吳仲林蔣慧芳

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

2浙江省立同德醫(yī)院

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥2例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳仲林1蔣慧芳2

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

2浙江省立同德醫(yī)院

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤；華氏巨球蛋白血癥；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/ WM）是一種單克隆漿樣淋巴細(xì)胞增生，并合成單克隆IgM的小B細(xì)胞惰性淋巴瘤。該病約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的2%，人群發(fā)病率5/106，為少見(jiàn)腫瘤[1]，且多起病緩慢,病初可無(wú)癥狀,臨床表現(xiàn)常不典型，容易誤診?，F(xiàn)報(bào)道2例，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

例1 患者，男，79歲。因體檢發(fā)現(xiàn)球蛋白升高就診。2011年7月26日查IgM 30.4g/L，入腎內(nèi)科住院治療。2011年8月4日查血球蛋白46.0g/L，尿輕鏈Kappa 47.32mg/L，尿輕鏈Lambda 3.82mg/L，ESR 60mm/h；骨髓常規(guī)示紅細(xì)胞呈串錢(qián)樣排列，淋巴細(xì)胞比例偏高，成熟漿細(xì)胞3%；B超提示肝脾不大。后轉(zhuǎn)入血液科，復(fù)查血球蛋白40.2g/L，UA 451μmol/L，LDH 84U/L；血輕鏈 Kappa 5.54g/L，輕鏈Lambda 1.04g/L；尿輕鏈Kappa 37.69mg/L，血IgM 33.72g/L；外送免疫固定電泳報(bào)告IgM、Kappa單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性。再次行骨髓常規(guī)示紅細(xì)胞呈串錢(qián)狀排列，淋巴細(xì)胞比例偏高，成熟漿細(xì)胞3%，巨球蛋白血癥不能排除；免疫分型CD19+、CD20+、CD22+、CD79b+、CD5-、CD10-、CD23-。臨床診斷淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥。2012年初起間斷給予瘤可然1片，1天1次，30天；瘤可然1片，1天1次，50天；療效不理想，IgM維持35g/L。2013年2月中旬予以瘤可然加強(qiáng)的松治療。2013年4月27日復(fù)查IgM 31.60g/L，2013年4月30日予FC方案（氟達(dá)拉濱40mg+CTX0.8，第1～3天）化療，效果不明顯，故分別于2013年5月7日、6月19日改用COP方案化療（CTX 0.8g，VDS 4mg，第1天；Pred 60mg，第1～5天）。現(xiàn)患者隨訪中，IgM降至28g/L，疾病處于部分緩解。

例2 男，65歲?；颊?012年11月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)顏面浮腫，四肢麻木，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。后癥狀加重，頭暈，無(wú)視物模糊，無(wú)言語(yǔ)不利。2013年3月7日血生化示總蛋白96.3g/L，球蛋白69g/L；骨髓常規(guī)示，成熟紅細(xì)胞串錢(qián)樣排列，淋巴細(xì)胞比例偏高，成熟淋巴細(xì)胞68%；免疫電泳示IgM 66.9g/L。初步診斷：淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。予反應(yīng)停治療，2片，每晚1次，21天，治療后顏面浮腫較前消退。2013年5月30日復(fù)查生化示總蛋白106.3g/L，球蛋白73.5g/L，IgM 72.20g/L，血輕鏈Kappa 11.1g/L。治療效果不理想，于2013年6月22日住院治療，查生化球蛋白65.1g/L；免疫分型示淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的21%，其中B淋巴細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞的52.5%，表達(dá)HLA-DA、CD19、CD20、CD22、skappa、ckappa；肺部CT示上葉及中葉片狀感染。2013年6月22日給予COP方案化療（CTX 0.8g，VDS 4mg，第1天；Pred 60mg，第1～5天），治療后臨床癥狀基本緩解，血IgM下降至40g/L，血沉42mm/h，現(xiàn)繼續(xù)隨訪中。

2 討論

LPL/WM起病臨床表現(xiàn)多不典型，隨疾病進(jìn)展可以出現(xiàn)以下臨床癥狀：①乏力是常見(jiàn)的主訴癥狀；②出血及貧血，單克隆IgM與凝血因子形成復(fù)合物覆蓋于血小板表面可致凝血功能下降引起出血，多表現(xiàn)為鼻、口腔黏膜出血、皮膚紫癜，晚期可發(fā)生內(nèi)臟及腦出血，眼底靜脈階段性擴(kuò)展呈現(xiàn)“臘腸”樣改變甚至眼底出血。淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)致造血功能抑制、自身抗體使紅細(xì)胞破壞加速及出血均容易導(dǎo)致貧血[2]。③高黏滯血癥及雷諾現(xiàn)象，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，出現(xiàn)頭痛、眩暈、聽(tīng)力下降、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)甚至意識(shí)障礙。④大量的IgM抑制正常免疫球蛋白的產(chǎn)生，降低淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換功能，致使機(jī)體免疫力下降，易發(fā)生感染。⑤神經(jīng)病變多樣，以周?chē)窠?jīng)病變常見(jiàn)，四肢感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙呈對(duì)稱性，下肢常先出現(xiàn)且重于上肢，感覺(jué)障礙重于運(yùn)動(dòng)障礙。⑥約有15%～20%患者有肝脾及淋巴結(jié)腫大。⑦少部分患者出現(xiàn)腎功能損害及蛋白尿[3]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：血清單克隆IgM＞30g/L；骨髓常規(guī)為漿細(xì)胞樣小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；骨髓活檢表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)；免疫表型示IgM+、CD19+、CD20+、CD22+、CD79b、CD5-、CD10-、CD23-、CD138-。

本組例1起病無(wú)明顯癥狀，僅發(fā)現(xiàn)球蛋白升高；例2有IgM明顯升高，高黏滯血癥及周?chē)窠?jīng)病變，癥狀較例1典型。2例患者骨髓檢查有淋巴比例升高，以小淋巴細(xì)胞為主，免疫分型表達(dá)泛B細(xì)胞的標(biāo)志如CD19、CD20、CD22，不表達(dá)成熟B細(xì)胞標(biāo)志如CD5、CD10、CD138[4]，說(shuō)明免疫分型對(duì)該病診斷的重要性。

WM需與IgM型多發(fā)型骨髓瘤（MM）、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）以及慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）相鑒別。與IgM型MM的鑒別要點(diǎn)是MM骨髓中的漿細(xì)胞比例＞10%，完全呈現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)，骨髓瘤細(xì)胞絕大部分不表達(dá)CD19、CD20，而表達(dá)CD38、CD138，多有骨質(zhì)破壞、骨痛、腎功能損害等表現(xiàn)[5]；MGUS無(wú)臨床癥狀，漿細(xì)胞比例小于10%，無(wú)骨質(zhì)破壞和腎功能損害，染色體無(wú)6q-；SMZL免疫分型CD22、CD11c高表達(dá)，CD103+，染色體異常為7q-、+3q、+5q；CLL免疫分型為成熟小B細(xì)胞，CD5+、CD23+[6]。

LPL/WM的治療必須觀察是否有治療指征，對(duì)于無(wú)臨床癥狀的患者可以按惰性淋巴瘤治療予嚴(yán)密觀察。如果出現(xiàn)上述臨床癥狀則選擇烷化劑如苯丁酸氮芥、嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱或克拉曲濱，可以聯(lián)用腎上腺皮質(zhì)激素；球蛋白較高者可以進(jìn)行血漿置換；單用臨床效果不佳可以選擇聯(lián)合化療如CHOP或COP、CAP、RCHOP；難治復(fù)發(fā)者可以選擇硼替佐米、CD52單抗、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺或雷那度胺[6]。由于該病發(fā)病率低，缺乏大樣本前瞻性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前尚無(wú)法推薦哪種治療方法更優(yōu)越。臨床癥狀較重、欲較快降低IgM者可以選用嘌呤類似物，貧血較重可以選擇利妥昔單抗。

［1］Treon SP，Hunter ZR，Aggarwai A，et al.Characterization offamilial Waldenstr?m macroglobulinemia［J］.Ann Oncol，2006，17（3）：488-496.

［2］Gertz MA，Merlini G，Treon SP.Amyloidosis and Waldenstr?m macroglobulinemia［J］.Hematol Am Soc Hematol Educ Program，2004：257-282.

［3］張之南，郝玉書(shū)，趙永強(qiáng)等.血液病學(xué)［M］.第2版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：1094-1096.

［4］Vijay A，Gertz MA.Waldenstr?m macroglobulinemia［J］.Blood，2007，109（12）：5096-5103.

［5］ Henry T，F(xiàn)onseca R.Genomicand proteomics in multiple myeloma and Waldenstr?m macroglobulinemia［J］.Curr Opin Hemato，l2007，14（4）：369-374.

［6］陳文明，黃曉軍.血液病學(xué)［J］.北京：科學(xué)出版社，2012：367-371.

2013-07-26