常規(guī)方案治療失敗的患者，培美曲塞給他們帶來了新的希望。

1 藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu) 培美曲塞是一個全合成的抗葉酸代謝藥物，其化學(xué)名為N-[4-[2-（2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯〔2，3-d]嘧啶-5-yl）乙基〕苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉，分子式為C20H19N5Na2O6·7H2O，分子量597.49kD。

1.2 作用機(jī)制 培美曲塞通過抑制細(xì)胞增殖過程中的葉酸代謝從而起到抗腫瘤作用，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸受體α結(jié)合的親和力很高，相互結(jié)合后由葉酸受體轉(zhuǎn)運入細(xì)胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)運動力學(xué)與甲氨喋呤類似[2]。在細(xì)胞內(nèi)培美曲塞通過葉酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）的催化，由多聚谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為具有活性作用的五聚谷氨酸鹽。這個過程主要發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而在正常組織細(xì)胞中作用低下，使得培美曲塞能相對特異的作用于腫瘤細(xì)胞[3]。五聚谷氨酸鹽抑制TS的能力比單體谷氨酸鹽高100倍[4]。

TS是一種葉酸依賴酶，催化脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧胸腺嘧啶核苷酸。培美曲塞抑制TS后，DNA合成減少。除此以外，培美曲塞還抑制DHFR和GARFT，兩者是葉酸依賴酶，與嘌呤合成有關(guān)?？傊嗝狼赏ㄟ^抑制多種代謝酶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞嘌呤和嘧啶合成障礙。

1.3 藥效學(xué) 臨床前研究證實培美曲塞具有廣譜的抗腫瘤活性，對包括白血病、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、回盲部癌、肝癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞株具有細(xì)胞毒反應(yīng)，其中包括人急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞、結(jié)腸癌GC3PC1細(xì)胞和回盲腸癌HCF8細(xì)胞[5]。且本品對高表達(dá)TS（對5-氟尿嘧啶和雷替曲塞耐藥）的乳腺癌MCFTDX細(xì)胞株和大腸癌H630R10細(xì)胞株也有效，表明本品有望用于對5-氟尿嘧啶和雷替曲塞等耐藥腫瘤的治療。Teicher等[6]研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞與5-氟尿嘧啶可產(chǎn)生協(xié)同作用，該方案比5-氟尿嘧啶聯(lián)合甲氨喋呤有更好的抗癌療效。同樣與吉西他濱、鉑類、長春瑞濱（NVB）、紫杉醇或環(huán)磷酰胺聯(lián)用也有相加或協(xié)同作用；在分次放療前給予培美曲塞可使療效增加2～3倍[7]。Britten等[8]發(fā)現(xiàn)在體外試驗中濃度分別為0.1、1.0和10μg/ml的培美曲塞作用1h后，358個標(biāo)本中有41%可用于藥效學(xué)評價，結(jié)果表明濃度越高抗腫瘤活性越強(qiáng)。在10μg/ml濃度時對結(jié)直腸癌的有效率高達(dá)32%，對易耐藥的肝癌細(xì)胞株亦有效，而且培美曲塞與氟尿嘧啶、順鉑、紫杉類藥、伊立替康等不存在完全交叉耐藥性。可能正是由于培美曲塞抗葉酸作用的多靶點性，使其具有抗瘤譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點。

1.4 人體藥代動力學(xué) 培美曲塞在體內(nèi)代謝符合二室模型，具有快速分布和清除相，蛋白結(jié)合率約為80%。其分布容積為5.63～8.25L/m2，血漿平均半衰期為2～3h。一項群體藥代動力學(xué)研究表明，體重、血清轉(zhuǎn)氨酶、肌酐清除率和葉酸缺乏都會影響培美曲塞的清除；而培美曲塞與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究表明，包括順鉑在內(nèi)的鉑類藥均不影響培美曲塞的藥物代謝，口服葉酸片或肌肉注射維生素B12也不影響培美曲塞的代謝[9]。

2 培美曲塞治療消化道腫瘤的臨床研究

2.1 胃癌 劉永剛等[10]予培美曲塞單藥治療進(jìn)展期胃癌，500mg/m2，21d為1個周期，連用4個周期。在11例可評價患者中完全緩解（CR）0例、部分緩解（PR）2例，穩(wěn)定（SD）5例，疾病進(jìn)展（PD）4例，有效率（CR+PR）18.2%，臨床受益率（CR+PR+SD）63%。所有患者在治療過程中均補充了葉酸和維生素B12，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，骨髓抑制Ⅳ度0例、Ⅲ度2例、血白細(xì)胞減少9例、貧血2例、血小板減少1例。胃腸道反應(yīng)Ⅲ度1例、惡心8例、嘔吐3例、腹瀉2例。其它不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶升高10例、肌酐清除率降低3例、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱3例、乏力6例、口腔潰瘍2例，患者均可耐受，經(jīng)對癥處理后不影響后續(xù)治療。因此在培美曲塞的推薦用法中，常規(guī)補充葉酸片和維生素B12針劑，可以減輕藥物毒性并提高用藥安全性。

由于培美曲塞單藥治療胃癌的療效得到證實，研究者進(jìn)一步開始研究以培美曲塞為主的聯(lián)合用藥。Wei等[11]報道培美曲塞聯(lián)合伊立替康治療一、二線化療失敗的進(jìn)展期胃癌，培美曲塞500mg/m2第1天給藥，21d為1個周期，至少完成2個周期以上，直到PD或無法耐受毒性。在23例可評價患者中3例（13%）獲得PR，另有5例（22%）SD，15例（65%）PD，不良反應(yīng)可以耐受。Celio等[12]開展了培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗，培美曲塞500mg/m2+奧沙利鉑120mg/m2第1天給藥，21d為1個周期，共6個周期或至PD。在44例可評價患者中有4例（11%）獲得CR，12例（27%）獲得PR，中位進(jìn)展時間（TTP）6.2個月，中位生存期10.8個月，提示該方案治療進(jìn)展期胃癌是安全有效的。

2.2 食管癌 沙丹等[13]開展了培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌的臨床研究，入組66例晚期食管癌患者，隨機(jī)分為兩組：治療組給予培美曲塞500mg/m2靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑120mg/m2靜脈滴注，第1天，21d為1個周期。對照組給予5-氟尿嘧啶500mg/m2靜脈滴注，第1～5天，順鉑80mg/m2靜脈滴注，分3d，21d為1個周期。結(jié)果顯示治療組總緩解率為68.8%，對照組總緩解率為44.1%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P= 0.044）。治療組血白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療組惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組（均P＜0.05），神經(jīng)毒性的發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.05）。該研究表明培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌安全性好、有效率高，不良反應(yīng)可以耐受。

Li等[14]開展了選擇性淋巴結(jié)后程加速超分割放療聯(lián)合培美曲塞加順鉑同期化療治療局部晚期食管鱗癌的I期臨床研究，入組12例胸段食管鱗癌患者，臨床分期T3-4N1M0-1a，放療劑量59.6Gy/34次，5.4周內(nèi)完成；化療方案：順鉑10mg/m2，第1～5天，培美曲塞從500mg/m2開始遞增，第1天給藥，21d為1個周期。3例入培美曲塞500mg/m2劑量組，9例入培美曲塞400mg/m2劑量組，前組2例出現(xiàn)劑量限制性毒性，而后組9例中只有2例出現(xiàn)劑量限制性毒性，整組8例患者達(dá)到CR，4例患者PR，隨訪9個月，沒有出現(xiàn)PD。結(jié)論顯示，選擇性淋巴結(jié)后程加速超分割放療同步化療是可行的，培美曲塞的最大耐受劑量為500mg/m2，推薦劑量為400mg/m2，盡管不良反應(yīng)常見，但該方案是安全有效的，且耐受性較好。

Jatoi等[15]進(jìn)行了培美曲塞和卡鉑聯(lián)合放療加手術(shù)治療局部晚期食管癌與胃食管交界部腫瘤的Ⅱ期研究。共入組26例患者，培美曲塞500mg/m2，第1天給藥，卡鉑AUC為6，第1天給藥，21d為1個周期；同步放療劑量50.4Gy/28次。結(jié)果23%（6/26）患者病理完全緩解（PCR），22例腫瘤完全切除，中位生存時間17.8個月。在新輔助治療組中，22例患者至少有1次3級或以上不良事件，8例患者至少有1次4級不良事件。術(shù)后30d內(nèi)患者發(fā)生死亡3例，1次4級不良事件（血栓形成）和3次3級不良事件。研究顯示，該新輔助方案療效肯定，但PCR率不夠理想，有待于進(jìn)一步臨床研究。

2.3 結(jié)直腸癌 為評價培美曲塞單藥治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，趙梅等[16]的研究中入組34例患者，其中結(jié)腸癌20例，直腸癌14例；根治或姑息手術(shù)21例，未手術(shù)13例；既往化療過的18例，從未化療過的16例；其中肝轉(zhuǎn)移21例，肺轉(zhuǎn)移6例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，腹壁轉(zhuǎn)移3例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移8例。培美曲塞500mg/m2，第1天，21d為1個周期，共3～6個周期。所有患者均進(jìn)行療效評價，其中CR患者1例，PR患者8例，有效率（CR+PR）26.5%。有效病例中，化療前因轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致的腹痛、腹脹、大小便不暢、疼痛等癥狀，治療后均有明顯好轉(zhuǎn)。發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血液性不良反應(yīng)3例（8.8%）；在非血液性不良反應(yīng)方面，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅲ度胃腸道反應(yīng)和疲乏，其中有疲乏感者15例（44.1%），Ⅲ度疲乏2例（5.9%）；發(fā)熱5例（14.7%）；無明顯肝腎和心臟不良反應(yīng)。

由于單藥治療結(jié)直腸癌的療效得到確定，研究者開始嘗試與其他藥物的聯(lián)合化療。Louvet等[17]開展了培美曲塞聯(lián)合伊立替康每2周療法二線治療晚期大腸癌的Ⅱ期研究，入組44例一線接受過FOLFOX方案的晚期大腸癌患者。方案為第1天先培美曲塞400mg/m2，后伊立替康180mg/m2，14d為1個周期，最多達(dá)12個周期。結(jié)果顯示臨床總有效率（RR）為13.6%（6/44），中位無進(jìn)展生存期（PFS）4.0個月，總生存期（OS）為13.9個月。出現(xiàn)Ⅲ和/或Ⅳ度不良反應(yīng)中，疲勞發(fā)生率20.5%，中性粒細(xì)胞減少18.6%，腹瀉13.6%，轉(zhuǎn)氨酶升高9.5%，貧血9.3%，嘔吐6.8%。該研究認(rèn)為作為二線治療FOLFOX方案失敗的晚期大腸癌，培美曲塞聯(lián)合伊立替康至少可以達(dá)到伊立替康聯(lián)合醛氫葉酸及氟尿嘧啶相似的療效，且不良反應(yīng)耐受性較好，但仍需進(jìn)一步臨床研究。Wu等[18]開展了以培美曲塞聯(lián)合化療二線或三線治療晚期結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究，方案為培美曲塞500mg/m2，第1天給藥，21d為1個周期，聯(lián)合化療藥物有：奧沙利鉑、伊立替康和順鉑。共入組30例患者，在29例可評價患者中，1例PR，6例SD，22例PD，有效率為3.45%（1/ 29），TTP為2.5個月。最常見的不良反應(yīng)有：輕、中度發(fā)熱、肝損害、骨髓抑制、惡心、嘔吐、便秘、腹痛、腹瀉和皮疹。該研究顯示培美曲塞聯(lián)合化療方案在晚期結(jié)直腸癌治療中療效確定，且不良反應(yīng)可以耐受。

2.4 胰腺癌 2005年一項培美曲塞聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗報道，565例患者中單用吉西他濱組282例，兩藥聯(lián)合組283例，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合與單用吉西他濱對患者生存期無影響，但能提高腫瘤反應(yīng)率（14.8%vs 7.7%），延長無病生存期，提高患者生活質(zhì)量[19]。Heinemann等[20]在評估胰腺癌患者以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療療效的Meta分析中，吉西他濱聯(lián)合培美曲塞與單藥吉西他濱除能提高反應(yīng)率外，對其他生存指標(biāo)無影響。

Boeck等[21]進(jìn)行了培美曲塞二線治療吉西他濱失敗的晚期胰腺癌的多中心Ⅱ期臨床試驗。入組的52例患者均為既往接受單藥吉西他濱或含吉西他濱聯(lián)合方案治療失敗，予以培美曲塞500mg/m2，第1天，21d為1個周期，直至PD或無法耐受不良反應(yīng)。結(jié)果顯示2例患者PR，10例SD，12例患者CA19-9下降在50%以上，3個月生存率為75%，TTP為7周，中位生存時間20周。發(fā)生Ⅲ和/或Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少17.3%，血小板減少5.8%，貧血3.8%。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)：腹瀉、惡心、口腔炎和咽炎，各23.1%。該研究認(rèn)為培美曲塞對于吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者是安全、有效的。

2.5 原發(fā)性肝癌 由于起病隱襲，原發(fā)性肝癌在診斷時往往已處于晚期，無法手術(shù)切除。使得尋找新的藥物治療方法十分必要。Cohn等[22]報道了培美曲塞單藥治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的Ⅱ期多中心研究，入組21例初治患者，給予培美曲塞600mg/m2，21d為1個周期，治療直至PD。結(jié)果在18例可評價患者中，僅有4例患者SD，14例PD，中位生存期為5.2個月。最常見的Ⅲ度血液學(xué)不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少29%（6/21）、血小板減少14%（3/21）、未見Ⅳ度不良反應(yīng)，無化療相關(guān)性死亡。該研究顯示培美曲塞單藥治療進(jìn)展期肝癌耐受性好，但療效尚不確定。

二線治療晚期肝癌的臨床研究中，廖小莉等[23]報道培美曲塞聯(lián)合順鉑治療FOLFOX4或XELOX方案化療失敗后的晚期肝癌患者，有效率為6.7%，疾病控制率為46.7%，中位PFS為2個月，中位OS為8.1個月。不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、惡心、嘔吐及皮疹。骨髓抑制主要表現(xiàn)為血白細(xì)胞減少，多為Ⅰ～Ⅱ度；其它不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解。該方案療效好，不良反應(yīng)可以耐受。

Bareford等[24]開展了索拉非尼在腫瘤細(xì)胞內(nèi)通過自噬依賴機(jī)制增強(qiáng)培美曲塞細(xì)胞毒性反應(yīng)的研究，在異種移植及同系的乳腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動物模型中，索拉非尼與培美曲塞的聯(lián)合應(yīng)用抑制了腫瘤的生長，沒有造成正常組織及動物體的損傷。研究結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用通過自噬的形式，導(dǎo)致內(nèi)在細(xì)胞凋亡通路的激活，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)了對腫瘤的殺傷能力。

3 結(jié)論

培美曲塞作為一種新型多靶點的抗葉酸制劑，通過對葉酸代謝途徑中依賴性酶的多靶點抑制，造成嘌呤和嘧啶合成障礙，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。由于培美曲塞能夠作用于多個靶點，從而降低了腫瘤耐藥的發(fā)生；而且被抑制的多個靶點之間可能存在協(xié)同作用。正是這些獨特的優(yōu)勢使得培美曲塞具有更好的臨床應(yīng)用價值。目前我國消化道腫瘤的發(fā)病率很高，藥物治療在其綜合治療中有著重要作用。培美曲塞由于其相對獨特的作用機(jī)制，與其它化療藥物聯(lián)合治療有效率明顯提高，且不良反應(yīng)較輕，耐受性較好。進(jìn)一步臨床研究一方面是嘗試新的聯(lián)合化療方案并擴(kuò)大樣本，另一方面是尋求培美曲塞與靶向藥物的結(jié)合。

[1] Jones R J,Twelves C J．Pemetrexed：a multitargeted antifolate (ALIMTA,LY-231514)[J]．Expert Rev Anticancer Ther,2002,2(1)：13-22．

[2]Sierra E E,Goldman I D．Recent advances in the understanding of the mechanism of membrance transport of folates and antifolates [J]．Semin Oncol,1999,26(2Suppl6)：11-23．

[3]Mendelsohn L G,Shih C,Chen V J,et al．Enzyme inhibition,polyglutamation,and the effect of LY-231514(MTA)on purine biosynthesis[J]．Semin Oncol,1999,26(2Suppl6)：42-47．

[4] Adjei A A．Phamacology and mechanism of pemetrexed[J]．ClinLung Cancer,2004,5(Suppl2)：S51-S55．

[5] Schultz R M,Patel V F,Worzalla J F,et al．Role of thymidylate synthase in the antitum or activity of the multitargeted antifolate LY231514[J]．Anticancer Res,1999,19(1A)：437-443．

[6]Teicher B A,Chen V,Shih C,et al．Treatment regimens including the multitargeted antifolate LY231514 in human tumor xenografts[J]．Clin Cancer Res,2000,6(3)：1016-1023．

[7]Bowman R V,Manning L S,Davis M R,et al．Chemosensitivity and cytokine sensitivity of malignant mesothelioma[J]．Cancer Chemother Pharmacol,1991,28(6)：420-426．

[8] Britten C D,Izbicka E,Hilsenbeck S．Activity of the multitargeted antifolate(LY231514)in the human tumor cloning assay[J]．Cancer Chemother Pharmacol,1999,44(2)：105-110．

[9]Thodtmann R,Depenbrock H,Dumez H,et al．Clinical and pharmacokinetic phaseⅠshtudy of multitargeted antifolate(LY231514)in combination with cisplatin[J]．J Clin Oncol,1999,17(10)：3009-3016．

[10]劉永剛,王曉紅,王麗萍,等．培美曲塞單藥治療進(jìn)展期胃癌臨床觀察[J]．中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2010,27(2)：214-215．

[11] Wei G L,Huang X E,Huo J G,et al．PhaseⅡ study on pemetrexed-based chemotherapy in treating patients with metastatic gastric cancer not responding to prior palliative chemotherapy [J]．Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(5)：2703-2706．

[12]Celio L,Stewberg C N,Labianca R,et al．Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer：a multi-institutional phaseⅡstudy[J]．Ann Oncol,2009, 20(6)：1062-1067．

[13]沙丹,王彩霞,王濰博,等．培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期食管癌療效觀察[J]．山東醫(yī)藥,2009,49(25)：17-19．

[14]Li B S,Hong H Y,Hang W,et al．Phase I study of concurrent selective lymph node late course accelerated hyper-fractionated radiotherapy and pemetrexed,cisplatin for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]．Dis Esophagus,2011, 24(4)：251-257．

[15] Jatoi A,Soori G,Foster N R,et al．PhaseⅡstudy of preoperative pemetrexed,carboplatin,and radiation followed by surgery for locally advanced esophageal cancer and gastroesophageal junction tumors[J]．J Thorac Oncol,2010,5(12)：1994-1998．

[16]趙梅,劉峰．培美曲塞單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效觀察[J]．醫(yī)學(xué)信息,2011,24(10)：6760-6761．

[17] Louvet C,Andre T,Gamelin E,et al．PhaseⅡstudy of biweekly pemetrexed plus irinotecan as second-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]．J Oncol,2010,2010：785934-785940．

[18]Wu X Y,Huang X E,You S X,et al．PhaseⅡstudy of pemetrexed as second or third combined chemotherapy in patients with colorectal cancer[J]．Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(3)：2019-2022．

[19] Oettle H,Richards D,Ramanathan R K,et al．A phaseⅢ trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastastic pancreatic cancer[J]．Ann Oncol,2005,16(10)：1639-1645．

[20] Heinemann V,Boeck S,Hinke A,et al．Mata-analysis of randomized trials evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer[J]．BMC Cancer,2008,8(82)：1-11．

[21] Boeck S,Weigang-kohler K,Fuchs M,et al．Second-line chemotherapy with pemetrexed after gemcitabine failure in patients with advanced pancreatic cancer：a multicenter phaseⅡtrial[J]．Ann Oncol,2007,18(4)：745-751．

[22]Cohn A L,Myers J W,Mamus S,et al．A phaseⅡstudy of pemetrexed in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]．Invest New Drugs,2008,26(4)：381-386．

[23]廖小莉,胡曉樺,李永強(qiáng),等．培美曲塞聯(lián)合順鉑二線治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察[J]．中國腫瘤,2012,21(12)：947-949．

[24] Bareford M D,Park M A,Yacoub A,et al．Sorafenib enhances pemetrexed cytotoxicity through an autophagy-dependent mechanism in cancer cells[J]．Cancer Res,2011,71(14)：4955-4967．

2013-09-24）

（本文編輯：胥昀）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院胸部放射治療科

毛偉敏，E-mail:maowm1218@163.com