張淵 夏慧玲 王天浩

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200032)

阿司匹林作為應(yīng)用最為廣泛的一種抗血小板藥物，常用于預(yù)防血栓及動(dòng)脈粥樣硬化，是防治心血管疾病的常用藥物。然而，阿司匹林亦被稱為“雙刃劍”，它在防治心血管疾病的同時(shí)，也有引起消化道、顱腦等部位出血的可能。本文對(duì)近年來阿司匹林用于防治心血管病的研究進(jìn)展作一綜述，指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

1 阿司匹林用于心血管疾病的預(yù)防

1.1 阿司匹林用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防 心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者長期服用阿司匹林可以使嚴(yán)重心血管事件包括非致命性心肌梗死、卒中和血管性死亡的年風(fēng)險(xiǎn)率降低約25%[1]，以消化道出血為主的顱外出血的發(fā)生則較少見[2]。大型薈萃分析[3]證實(shí)，阿司匹林可有效預(yù)防冠脈疾病、卒中和外周動(dòng)脈病變患者再次發(fā)生心血管事件。

1.2 阿司匹林用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防 有關(guān)阿司匹林在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的作用，目前各項(xiàng)研究的結(jié)果不一致。2009年，抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組(Anti-thrombotic Trialists’Collaboration，ATT)對(duì)6項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)[包括英國醫(yī)師研究(BDT)、美國醫(yī)師研究(PHS)、血栓形成預(yù)防試驗(yàn)(TPT)、高血壓最佳治療研究(HOT)、一級(jí)預(yù)防研究(PPP)和婦女健康研究(WHS)，共計(jì)95 000例患者進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，阿司匹林組330 000人年發(fā)生嚴(yán)重心血管事件1671例(平均每年0.51%)，對(duì)照組330 000人年中有1883例(平均每年0.57%)，前者較后者降低12%[相對(duì)危險(xiǎn)度(RR):0.88, 置信區(qū)間(95%CI):0.82～0.94,P=0.0001]，其中，阿司匹林組的嚴(yán)重冠脈事件發(fā)生率較對(duì)照組降低18%(每年0.28% 比 0.34%, RR:0.82, 95%CI :0.75～0.90,P<0.0001)，主要是非致命性心肌梗死的發(fā)生率降低(每年0.18% 比 0.23%, RR:0.77, 99%CI: 0.67～0.89,P<0.0001)；腦卒中發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(每年0.20% 比0.21%，RR：0.95, 95%CI :0.85～1.06,P=0.4)；此外，兩組總病死率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(每年0.19% 比0.19%，RR:0.97, 95%CI:0.87～1.09,P=0.7)[3]。

1.2.1 阿司匹林一級(jí)預(yù)防心血管疾病的性別差異 2006年Berger等[4]的薈萃分析顯示，應(yīng)用阿司匹林后，女性心血管事件及缺血性卒中減少，比數(shù)比(OR，危險(xiǎn)度不時(shí)可視作RR)分別為0.88( 0.79～0.99)、0.76(0.63～0.93)，但心肌梗死發(fā)生率及心血管病死率無明顯改變；男性心血管事件及心肌梗死減少，比數(shù)比(OR)分別為0.86(0.78～0.94)、0.68(0.54～0.86)，而缺血性卒中發(fā)生率及心血管病死率無明顯改變。以上提示，阿司匹林可能更有益于預(yù)防男性心肌梗死及女性缺血性卒中的發(fā)生；關(guān)于阿司匹林作用的性別差異機(jī)制目前尚無定論，Berger等[4]認(rèn)為，可能與男女性體內(nèi)阿司匹林的代謝不同或不同性別心肌梗死和卒中的發(fā)生率不同有關(guān)。

1.2.2 阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管疾病的一級(jí)預(yù)防 糖尿病患者發(fā)生心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2倍[5]，這可能與糖尿病使血小板活性增強(qiáng)、血管內(nèi)皮功能損害及冠脈內(nèi)血栓形成增加等機(jī)制相關(guān)[1]。早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(ETDRS)、無癥狀性糖尿病動(dòng)脈疾病進(jìn)展預(yù)防研究(POPADAD)、日本糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(JPAD)都是關(guān)于阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管病的一級(jí)預(yù)防研究，但這三項(xiàng)試驗(yàn)均未能肯定阿司匹林在冠脈心臟疾病事件(包括致命性和非致命性)、卒中或因冠脈心臟疾病死亡等方面的作用[6]。另外，2009―2010年多項(xiàng)包含糖尿病亞組研究的薈萃分析[6]顯示，雖然應(yīng)用阿司匹林后冠狀動(dòng)脈性心臟疾病事件和卒中相對(duì)危險(xiǎn)度有一定程度下降(前者10%～15%，后者10%～17%)，但都缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而阿司匹林對(duì)總病死率的影響也不確定。

2 阿司匹林引起的不良反應(yīng)

2.1 阿司匹林引起不良反應(yīng)的機(jī)制 阿司匹林在發(fā)揮抗血栓作用的同時(shí)，也可能引起上消化道不良反應(yīng)、顱內(nèi)外出血、腎損傷等。阿司匹林所引起的消化道不良反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心、燒灼感、消化不良、上腹痛等，其主要機(jī)制為阿司匹林抑制依賴于血小板環(huán)氧化酶-1(COX-1)的前列腺素E2(PGE2)的合成，而PGE2可抑制胃黏膜分泌胃酸并促進(jìn)胃黏膜生成[7]，阿司匹林對(duì)消化道的損傷可能與其劑量有關(guān)。長期大劑量服用阿司匹林可減少腎血流、降低腎小球?yàn)V過率，從而損傷腎功能，這可能與阿司匹林通過抑制COX-2的活性使前列腺素I2(PGI2)合成減少，從而增加血管阻力、減少腎灌注及尿鈉排泄[8]；這在老年人和已有腎疾病者多見。阿司匹林還可通過抑制COX阻斷血栓素A2(TXA2)介導(dǎo)的血小板功能，從而增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)[7]，出血較輕者可表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血，重者可致消化道、泌尿道及顱內(nèi)出血。

2.2 有關(guān)阿司匹林不良反應(yīng)的研究數(shù)據(jù) 一些關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防心血管病的研究顯示，無論男性還是女性，阿司匹林均可增加嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，主要為胃腸道出血。Berger等的薈萃分析[4]顯示，51 342例女性和44 114例男性中，分別有301例女性[OR=1.68(1.13～2.52)]和288例男性[OR= 1.72(1.35～2.20)]發(fā)生嚴(yán)重出血，其中，出血性卒中的發(fā)生率在服用阿司匹林的女性患者中無明顯增加，而在男性患者中則顯著增加[OR= 1.69(1.04～2.73)]。2006年McQuaid等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，應(yīng)用小劑量阿司匹林后，嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.7～2.1倍，但年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅1.3‰。2009年ATT薈萃分析顯示，阿司匹林可增加嚴(yán)重消化道出血和顱外出血(P<0.0001)[3]。

美國預(yù)防工作服務(wù)組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)在2009年指出，年齡、男性、上消化道疼痛、消化道潰瘍、聯(lián)用非甾體類消炎藥(NSAIDs)、聯(lián)用抗凝劑和血壓控制不良均是阿司匹林引起出血(包括消化道出血)的風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。有消化道潰瘍史的患者服用阿司匹林后嚴(yán)重消化道出血的發(fā)生率提高2～3倍，男性消化道出血的機(jī)會(huì)更高，通常是女性的2倍[11]。

3 阿司匹林抵抗

目前，阿司匹林抵抗尚無標(biāo)準(zhǔn)定義[4]，通常是指應(yīng)用阿司匹林后血小板抑制不良而抗血栓形成能力降低。由于目前研究所采用的檢測(cè)方法存在差異、研究樣本量小及研究人群不同，尚難以評(píng)估阿司匹林抵抗的流行情況，文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道，阿司匹林抵抗發(fā)生率差異較大，為5%～60%。

血小板有多條激活通路，可不依賴于TXA，因此，任一通路的阻斷不會(huì)完全抑制血小板活性[6]，這可能是產(chǎn)生阿司匹林抵抗的重要原因。其他有關(guān)阿司匹林抵抗的潛在機(jī)制包括血小板再生增強(qiáng)、血栓素生物合成相關(guān)基因(如COX-1)的多態(tài)性、非血小板來源的血栓素合成上調(diào)、藥物相互作用等[12,15-16]。盡管阿司匹林抵抗可能與許多不良心血管事件有關(guān)，但由于缺乏足夠的臨床證據(jù)，目前尚無有效的治療策略[6-7]。

4 有關(guān)阿司匹林預(yù)防心血管疾病的指南

USPSTF[10]推薦，男性45～79歲心肌梗死減少的潛在受益超出消化道出血風(fēng)險(xiǎn)或女性55～79歲卒中減少的潛在受益超出消化道出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可服用阿司匹林；不推薦45歲以下男性和55歲以下女性服用阿司匹林預(yù)防心血管疾?。簧腥狈?0歲以上人群應(yīng)用阿司匹林的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的充分證據(jù)。

2010年，美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)[17]推薦，1型或2型糖尿病且10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)大于10%的患者[包括50歲以上男性或60歲以上女性并至少有一項(xiàng)心血管病主要危險(xiǎn)因素(心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?]服用阿司匹林75～162 mg/d作為心血管病一級(jí)預(yù)防；已有心血管病史的糖尿病患者服用阿司匹林75～162 mg/d作為心血管病二級(jí)預(yù)防。

2013“抗血小板治療中國專家共識(shí)”[18]推薦，合并3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素[男性50歲以上或女性絕經(jīng)后、高血壓(血壓<150/90 mmHg)、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖(BMI≥28 kg/m2)、早發(fā)心血管病家族史(男性55歲以下、女性65歲以下)、吸煙]者，服用阿司匹林75～100 mg/d；合并慢性缺血性腎臟病(CIKD)的高血壓患者可應(yīng)用阿司匹林；對(duì)于不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的心血管病的低危人群或出血高風(fēng)險(xiǎn)人群，不建議應(yīng)用阿司匹林；30歲以下或80歲以上人群須個(gè)體化評(píng)估；所有患者應(yīng)用阿司匹林前，應(yīng)權(quán)衡獲益/出血風(fēng)險(xiǎn)比。

5 有關(guān)阿司匹林的熱門研究

國際上有關(guān)阿司匹林心血管病一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)如ASCEND、ACCEPT-D、ASPREE、ARRIVE等仍在進(jìn)行中，主要針對(duì)老年、糖尿病或有其他危險(xiǎn)因素的患者；此外，阿司匹林最佳劑量、獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡及阿司匹林抵抗等也是這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

6 總 結(jié)

迄今，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已肯定了小劑量阿司匹林在心血管疾病二級(jí)預(yù)防中的作用，但其在一級(jí)預(yù)防中的作用尚存爭(zhēng)議。心血管疾病的一級(jí)預(yù)防研究顯示，阿司匹林的作用存在性別差異，而對(duì)于糖尿病患者的獲益情況尚不確定。對(duì)于男性或女性患者，阿司匹林均可能損傷其消化道，或增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)(主要為消化道出血)。國內(nèi)外近期指南或共識(shí)一致認(rèn)為，在應(yīng)用阿司匹林前須進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。此外，目前尚無“阿司匹林抵抗”的明確概念，其機(jī)制及治療也有待進(jìn)一步研究和探討。

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