陳思超 張曉玲

1浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2浙江省嘉興市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

中樞性疼痛（central pain）是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括腦、腦干、脊髓）損傷或功能障礙引起的疼痛，屬于神經(jīng)病理性疼痛。其常見(jiàn)病因有腦與脊髓的出血、梗死、腫瘤、外傷、感染、多發(fā)性硬化、神經(jīng)元變性、脊髓空洞及帕金森病。臨床上中樞性疼痛最常見(jiàn)類型是卒中后中樞性疼痛（central post-stroke pain，CPSP）和脊髓損傷后中樞性疼痛（spinal cord injury pain，SCIP）。中樞性疼痛的程度通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度有關(guān)，多為中度到重度，疼痛呈持續(xù)性。中樞性疼痛比較復(fù)雜，治療較困難。目前對(duì)中樞性疼痛的治療還缺乏統(tǒng)一有效的方法，藥物治療、物理治療、電刺激、外科治療、心理治療和中醫(yī)藥治療等方法都有一定的局限性?，F(xiàn)就近年來(lái)中樞性疼痛的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)

不同病因引起的中樞性疼痛的發(fā)病率存在顯著差異。腦卒中后中樞性疼痛（CPSP）的發(fā)生率為8%～35%[1]。Frese 等[2]和 Wasserman 等[3]認(rèn)為 CPSP 最低發(fā)生率是8%，以延髓背外側(cè)和丘腦最常見(jiàn)[4]。脊髓損傷后疼痛的發(fā)生率為34%～94%，且有增加趨勢(shì)[5]。多發(fā)性硬化患者中疼痛發(fā)生率約29%～86%，并與患者年齡、病程、疾病階段和殘疾程度密切相關(guān)。年齡越大、病程越長(zhǎng)、殘疾越重，疼痛發(fā)生率越高[6]。帕金森病患者疼痛發(fā)生率在40%～80%[7]。而癲癇、感染、脊髓空洞癥等其他病因引起中樞性疼痛的發(fā)生率還未可知。

2 臨床特點(diǎn)

中樞性疼痛患者常有明顯的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)，如深淺感覺(jué)障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、反射異常等。如患者的疼痛癥狀較為突出，在病程中的某個(gè)階段往往成為主訴，并成為制約患者功能的重要問(wèn)題，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。疼痛多位于感覺(jué)減退、感覺(jué)缺失或感覺(jué)異常的軀體部位。通常病變部位決定疼痛部位，如丘腦腹后外側(cè)核或內(nèi)囊后肢大的病灶可導(dǎo)致對(duì)側(cè)偏身疼痛，而脊髓病變可導(dǎo)致其支配區(qū)域的軀體疼痛等。中樞性疼痛可表現(xiàn)淺表痛、深部痛或者兩者共存，以淺表痛多見(jiàn)，因此患者常主訴皮膚異常感覺(jué)。

中樞性疼痛不具特征性，表現(xiàn)形式多樣，其中燒灼樣痛是最常見(jiàn)的疼痛類型，其他如刀割樣、針刺樣、撕裂樣、壓榨樣、緊縮樣疼痛以及牽拉痛、隱痛、跳痛等，既可單獨(dú)存在，也可合并出現(xiàn)。中樞性疼痛的強(qiáng)度不一，但即使是輕中度疼痛，如果持續(xù)存在患者也難以忍受，從而影響正常的工作和生活。

中樞性疼痛的發(fā)生時(shí)間在不同患者間差異很大，發(fā)生在中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生后即刻出現(xiàn)，也可數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)。有研究顯示，36%的CPSP出現(xiàn)在腦卒中后1～3個(gè)月，12%出現(xiàn)在3～6個(gè)月，6%出現(xiàn)在6～12個(gè)月，還有11%出現(xiàn)在12個(gè)月之后[1]。中樞性疼痛大多數(shù)持續(xù)存在，陣發(fā)性加劇，病程遷延不愈，且進(jìn)行性加重。極少數(shù)能夠完全緩解。

3 發(fā)病機(jī)制

中樞性疼痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今還不完全清楚。但是研究證明，各種中樞性疼痛可能存在著共同的發(fā)病機(jī)制?？偟膩?lái)說(shuō)，中樞性疼痛的發(fā)病機(jī)制包括：脊髓的解剖重構(gòu)，中樞敏化及中樞去抑制。

3.1 脊髓的解剖重構(gòu) 正常情況下，低閾值的Aβ纖維（觸摸感覺(jué)神經(jīng)元）存在于脊髓背角深部第Ⅲ和Ⅳ層[8]，與非傷害性感受神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，在傳遞非傷害性感受（如觸覺(jué)）和抑制傷害感受中起著重要的作用。而高閾值的C纖維（痛覺(jué)神經(jīng)元）存在于脊髓背角的第Ⅰ～Ⅱ?qū)覽8]。當(dāng)神經(jīng)損傷后，Aβ纖維末梢可異常芽生，進(jìn)入脊髓背角的第Ⅱ?qū)覽9]，占據(jù)了高閾值C纖維的位置，并且與原來(lái)的C纖維形成新的突觸，激活了原本對(duì)C纖維無(wú)反應(yīng)的神經(jīng)元，從而低強(qiáng)度刺激就可以引起脊髓背角第Ⅱ?qū)由窠?jīng)元興奮，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。同時(shí)Aβ纖維的細(xì)胞表型發(fā)生改變，能特異性表達(dá)神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、鈣基因相關(guān)蛋白和興奮性氨基酸。

3.2 中樞敏化 持久的炎癥和神經(jīng)損傷引起的刺激，長(zhǎng)期持續(xù)地興奮脊髓及其上位中樞，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，導(dǎo)致疼痛傳遞反應(yīng)的放大，發(fā)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP），稱為“中樞敏化”。中樞敏化包括：①神經(jīng)損傷導(dǎo)致興奮性氨基酸（EAAs）的釋放和NMDA受體功能上調(diào)，使受體后神經(jīng)元的興奮性提高。②神經(jīng)損傷后，C纖維興奮性增加，促進(jìn)P物質(zhì)大量釋放，作用于NK1受體，引起前列腺素和一氧化氮（NO）合成增加，逆行性作用于初級(jí)感覺(jué)傳入中樞末梢，使谷氨酸釋放增加。③EAAs、P物質(zhì)和其它興奮性遞質(zhì)能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活蛋白激酶（PKs），而PKs中的PKC可引起興奮性的NMDA受體和抑制性的GABA受體磷酸化，導(dǎo)致NMDA受體的功能上調(diào)和抑制性中間神經(jīng)元的傳遞效應(yīng)下降。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高也可激活NOS，調(diào)節(jié)即刻早期基因（IEG）的表達(dá)和基因轉(zhuǎn)錄，合成新的蛋白質(zhì)，參與LTP的形成和維持。④膠質(zhì)細(xì)胞（主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）也參與了中樞敏化的免疫炎癥機(jī)制[9]。神經(jīng)損傷后，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物抗膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白抗體（GFAP）和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物OX-42表達(dá)水平增加，表明膠質(zhì)細(xì)胞激活。膠質(zhì)細(xì)胞激活后產(chǎn)生和釋放大量與疼痛有關(guān)的炎性介質(zhì)和活性物質(zhì)如TNF-α、IL-1β、IL-6等[10]，作用于神經(jīng)元，并通過(guò)活化的補(bǔ)體共同導(dǎo)致神經(jīng)元持續(xù)興奮，引起持續(xù)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常痛敏，造成中樞敏化[11]。

3.3 中樞去抑制 中樞去抑制作用主要是通過(guò)脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元退變和腦干下行抑制系統(tǒng)痛覺(jué)傳遞抑制作用減弱來(lái)完成。當(dāng)內(nèi)源性抑制機(jī)制被阻斷，則表現(xiàn)為神經(jīng)元過(guò)度興奮，引起中樞性疼痛。

4 中醫(yī)藥治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，中西醫(yī)學(xué)的相互滲透，運(yùn)用現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)的知識(shí)和實(shí)驗(yàn)方法，中醫(yī)學(xué)對(duì)疼痛的研究從有效成分的提取到藥物、針灸止痛機(jī)理的研究及藥物速效劑型的研制，均取得較大進(jìn)展，發(fā)掘出不少有效的鎮(zhèn)痛中藥。中醫(yī)藥具有無(wú)成癮性、毒副作用相對(duì)較小及資源豐富等優(yōu)勢(shì)，使中醫(yī)藥治療中樞性疼痛的應(yīng)用和研究受到社會(huì)越來(lái)越大的關(guān)注。

4.1 中藥內(nèi)服治療 中藥鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理，主要有升高痛閾，減低機(jī)體對(duì)不良刺激反應(yīng)程度的作用；刺激內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；增加疼痛區(qū)域血液循環(huán)，有助于致痛物質(zhì)的排除和止痛物質(zhì)的聚集。同時(shí)中藥在治療腫瘤引起的中樞性神經(jīng)痛方面也有較好的效果。

4.1.1 單味中藥研究 白芷為傘形科植物白芷或杭白芷的干燥根，其所含的白芷素具有興奮中樞神經(jīng)的作用，大劑量時(shí)可導(dǎo)致中樞神經(jīng)麻痹而鎮(zhèn)痛。同時(shí)白芷含有的香豆素也有鎮(zhèn)痛作用，有研究表明香豆素的鎮(zhèn)痛作用與阿片受體和腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)有一定的關(guān)系[12]。川芎也為傘形科植物，所含生物堿、揮發(fā)油、川芎內(nèi)酯等可降低血液黏度，影響腦血流量，并能通過(guò)血腦屏障改善腦細(xì)胞缺血、缺氧狀態(tài)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)痛作用[13]。罌粟殼未熟的果中含有阿片，其生物堿中如嗎啡可卡因，可作用于腦內(nèi)嗎啡受體，而產(chǎn)生強(qiáng)大持久的中樞鎮(zhèn)痛作用。中藥馬錢子具有散結(jié)消腫止痛功效，并可開(kāi)通經(jīng)絡(luò)、透達(dá)關(guān)節(jié)，止痛力強(qiáng)，張娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)馬錢子堿有劑量依賴性中樞鎮(zhèn)痛作用。馬錢子中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制似與增加腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與腦啡肽含量有關(guān)。青藤為防己科植物，含有的青藤堿注射入家兔側(cè)腦室產(chǎn)生鎮(zhèn)痛所需劑量相當(dāng)于腹腔注射的1/12 000，表明其具有中樞鎮(zhèn)痛作用[15]，與丙烯嗎啡合用能產(chǎn)生協(xié)同作用。延胡索為罌粟科植物延胡索的干燥塊莖，彭媛等[16]研究發(fā)現(xiàn)其所含的延胡索己素通過(guò)阻斷紋狀體、伏隔閡、前額皮層等部位的多巴胺2受體功能，通過(guò)弓狀核—中腦導(dǎo)水管周圍皮質(zhì)（PAG）神經(jīng)通路，加強(qiáng)腦于下行抗痛系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)中樞內(nèi)阿片肽功能，參與鎮(zhèn)痛作用。還有紫金龍含有的紫金龍總生物堿、蘆丁、云芝中的云芝糖肽等都具有中樞鎮(zhèn)痛的作用。

4.1.2 中藥復(fù)方研究 針對(duì)中樞性病理性神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制，已經(jīng)確認(rèn)許多中藥復(fù)方通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。黃芪桂枝五物湯：出自《金匱要略》的黃芪桂枝五物湯，由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成。此方及其加減方在臨床上治療神經(jīng)痛已取得廣泛應(yīng)用。張威等[17]總結(jié)黃芪桂枝五物湯臨床應(yīng)用結(jié)果，認(rèn)為臨床凡證屬氣虛血滯、營(yíng)衛(wèi)不和者，皆可選用此方。黃芪具有一定的拮抗缺氧所致神經(jīng)元損傷、有效清除氧自由基等作用；桂枝具有解熱鎮(zhèn)痛，擴(kuò)張血管和抗炎等作用；白芍具有抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗氧化損傷等作用；大棗有增強(qiáng)免疫等作用；生姜有降脂、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用。諸藥合用，可明顯改善微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞血氧及營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)。復(fù)方銀杏膠囊：有研究表明復(fù)方銀杏膠囊能減少NMDA受體在大腦皮層的神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)，減少腦組織中含谷氨酸的含量。因此推測(cè)復(fù)方銀杏膠囊鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能通過(guò)降低NMDA受體在大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)，降低谷氨酸的興奮性，抑制谷氨酸的釋放和與NMDA受體結(jié)合，阻斷中樞興奮性氨基酸-谷氨酸NMDA受體鈣通道的通透性，抑制鈣內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高，降低痛閾，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18]。癌痛靈：田建輝[19]研究發(fā)現(xiàn)癌痛靈中樞鎮(zhèn)痛的作用機(jī)理可能是通過(guò)乙酰膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)起作用，中樞前列腺素也可能是癌痛靈的作用環(huán)節(jié)之一；同時(shí)抑制海馬疼痛相關(guān)原癌基因c-fosmRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá)可能是癌痛靈的重要作用環(huán)節(jié)。謝氏腰痛湯：謝勇波等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用謝氏腰痛湯能夠有效緩解腰椎間盤(pán)突出癥患者的腰痛及放射痛。柴胡疏肝散、血府逐瘀湯、半夏天麻白術(shù)湯、黃連解毒湯等對(duì)輕、中度癌痛有一定的緩解效果。

4.2 針灸治療 針灸鎮(zhèn)痛是在傳統(tǒng)中醫(yī)針刺治療疼痛的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代針刺麻醉臨床實(shí)踐發(fā)展起來(lái)的一種有效的臨床治療技術(shù)。針灸療法有電針、豪針、頭針等。針灸鎮(zhèn)痛時(shí)，可使腦內(nèi)阿片肽釋放增多，其中β-內(nèi)啡肽和腦啡肽在腦內(nèi)具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，腦啡肽與強(qiáng)啡肽在脊髓內(nèi)有鎮(zhèn)痛作用。實(shí)驗(yàn)證明[21]，2Hz電針主要激活腦和脊髓中的腦啡肽能系統(tǒng)和腦內(nèi)的β-內(nèi)啡肽能系統(tǒng)介導(dǎo)中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)；100Hz電針主要由脊髓強(qiáng)啡肽能介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。同時(shí)針刺鎮(zhèn)痛時(shí)，腦內(nèi)5-羥色胺含量增加，激活低位腦干發(fā)出的去甲腎上腺素能下行投射系統(tǒng)和中樞乙酰膽堿能系統(tǒng)，加強(qiáng)針刺中樞鎮(zhèn)痛效果。

現(xiàn)階段研究認(rèn)為，針刺治療對(duì)緩解脊髓損傷后中樞痛具有良好療效。針灸具有通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)和氣血之功能，一部分針刺信號(hào)使脊髓背角內(nèi)發(fā)生節(jié)段性抑制，從而影響痛覺(jué)信號(hào)進(jìn)一步向上傳遞，同時(shí)針刺時(shí)產(chǎn)生“酸”“麻”“脹”等針感，經(jīng)脊髓外側(cè)索上行傳入，可調(diào)節(jié)機(jī)體功能，釋放部分內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡肽、內(nèi)啡呔等抑制疼痛信息傳遞通路，起到止痛效果。李翠賢等[22]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，電針可能是通過(guò)對(duì)脊髓興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控，及/或改善谷氨酸和天冬氨酸的重?cái)z取以及代謝，而影響傷害性刺激傳入途徑的興奮性，抑制脊髓背角神經(jīng)元的中樞敏化程度，從而起到對(duì)脊髓損傷中樞痛的鎮(zhèn)痛作用。吳煦東[23]研究發(fā)現(xiàn)，“頭為諸陽(yáng)之會(huì)，十二經(jīng)脈陽(yáng)氣上達(dá)于頭”，認(rèn)為采用頭部針刺震動(dòng)術(shù)治療緩解，引陽(yáng)氣下行、運(yùn)行氣血、通調(diào)經(jīng)脈、扶正祛邪之功效，從而緩解脊髓損傷后中樞神經(jīng)痛。

臨床上除可以采用針刺穴位鎮(zhèn)痛外，還采用其他穴位刺激方法治療脊髓損傷后神經(jīng)痛，如耳壓、生物反饋、電動(dòng)按摩器和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激儀相結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合療法[24]。

4.3 其 他 除中藥口服治療和針灸治療外，中藥經(jīng)皮貼劑、膏劑、散劑、擦劑、噴霧劑等對(duì)治療中樞性神經(jīng)痛有一定的療效。

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