中國防癆協(xié)會結(jié)核病臨床專業(yè)委員會

抗結(jié)核新藥及新方案

隨著貝達喹啉(bedaquiline，TMC207，商品名Sirturo)成為近40余年來首個具有全新作用機制，以及首個明確用于MDR-TB治療的抗結(jié)核藥物以來，抗結(jié)核新藥的研究規(guī)模不斷擴大，抗結(jié)核治療新方案的研究也不斷深入。

一、抗結(jié)核新藥

1.貝達喹啉：貝達喹啉為40多年來第1個由美國食品藥品管理局(FDA)批準的抗結(jié)核新藥。2013年，WHO[1]發(fā)布了貝達喹啉用于MDR-TB的臨時性指導文件，為規(guī)范貝達喹啉的臨床使用提供了重要的保證。FDA批準貝達喹啉用于治療成年人耐藥結(jié)核病，是按照加速審批程序執(zhí)行的，主要是基于2個Ⅱ期臨床試驗在監(jiān)測終點指標(8周、24周培養(yǎng)陰轉(zhuǎn))上顯示了有效性[1-5]。從FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，440例MDR-TB患者接受了貝達喹啉治療，無論是在貝達喹啉聯(lián)合背景治療與單獨背景治療的隨機Ⅱ期臨床試驗中，還是在第2個單臂Ⅱ期臨床試驗中，隨機試驗中接受貝達喹啉治療的患者比那些只接受背景治療的患者痰菌陰轉(zhuǎn)更快(平均83 d)[1]。雖然計劃在2013年進行Ⅲ期臨床試驗，但隨著大量關(guān)于貝達喹啉的關(guān)注逐漸興起，發(fā)現(xiàn)隨機試驗中貝達喹啉組不明原因死亡的比率(11.4%)明顯高于安慰劑組(2.5%)，且貝達喹啉組發(fā)生的多數(shù)死亡發(fā)生在包含貝達喹啉方案的治療完成之后，F(xiàn)DA和調(diào)查者無法用確定的模式來解釋該組死亡例數(shù)的增加。有研究發(fā)現(xiàn)，在貝達喹啉組心電圖QT間期延長的發(fā)生率增加，但心律失常并不能解釋死亡的原因。貝達喹啉與其他藥物間的相互作用導致患者死亡是另一個關(guān)注點，由于貝達喹啉通過細胞色素P450酶系統(tǒng)進行的藥物代謝，可能與利福平及與特定用于治療合并HIV感染的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物產(chǎn)生相互作用。目前，對貝達喹啉的認識仍然很不夠全面，需要在嚴密的監(jiān)測下進行更大規(guī)模的應用，以觀察其作用及與其他藥物的相互作用，從而在結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病治療中發(fā)揮重要作用。

2. PA-824：PA-824是二環(huán)硝基咪唑類的一個代表藥物，具有半衰期長，體內(nèi)蓄積等特點。體外試驗證實PA-824即使對耐藥菌株也具有高度活性。更重要的是，PA-824未見與目前一、二線藥物有交叉耐藥性，并能作用于非復制型Mtb，是治療潛伏Mtb感染的候選藥物。有研究表明，一組含PA-824的新藥物組合在小鼠模型和人的早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)實驗中的療效似乎都超過了結(jié)核病的標準化治療方案。有研究表明，相比標準的四藥聯(lián)合方案，PA-824(Pa)、莫西沙星(Mfx，M)和吡嗪酰胺(PZA，Z)的組合(PaMZ方案)治療小鼠結(jié)核病模型，具有更好的殺菌和滅菌活性。小鼠接受利福平、異煙肼、吡嗪酰胺的標準化方案治療4個月后50%出現(xiàn)復發(fā)，而采用PaMZ方案的小鼠經(jīng)過4個月的藥物治療后全部治愈。Dawson等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PaMZ組合具有很強的EBA效果，并且至少具有與異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和鏈霉素的藥物組合同樣的療效。除了較強的殺菌活性，該方案還具有其他特點，包括其對于異煙肼或利福平耐藥菌株的潛在活性，以及其不經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，從而減少了藥物間的相互作用[7]。目前正在進行為期8周的Ⅱ期PaMZ組合的臨床試驗。

3. delamanid(OPC-67683)：delamanid也是硝基咪唑類新化合物，它以對Mtb最低抑菌濃度(MIC)低10倍而顯著區(qū)別于PA-824，但其血清生物利用度不太理想，需要每天2次給藥。研究顯示，481例接受delamanid治療的MDR-TB患者普遍耐受性良好，但在delamanid兩種劑量組中無癥狀性QT間期延長出現(xiàn)的頻率(13.1%和9.9%)較安慰劑組(3.8%)明顯增高[8]。我國也報道了應用delamanid治療MDR-TB患者的研究結(jié)果[9]，認為該藥耐受性良好，中斷治療發(fā)生少，治療MDR-TB的療效較好。目前正在進行Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。該試驗設(shè)計包括部分合并HIV感染使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者，觀察采用delamanid 100 mg(2次/d)及200 mg(1次/d)治療MDR-TB的安全性和有效性。

4. SQ109: SQ109是2001年從基于1,2-乙二胺藥效基團的63 238個乙胺丁醇(EMB)類似物中篩選出的最具抗菌潛力的新藥。SQ109目前處于Ⅱ期臨床試驗中。SQ109的靶點為分枝桿菌膜蛋白3(MmpL3)，該靶點是一種必須膜蛋白，MmpL3的作用是轉(zhuǎn)運海藻糖單霉菌酸酯到細胞壁，而SQ109抑制了分枝菌酸的生物合成，代替了乙胺丁醇抑制阿拉伯半乳聚糖的作用機制[10]。體外試驗中SQ109與貝達喹啉聯(lián)合應用起協(xié)同作用，因此提高了貝達喹啉對Mtb(H37Rv)的MIC 4～8倍，協(xié)同作用可能是由于SQ109作用于細胞壁，因此允許貝達喹啉更有效地作用于ATP合成酶。

5.苯并噻唑酮(benzothiazinones，BTZ)類藥物BTZ043：BTZ類藥物在體外試驗中具有對Mtb的高度殺菌活性。急性或慢性結(jié)核病的動物模型上，BTZ類藥物BTZ043與異煙肼和利福平的效果相仿。BTZ043對Mtb藥物敏感菌株、MDR和XDR臨床分離菌株都具有活性。最重要的是，BTZ043與其他抗結(jié)核藥物或候選藥物[利福平、異煙肼、乙胺丁醇、貝達喹啉、PA-824、莫西沙星、美羅培南(有或無克拉維酸)及SQ109]聯(lián)合應用時沒有拮抗作用，而當BTZ043與貝達喹啉聯(lián)合應用時觀察到協(xié)同作用[11]。

二、抗結(jié)核治療新方案

一般認為，由2～3個以上新藥組成的化療方案為新方案，然而，在目前新藥的上市和臨床應用都很有限的情況下，探討利用現(xiàn)有藥物重新組合形成所謂的新方案也很有必要。

1.含氟喹諾酮類藥物的超短程化療方案：研究表明，肺結(jié)核療程越長，不規(guī)則服藥率越高。這種不規(guī)則服藥除造成治愈率降低外，還易使Mtb產(chǎn)生耐藥性。而縮短化療療程是保證規(guī)則用藥、獲得高效的主要手段。Jawahar等[12]將初治涂陽肺結(jié)核患者分為3組，治療方案分別為2GfxHRZ3/2GfxHR3，2MfxHRZ3/2MfxHR3和2HREZ/4HR。結(jié)果顯示，含加替沙星(Gfx)方案、含莫西沙星方案及標準方案在療程結(jié)束時的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為95%、98%和98%。隨訪2年復發(fā)率分別為15%、11%和6%。作者認為，含氟喹諾酮類藥物4個月間歇方案近期療效滿意，但遠期療效較差。目前，國際結(jié)核聯(lián)盟(TB Alliance)關(guān)于4個月的超短程化療方案的研究還在進行中。

2.含利奈唑胺(linezolid)方案治療耐藥結(jié)核?。豪芜虬窞榈谝粋€上市的噁唑烷酮類藥物。含利奈唑胺方案用于治療耐藥結(jié)核病已取得了一些成功[13-14]。Roongruangpita-yakul等[15]回顧性分析了采用含利奈唑胺方案治療24例MDR-TB與XDR-TB患者的效果。結(jié)果顯示，17例完成了療程，7例尚在治療中。痰涂片及培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間分別為53.5和52.1 d。15例治愈，隨訪平均時間為10.6個月，13例未復發(fā)。5例患者由于外周神經(jīng)炎或視神經(jīng)炎而停藥。作者認為，盡管有一些較嚴重不良反應，含利奈唑胺方案可用于治療MDR-TB與XDR-TB患者。De Lorenzo等[16]報道了采用含利奈唑胺方案治療37例MDR-TB與XDR-TB患者的臨床效果。結(jié)果顯示，含利奈唑胺方案治療組痰涂片的陰轉(zhuǎn)率(87.5%)明顯高于對照組(56.3%)，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(83.8%)也明顯高于對照組(62.5%)。

3.含氯法齊明方案治療耐藥結(jié)核?。郝确R明(clofazimine，Cfz)是一種亞胺基吩嗪染料，為吩嗪類的衍生物，首先于1954年由Barry等合成。雖然最初為結(jié)核病的治療而開發(fā)，但主要被用來治療麻風病。最近的研究顯示，氯法齊明用于治療MDR-TB取得了一定的效果[17]。一項薈萃分析顯示，氯法齊明具有治療耐藥結(jié)核病的效果[18]。從12項研究，總共涉及3500例耐藥結(jié)核病患者的分析表明，在接受氯法齊明治療的患者中，治療成功率為62%[18]，這與以前報道的MDR-TB的治療成功率相仿。雷建平等[19]經(jīng)過病例自身對照研究顯示，含氯法齊明聯(lián)合方案治療MDR-TB的治愈率為78.6%，優(yōu)于一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。氯法齊明聯(lián)合方案治療纖維病灶面積/總病灶面積<50%組與≥50%組，治療成功率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。說明含氯法齊明聯(lián)合方案對MDR-TB有較好療效。

4.結(jié)核性腦膜炎化療方案：結(jié)核性腦膜炎(簡稱“結(jié)腦”)的抗結(jié)核化療方案一直無統(tǒng)一標準，WHO建議，兒童結(jié)腦的治療方案為2RHZE/10RH，療程12個月。van Toorn等[20]采用6個月RHZE抗結(jié)核治療方案(合并HIV感染者延長至9個月)治療184例兒童結(jié)腦患者(0～13歲)，所有患兒均輔以皮質(zhì)激素治療(潑尼松，每天2 mg/kg，2周后逐漸減量)，交通性梗阻性腦積液者給予脫水利尿劑，非交通性梗阻性腦積液者酌情給予腦室腹膜分流術(shù)或內(nèi)鏡第三腦室造瘺術(shù)。觀察其臨床療效、不良反應、預后和復發(fā)率等。結(jié)果顯示，6個月治療結(jié)束時，79例 (42.9%)治愈，68例 (36.9%)出現(xiàn)輕度后遺癥，30例 (16.3%)出現(xiàn)重度后遺癥，死亡7例(3.8%)?；純菏欠翊嬖贖IV感染對預后差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.01，95%CI=0.34～2.96，P=0.986)；合并腦積液者是否行外科介入治療對預后亦無統(tǒng)計學意義(OR=0.55，95%CI=0.23～1.28，P=0.166)。177例存活患兒中，HIV陰性或未檢查者156例，其中130例(83.3%)順利完成6個月強化治療；HIV陽性者21例，其中6例(28.6%)于6個月時結(jié)束治療，12例于9個月時結(jié)束治療，其余26例因繼發(fā)耐藥、嚴重并發(fā)癥和肝損傷等原因延長了療程(最長18個月)。143例接受肝功能檢查的患兒中有8例(均無病毒性肝炎)出現(xiàn)肝損傷，但經(jīng)調(diào)整治療方案后均恢復正常，并未再出現(xiàn)肝損傷。隨訪觀察2年，失訪29例，死亡8例，無1例復發(fā)。作者認為，對無論是否合并HIV感染的結(jié)腦患兒進行短程強化抗結(jié)核治療都是安全、有效的。

結(jié)核病的免疫治療及治療性疫苗

結(jié)核病的免疫治療及使用治療性疫苗的目的旨在提高宿主細胞的結(jié)核特異性免疫保護功能及免疫細胞的殺菌能力，協(xié)助一般化學治療(簡稱“化療”)提高細菌的清除率、加速空洞的閉合、促進結(jié)核病灶的吸收，進一步縮短化療的療程。2013年有關(guān)結(jié)核病免疫治療及治療性疫苗的研究在納米技術(shù)、佐劑研究方面有新的嘗試，而其他新的治療性疫苗研究則較往年數(shù)量偏少，在此一并進行闡述。

一、免疫治療

1. V7：免疫治療在結(jié)核病的治療中位于輔助地位，有效的免疫治療聯(lián)合化療能使患者改善癥狀、加速痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收，甚至縮短化療的療程。2011、2012年國際上對于V5的研究較多，2013年發(fā)表了對V7的臨床研究報道。V7的成分為母牛分枝桿菌(M.vaccae)，被國外公司制成口服劑型；其針劑為母牛分枝桿菌菌苗(微卡)。一項烏克蘭及加拿大聯(lián)合Ⅱ期臨床研究將43例涂陽肺結(jié)核患者隨機分為V7輔助化療組(22例)及安慰劑輔助化療組(21例)，評價口服免疫制劑的安全性和有效性。該研究使用的V7每片含有10 μg的加熱滅活母牛分枝桿菌菌苗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)V7組患者體質(zhì)量增長明顯，對照組患者體質(zhì)量反而減少0.1 kg，V7組在控制體溫、增加淋巴細胞比例上較安慰劑組明顯，其他如血紅細胞沉降率、血紅蛋白含量等兩組間差異并無統(tǒng)計學意義；1個月后V7組的痰菌清除率為31.8%，安慰劑組則為9.5%，但兩組在1個月的治療轉(zhuǎn)歸情況的總評價差異無統(tǒng)計學意義[21]。目前，V7聯(lián)合化療輔助肺結(jié)核的療效評價方面有待于大規(guī)模、長時間的隨訪來證實。另一項類似研究同樣來自烏克蘭，41例肺結(jié)核患者隨機分為V7輔助治療組(20例)及安慰劑對照組(21例)，觀察期1個月，結(jié)果兩組的痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為72.2%和19%，平均體質(zhì)量增長V7組為2.6 kg(P=0.002)和對照組0.2 kg(P=0.69)，與上述研究結(jié)果相似，V7治療組對控制體溫及增加淋巴細胞計數(shù)有一定的優(yōu)勢。以上兩組臨床試驗表明口服M.vaccae比較安全，可作為潛在、有效的免疫輔助治療，可提高結(jié)核病患者對化療的有效性及縮短療程[22]。因此，從兩項短期臨床研究觀察結(jié)果看，V7具有一定的應用前景。

2. 海分枝桿菌：一項體外實驗將活的海分枝桿菌菌株與巨噬細胞、外周血單個核細胞共同培養(yǎng)，通過改良瑞氏-姬姆薩(Wright-Giemsa)染色法在培養(yǎng)系統(tǒng)中觀察細胞的免疫反應變化。研究發(fā)現(xiàn)，與 BCG (bacillus Calmette-Guérin)、H37Ra相比較，海分枝桿菌可刺激共培養(yǎng)細胞表達高水平的CD209、CD68、CD80、CD86，以及白細胞介素(IL)-1β(IL-1β)和IL-12p40，在培養(yǎng)的第3天，可檢測到高水平的CXCL10(C-X-C motif chemokine 10)趨化因子、趨化因子受體，以及更高水平的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-10，且刺激產(chǎn)生的相同水平細胞因子與對照菌株相比需要的海分枝桿菌量更少[23]。此項研究表明海分枝桿菌可能成為有潛力的結(jié)核病免疫治療候選菌株之一[23]。

3. AE-γMS：AE-γMS是利用重組恥垢分枝桿菌構(gòu)建重組的一種Mtb保護性抗原Ag85B(antigen 85B)和早期分泌靶抗原6(early secretory antigenic target-6，ESAT-6)融合蛋白。來自中國河南的一項研究構(gòu)建表達此蛋白后，在C57BL/6小鼠給予AE-γMS免疫后可使小鼠產(chǎn)生輔助性T細胞(helper T cells,Th)1型免疫反應，刺激產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)及IL-2，增強抗原特異性細胞毒T淋巴細胞的活性，對Mtb持續(xù)感染的小鼠給予異煙肼和吡嗪酰胺化學治療，同時免疫給予AE-γMS刺激，結(jié)果接受AE-γMS的小鼠脾臟產(chǎn)生了高水平的IFN-γ，肺內(nèi)細菌含量降低，而單獨給予化療的小鼠肺內(nèi)細菌降低水平有限，Th1免疫反應減弱，且AE-γMS免疫加化療可進一步減輕肺內(nèi)結(jié)核病灶的組織損傷。因此，在動物模型中AE-γMS免疫治療可誘導產(chǎn)生Th1保護性免疫反應，輔助化學治療可望達到積極有效的療效[24]。

4. 其他：國內(nèi)吳碧彤等[25]經(jīng)過隨機分組，治療組聯(lián)合母牛分枝桿菌菌苗治療老年初治空洞型肺結(jié)核，結(jié)果顯示治療2個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶及空洞治療有效率，血清白蛋白等指標，以及治療5個月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶及空洞治療有效率，治療組均較對照組明顯升高。證明母牛分枝桿菌菌苗能明顯改變老年CD4+淋巴細胞低下的初治空洞型肺結(jié)核患者的細胞免疫功能，加快病變的吸收和痰菌的陰轉(zhuǎn)速度，對結(jié)核病的治療有輔助作用。丁毅[26]觀察加用胸腺五肽1 mg隔日肌內(nèi)注射，連續(xù)治療8周，結(jié)果顯示，治療組患者治療1、2個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率均較對照組顯著增高，治療后T細胞亞群水平較治療前及對照組差異有統(tǒng)計學意義。作者認為，胸腺五肽輔助治療初治肺結(jié)核患者可改善其免疫狀態(tài)、提高痰菌陰轉(zhuǎn)率。曾熙玲等[27]綜述了近年來耐藥結(jié)核病輔助治療的進展，介紹了細胞因子制劑和其他免疫制劑輔助治療MDR-TB的情況，提出了今后應該對細胞因子輔助治療耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB和XDR-TB患者的治療方面進行更有意義的探索和研究。

二、治療性疫苗

治療性疫苗是指治療已經(jīng)受Mtb感染個體的疫苗，包括潛伏感染及活動性結(jié)核病患者。目前研究的大多數(shù)疫苗既具有預防作用也具有治療作用，能夠協(xié)助化療縮短療程、清除體內(nèi)細菌，甚至預防或阻止結(jié)核病的復發(fā)。

1.MVA85A疫苗： MVA85A是近年來臨床最受矚目的新疫苗，其為表達Mtb抗原Ag85A的重組復制缺陷的改良牛痘Ankara病毒，簡稱為MVA85A。臨床研究中已證明其耐受性良好，BCG接種后再予強化MVA85A可誘導體內(nèi)較強的免疫原性，數(shù)項Ⅱ期臨床試驗也證明其良好的免疫保護效應。上述研究中MVA85A均為皮內(nèi)注射，肌內(nèi)注射尚未被評估。Meyer等[28]則設(shè)計了隨機、Ⅰ期臨床試驗給予1×108PFU的MVA85A肌內(nèi)及皮下注射，比較兩種接種方式的安全性及免疫原性，研究對象為24名健康受試者，有BCG接種史。結(jié)果表明皮下注射較肌內(nèi)注射出現(xiàn)更多的局部不良反應，但全身不良反應無差別，兩種途徑均可誘發(fā)較強而持久的Ag85A特異的T細胞分泌IFN-γ的免疫反應，誘導多功能CD4+T細胞。因此，肌內(nèi)注射MVA85A耐受性良好，可在BCG接種過的健康成人體內(nèi)安全、有效使用。然而，最近一項大樣本臨床試驗卻得出了不同的研究結(jié)果，此項在南非開普敦進行的雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅱb期臨床試驗，評價MVA85A用于BCG接種過的健康4～6月齡、無HIV感染的嬰兒的有效性、安全性及免疫原性，研究隨機入組給予皮內(nèi)注射單劑量的MVA85A或等量的念珠菌皮試抗原作為對照，共入組了2797名嬰兒，1399名入MVA85A組，1398名入安慰劑組，中位隨訪期為24.6個月，MVA85A組發(fā)生局部注射的不良反應率為89%，對照組為45%，但兩組發(fā)生全身不良反應及嚴重不良反應的差異無統(tǒng)計學意義，在隨訪期MVA85A組結(jié)核病發(fā)生率為13%(1398名中出現(xiàn)178例結(jié)核病患兒)，對照組結(jié)核病發(fā)生率為12%(1394名中出現(xiàn)171例結(jié)核病患兒)，兩組差異無統(tǒng)計學意義[29]。這一研究結(jié)果表明，雖然MVA85A疫苗耐受性佳，但在此項大樣本、前瞻性的試驗中卻不能有效發(fā)揮對Mtb感染的免疫保護效應[29-30]。該項大樣本Ⅱ期臨床研究與既往研究得出相反的結(jié)論，使得MVA85A作為新型、有前途的結(jié)核病疫苗研究受到阻力及質(zhì)疑。

由禽痘病毒FP9表達Ag85A的疫苗稱為FP985A，有項研究則將其與MVA85A疫苗聯(lián)用，進行了開放、非隨機Ⅰ期臨床試驗，將有BCG接種史的健康成人序貫入組，研究發(fā)現(xiàn)，改變不同的表達載體的FP985A與MVA85A比較，雖然其臨床耐受性好，卻不能誘導結(jié)核抗原特異性細胞免疫反應，證明改變不同的表達載體對疫苗的免疫效應的改變起關(guān)鍵的作用[31]。

2.納米技術(shù)在治療性疫苗研究中的應用：近年來開始使用納米技術(shù)制成佐劑參與結(jié)核病疫苗的研發(fā)。一項研究使用納米乳劑佐劑吡喃葡萄糖基脂(GLA)-懸乳劑(SE)(GLA-SE)制成的獨特型(idiotype,Id) 93疫苗，后者表達4種Mtb抗原蛋白(Rv2608、Rv3619、Rv3620及Rv1813)，在結(jié)核病小鼠模型中使用此疫苗聯(lián)合一線抗結(jié)核藥物，通過設(shè)對照組觀察該疫苗的療效。結(jié)果表明該種疫苗能在小鼠體內(nèi)誘導強烈而持久的多功能抗原特異性Th1免疫反應，縮短化療療程，減輕肺部結(jié)核病理破壞，從而推測此治療性疫苗在臨床使用可能增強患者對化療的依從性、減少MDR-TB的發(fā)生、通過減少殘留菌阻止結(jié)核病的復發(fā)[32]。此外，Mtb的培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)是重要的候選結(jié)核疫苗，但在無佐劑的情況下其免疫原性很弱。另一項研究將CFP-10基因融合表達在納米乙型肝炎病毒核心顆粒蛋白(HBC-VLP)重要區(qū)域，在BALB/c小鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)該疫苗可誘導較強的抗原特異的Th1免疫反應，可作為轉(zhuǎn)運亞單位疫苗蛋白，因此有望成為抗結(jié)核疫苗轉(zhuǎn)運系統(tǒng)研究的平臺之一[33]。Feng等[34]使用納米顆粒為基礎(chǔ)的重組DNA疫苗，其包含ESAT-6的3種T細胞抗原表位和fms樣酪氨酸激酶-3配體(fms-like tyrosine kinase-3 ligand，F(xiàn)L)基因(ESAT-6/3e-FL)，均裝在殼聚糖納米顆粒中，以此制成的DNA疫苗為納米-ESAT-6/3e-FL。該疫苗的免疫學保護效力評估實驗顯示，C57BL/6小鼠接種該疫苗后可明顯提高T細胞免疫反應、增強對H37Rv感染的抵抗力，表明納米-ESAT-6/3e-FL在小鼠實驗中被證實是一種有效抵抗Mtb感染的疫苗。

3.以Ag85A、Ag85B、ESAT-6等Mtb抗原蛋白為基礎(chǔ)組成的疫苗：該種疫苗仍然以小鼠動物實驗研究開發(fā)為主，以表達Mtb的Ag85B(P1、P2、P3)融合表達Mtb 8.4蛋白的重組BCG疫苗(γBCG 018)及融合表達ESAT-6、CFP-10、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)40的B細胞抗原表位的重組BCG疫苗(γBCG 032)，在BALB/c小鼠的模型實驗中可觀察到γBCG 018疫苗可產(chǎn)生Th1型細胞因子分泌，γBCG 032免疫的小鼠則能單獨識別相應表達蛋白T細胞及B細胞抗原表位的免疫保護反應[35]。另一項研究則將3種抗原(ESAT-6、Mtb32和Mtb39的融合抗原Mtb72F)融合霍亂腸毒素B(CTB)和LipY表達在煙草和萵苣葉綠素制成生物膠囊口服給藥，研究證明將轉(zhuǎn)基因煙草及萵苣凍干后其濃縮抗原表達量將增加22倍，此疫苗可作為口服的Mtb強化疫苗，且常溫下可長期放置，該項研究為首次報道將抗Mtb的保護性抗原表達在葉綠體作為結(jié)核病疫苗[36]。Betts等[37]研究認為，混合使用多種不同病毒載體表達共同的插入Mtb抗原Ag85A，比如使用同源混合病毒載體改良牛痘Ankara病毒(MVA)及人類腺病毒5(Ad5)共同表達Ag85A抗原，在同一疫苗中能夠有效減少抗載體的免疫反應，為成功制作表達特異抗原的結(jié)核病疫苗提供了研究平臺。

而以β防御素-α和Mtb抗原ESAT-6或Ag85B為基礎(chǔ)的DNA疫苗則可能成為另一種疫苗研發(fā)的新方法。β防御素-α是一種抗菌肽，能通過Toll樣受體4(TLR-4)誘導樹突狀細胞成熟。有研究構(gòu)建了表達β防御素-α分別和ESAT-6及Ag85B融合蛋白(PDE及PDA)DNA疫苗，給予BALB/c小鼠接種BCG+DNA疫苗， 2個月后給予感染Mtb臨床高毒力株，與單獨接種BCG小鼠組相比，給予BCG+DNA疫苗接種后的小鼠組生存力提高，臟器組織破壞減少。此項研究結(jié)果表明，該種結(jié)核病疫苗能夠在小鼠體內(nèi)誘發(fā)較強的免疫保護效應[38]。

4.全新設(shè)計的疫苗：重組BCG疫苗VPM1002是一種新的結(jié)核病疫苗，其為表達李斯特溶胞素或者李斯特菌產(chǎn)單核細胞的重組BCG菌株，包含潮霉素(hygromycin)的耐藥位點。一項最新發(fā)表的研究進行VPM1002的Ⅰ期、隨機、開放、劑量遞增的臨床試驗，80名健康受試者根據(jù)既往是否有BCG接種史而隨機進入兩組，每組40名，包含30名給予VPM1002 3次逐步增加劑量的接種，10名接種BCG，結(jié)果表明VPM1002可在健康體內(nèi)刺激分泌IFN-γ和多功能T細胞，也可誘導B細胞產(chǎn)生抗體，表明VPM1002是安全、具有增強T細胞及B細胞免疫反應的疫苗[39]。

Mtb72F/AS02也是一種新的結(jié)核病候選疫苗，亞單位抗原Mtb72F是融合表達高免疫原性Mtb抗原Mtb32A和Mtb39A的重組蛋白，在結(jié)核分枝桿菌復合群和BCG株的毒力株和無毒株中表達，AS02是水油乳劑，以AS02為佐劑融合表達Mtb72F的Mtb72F/AS02已經(jīng)被合成研究開發(fā)，一項觀察性、雙盲、對照臨床研究將20名有BCG接種史的健康成人及18例Mtb感染者隨機按照3∶1比例分配入Mtb72F/AS02治療組及AS02對照組，接種3次后隨訪6個月，研究發(fā)現(xiàn)該疫苗在成人中耐受性良好，在Mtb感染者中具有較強的免疫原性，不良反應少，使用安全，能誘導持續(xù)、多功能的Mtb72F特異性多功能CD4+T細胞免疫反應及抗Mtb72F體液反應[40]。Mtb PknD是一種跨膜蛋白的胞外段，包含著傳感器區(qū)域，是與結(jié)腦發(fā)病有關(guān)的一種重要的“毒力因子”；在動物模型中已經(jīng)證實PknD傳感器區(qū)域可被識別，保護腦組織的血腦屏障，可能預防結(jié)腦的發(fā)生。有研究將重組Mtb PknD亞單位蛋白用于氣道感染的結(jié)腦的豚鼠中，研究發(fā)現(xiàn)BCG能夠減少Mtb向腦部播散，PknD具有阻止細菌向腦部播散的保護作用，兩者的保護效力相當[41]。

還有新疫苗如表達Mtb抗原α-晶狀體蛋白為基礎(chǔ)成分的DNA疫苗(DNAacr)及表達Mtb抗原超氧化物歧化酶的DNA疫苗(DNA.sod)均優(yōu)于BCG的免疫保護作用。動物實驗表明，化療組加疫苗免疫治療組均可減少化療周期、肺內(nèi)含菌量下降，DNAacr較DNA.sod菌量下降更加明顯，且DNAacr可有效控制肺內(nèi)結(jié)核病灶的病理改變，阻止惡化及廣泛播散，DNAacr疫苗展示了潛在的免疫治療作用，可減少Mtb的復燃[42]。BALB/c小鼠模型實驗證實，從恥垢分枝桿菌抗原抽提出的脂質(zhì)抗原具有免疫原性，與Mtb抗原具有交叉反應，在肺結(jié)核患者的血清中能夠檢測到升高的抗脂類抗原IgG反應，表明恥垢分枝桿菌脂質(zhì)抽提物可作為結(jié)核病疫苗的候選成分[43-44]。

5.疫苗佐劑的新研究：2013年有研究在氣道Mtb感染的改良康奈爾小鼠模型中，使用非裂解Fc融合IL-7(IL-7-nFc)及Mtb32蛋白DNA疫苗，聯(lián)合抗結(jié)核化療觀察免疫治療的療效。結(jié)果證明，IL-7-nFc可擴大Mtb32蛋白疫苗的T細胞免疫反應，可作為結(jié)核病疫苗的有效佐劑之一[45]。另一項研究克隆、表達、純化重組Hsp70(γMtb-Hsp70)，并在BALB/c小鼠實驗中測定其免疫特性，表明γMtb-Hsp70具有一定的免疫佐劑效應，但卻弱于弗氏佐劑[46]。Shanley等[47]對Mtb特異性抗原疫苗進行反復篩選，并聯(lián)合GLA為基礎(chǔ)的佐劑，后者以TLR4及TLR9為靶點；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各克隆合成的抗原蛋白聯(lián)合GLA作為佐劑后，實驗豚鼠肺內(nèi)大面積的結(jié)核性實變、壞死性病灶得到一定程度的減輕，表明GLA在研發(fā)治療性疫苗時可考慮作為有效的佐劑。

結(jié)核病的介入治療

呼吸內(nèi)鏡用于呼吸系統(tǒng)疾病臨床介入已有100多年歷史。近幾年來，隨著支氣管鏡、胸腔鏡及縱隔鏡等呼吸內(nèi)鏡及其相關(guān)介入治療技術(shù)(激光、高頻電刀、氬等離子體凝固、球囊擴張、支架置入及冷凍術(shù)等)的不斷發(fā)展，其臨床應用范圍、適應證不斷擴大，臨床上對其認識也不斷提高。2013年度針對氣管支氣管結(jié)核、肺結(jié)核及結(jié)核性胸膜炎等結(jié)核病經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入治療的臨床報道綜述如下。

一、氣管支氣管結(jié)核

(一)指南補充說明

針對2012年中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會等頒布的《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》(以下簡稱《指南》)，丁衛(wèi)民等[48]撰文就《指南》編寫的初衷、基本原則及一些具有代表性的具體問題進一步補充及說明，以使廣大醫(yī)務人員(尤其是非結(jié)核病專業(yè)人員及非呼吸病專業(yè)人員等)更好地全面正確理解、以免產(chǎn)生誤解[49]。此補充說明重點強調(diào)了以下幾點。

1.《指南》頒布旨在規(guī)范和指導氣管支氣管結(jié)核的臨床診斷和治療：鑒于目前經(jīng)支氣管鏡介入某些治療手段在某種程度上仍缺少循證醫(yī)學證據(jù)，故暫定為《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》。在編寫過程中，參與編寫的全體結(jié)核病學和呼吸病學專家一致認為，大致原則應遵循：一方面，既不能限定的太死，以免臨床違規(guī)而限制臨床工作的開展；另一方面，也不能失去原則，姑息錯誤治療和過度治療；再則，應給出介入治療手段大的框架而不是具體到每個細節(jié)(如各種介入治療手段具體操作要點、麻醉方式[50]及相關(guān)技術(shù)等)，應留出其發(fā)展的空間及方向，指出其發(fā)展的趨勢并展望，以便日后隨著臨床上循證醫(yī)學證據(jù)的不斷豐富，再加以完善和修訂。

2.氣管支氣管結(jié)核治療的原則是在全身正規(guī)抗結(jié)核藥物化學治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部介入治療：全身正規(guī)抗結(jié)核藥物化學治療是治療的根本原則，經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部給藥、冷凍術(shù)、球囊擴張術(shù)、熱消融療法、氣道內(nèi)支架置入術(shù)等措施的選擇針對不同分型、分期而有所側(cè)重。

3.關(guān)于氣道內(nèi)局部給予抗結(jié)核藥物，涉及到給藥方式及所選藥物種類、劑量及療程等問題：氣道內(nèi)局部給予抗結(jié)核藥物，目前多屬臨床經(jīng)驗治療與探討，尚缺乏前瞻性、多中心、隨機對照研究。經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部所給藥物的選擇應與全身抗結(jié)核藥物化學治療方案所用藥物相一致。若全身用藥方案中含有“阿米卡星、左氧氟沙星”等，則局部才可給予“阿米卡星、左氧氟沙星”等。總之，初治或復治患者首選“阿米卡星、左氧氟沙星”等抗結(jié)核藥物氣道內(nèi)局部應用，初治患者全身應用一線抗結(jié)核藥物而氣道局部給予二線抗結(jié)核藥物，以上氣道內(nèi)局部給藥均違反抗結(jié)核藥物化學治療原則，應引起臨床醫(yī)務人員的注意。

4.關(guān)于冷凍術(shù)、球囊擴張術(shù)、熱消融療法、氣道內(nèi)支架置入術(shù)等介入治療：至于以上措施具體選擇實施，均應針對患者氣管支氣管病變不同情況，具體問題具體分析，往往采取多種措施聯(lián)合應用的綜合治療措施。介入治療措施的選擇均應符合社會經(jīng)濟學及醫(yī)學倫理學的要求，必須明確患者是否具有所選擇介入治療的適應證及禁忌證。對于氣管支氣管結(jié)核引起的良性中心氣道瘢痕型狹窄，首選球囊擴張術(shù)，必要時可選擇冷凍術(shù)，慎選熱消融術(shù)(針形激光刀、針形高頻電刀均優(yōu)于高頻電凝、氬等離子體凝固)，支架置入慎之又慎、權(quán)衡利弊。對于非中心氣道等較小氣道瘢痕型狹窄，如葉段支氣管瘢痕性狹窄，由于氣道壁缺乏軟骨成分，若實施介入治療處理較小狹窄氣道，病變氣道發(fā)生撕裂或破裂傷而引起氣胸、大出血的發(fā)生率會大大提高。針對非中心較小氣道瘢痕型狹窄是否有必要進行介入治療，應明確所屬肺組織是否存在毀損，并仔細評估介入治療后的效果如何，應抓住矛盾的主要方面，認真權(quán)衡利弊。如若選擇球囊擴張術(shù)，筆者建議擴張壓力不要超過3 kPa。關(guān)于熱消融療法，用于治療氣管支氣管結(jié)核一直存在爭議。參與編寫的專家們一致認為各種熱消融療法均可能造成氣道黏膜損傷、刺激黏膜增生即再生肉芽腫發(fā)生，甚至部分專家認為其在氣管支氣管結(jié)核介入治療中應用熱消融療法往往弊大于利，并堅決呼吁禁用氬等離子體凝固、高頻電凝等熱消融療法。鑒于熱消融療法在處理中心氣道的較大結(jié)核肉芽腫導致的阻塞性通氣功能障礙緊急處理方面的療效其他介入治療方法無法取代，專家們建議本《指南》編寫時予以保留，但暫限定臨床上熱消融療法適應證僅為氣管支氣管結(jié)核肉芽增殖型，并在注意事項中說明：熱消融療法消減突出到管腔內(nèi)的較大的結(jié)核性肉芽腫時推薦使用激光刀、高頻電切(非高頻電凝)，并盡量不損傷氣道黏膜，肉芽腫基底部推薦使用冷凍療法等。再次強調(diào)，若選擇熱消融療法臨床條件允許，盡量選擇激光刀、高頻電切處理突出到中心氣道內(nèi)的較大肉芽腫，基底部采用冷凍治療；避免選擇氬等離子體凝固等熱消融療法治療氣道炎癥浸潤型、潰瘍壞死型等氣管支氣管結(jié)核。

5.氣管支氣管結(jié)核診斷及介入治療的實施應嚴格遵守國家法律法規(guī)及衛(wèi)生部等相關(guān)管理規(guī)范：活動期氣管支氣管結(jié)核的診斷治療與管理應嚴格遵守《中華人民共和國傳染病防治法》。在實施經(jīng)支氣管鏡進行診斷或介入治療時，首先要符合衛(wèi)生部衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]100號文《內(nèi)鏡清洗消毒技術(shù)操作規(guī)范(2004年版)》的要求；實施介入治療時要符合衛(wèi)生部衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2012]100號文《呼吸內(nèi)鏡診療技術(shù)管理規(guī)范(2012年版)》的要求；實施經(jīng)支氣管鏡熱消融術(shù)、冷凍切除術(shù)、支架置入術(shù)等治療氣管支氣管結(jié)核時，應參照四級手術(shù)管理，實施介入治療的相關(guān)醫(yī)療單位及醫(yī)務人員必須具備相應的資質(zhì)。

(二)介入治療措施評價

對于介入治療措施的選擇，國內(nèi)外學者有不同的報道。但多數(shù)采用臨床多種措施聯(lián)合的綜合介入治療，氣道回縮再狹窄仍是臨床上面臨的困惑與難題。

1.單一治療措施：大體上有如下幾種。

1)球囊擴張術(shù)：球囊擴張術(shù)是治療支氣管結(jié)核瘢痕狹窄型并支氣管狹窄的首選方法，既往臨床報道較多，但單獨針對氣管狹窄報道較少。王慧等[50]對8例重度結(jié)核性氣管狹窄患者均實施經(jīng)支氣管鏡球囊擴張術(shù)。分別于術(shù)前和最后一次術(shù)后當天測患者狹窄段氣管內(nèi)徑、氣促指數(shù)，并對術(shù)后并發(fā)癥進行統(tǒng)計。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：8例患者分別接受氣管球囊擴張術(shù)3～7次，平均(4.8±1.6)次，狹窄段氣管直徑增加(P<0.05)，氣促指數(shù)下降(P<0.05)。3例患者術(shù)后胸痛，2例患者術(shù)后出現(xiàn)少量出血，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)過19～42個月隨訪，遠期療效可達75.0%。再次證明：經(jīng)支氣管鏡球囊擴張術(shù)，有利于迅速解除結(jié)核病所致的重度氣道梗阻，是一項有效、安全、簡便的治療結(jié)核性氣管狹窄的方法。

2)熱消融術(shù)：關(guān)于熱消融術(shù)應用于氣管支氣管結(jié)核治療仍是臨床爭論的焦點[1]。熱消融術(shù)可造成氣道黏膜損傷及再生肉芽腫發(fā)生是不爭的事實，因而年度文獻報道多集中在氣道惡性及良性腫瘤介入治療方面，而結(jié)核病方面應用報道少之又少[51-55]。Jin等[56]選擇115例支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者，其中41例在全身抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上給予氬等離子體凝固介入治療。結(jié)果顯示：氬等離子體治療組與對照組比較肉芽腫完全消除率分別為100.0%、84.6%，差異有統(tǒng)計學意義。提示：氬等離子體凝固對于支氣管結(jié)核肉芽增殖型患者療效良好、安全。

3)冷凍術(shù)：冷凍術(shù)適應證較熱消融術(shù)廣，臨床上可采取凍融、凍切2種方式進行治療，治療后一般不遺留瘢痕。崔嘉等[57]在結(jié)核病化療基礎(chǔ)上，對19例支氣管結(jié)核(潰瘍壞死型及肉芽增殖型)患者，實施冷凍治療，取得了良好的臨床療效。Majid 等[58]報道，成功冷凍切除了氣道支架的再生肉芽腫，并糾正了支架移位。Chou等[59]利用冷凍切除術(shù)取得氣道內(nèi)的組織標本進行病理學檢查，并與常規(guī)鉗夾活檢獲得的組織標本相比較。結(jié)果顯示，前者取得組織學標本體積、診斷準確率遠遠大于后者[ (13.8±0.6) mm vs (1.9±0.6)mm，P<0.0001；100.0% vs 69.3%,P<0.0001]。

為考核噴射冷凍術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應用價值及安全性，張杰等[60]用自行研制的設(shè)備進行了動物實驗，取得了一定的基礎(chǔ)實驗證據(jù)，為臨床應用開展奠定了基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的冷凍術(shù)需將冷凍探頭直接與病變組織接觸或插入病變組織，由于探頭表面積局限，通常起效慢、耗時長，只適用于范圍較小的病變；而噴射冷凍術(shù)冷凍探頭布滿放射狀的噴射小孔，大大提高了冷凍效率，更適用于范圍較廣、表面凹凸不平的病變，但不推薦應用于范圍局限的腫塊型病變。噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應用是相對安全且具有一定效果的，其特點如下：(1)非接觸性使用，損傷分布均勻，同時避免了因接觸治療而引起的探頭粘連、組織撕裂。(2)可大面積迅速止血，減少操作時間。(3)有限的損傷深度(約2 mm)，不易發(fā)生氣道穿孔。(4)同接觸冷凍一樣，無氣道失火的危險性。(5)無高頻電效應，因而可用于裝有起搏器的患者。(6)不損傷金屬或硅酮支架，可用于支架內(nèi)良、惡性組織增生的治療，并且刺激肉芽組織增生的作用最小。盡管噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病治療中顯示出其獨特及良好的療效，然而作為新興技術(shù)，在推廣、普及過程中仍存在一些問題。如噴射冷凍術(shù)產(chǎn)生的氣體需從氣道排出，控制大量氣體導致的氣道壓升高對防治心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、氣胸及縱隔氣腫非常重要；排出過程中氣體是否會對正常氣道壁產(chǎn)生影響，過長時間操作可能會使冷凍噴管與支氣管鏡活檢孔工作通道凍結(jié)從而損傷支氣管鏡，因此術(shù)者操作經(jīng)驗及控制每次噴射冷凍的時間亦非常重要。此外，不同病變的治療時間、2次治療的間隔時間及其他不良反應的監(jiān)測預防等，都需要接受更多大樣本臨床試驗的評估，需長期隨訪評價其遠期療效。

4)支架置入術(shù)：氣道內(nèi)支架置入術(shù)在氣管支氣管結(jié)核等良性疾病所致的中心氣道狹窄中應用越來越受到重視，但支架不良反應及遠期療效是國內(nèi)外學者所關(guān)心的問題。

針對氣道支架置入后肉芽增殖型再狹窄的發(fā)生，Eom等[61]為探討氣管結(jié)核并氣管狹窄置入硅酮支架后再生肉芽腫形成的易發(fā)因素，對42例患者進行回顧性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：硅酮支架置入后20例(47.6%)患者發(fā)生肉芽腫形成；多變量分析顯示，置入硅酮支架后過度再生肉芽腫的發(fā)生與患者年齡、性別、氣管狹窄長度、狹窄長度/氣管長度無相關(guān)性，而與氣管狹窄厚度、支架置入后氣管直徑增大有相關(guān)性(OR=1.937、0.437，95%CI=1.131～3.320、0.212～0.904，P=0.016、0.026)。

Eom等[62]為尋求硅酮支架在支氣管結(jié)核并氣道狹窄患者置入后取出的最佳時間點，對44例置入硅酮支架的患者進行支架取出后的療效觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：支架置入時間長于12個月者支架取出后氣道再狹窄發(fā)生率顯著低于短于12個月者(4% vs 35%，P=0.009)，多回歸曲線顯示支架置入時間長于12個月與低再狹窄率相關(guān)聯(lián)(OR=12.095，95%CI=1.097～133.377，P=0.042)，支架置入時間長于14個月的患者無一例發(fā)生再狹窄。

2.多種措施聯(lián)合的綜合介入治療：陸瑤等[63]回顧性分析了24例支氣管結(jié)核患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：所有患者在給予標準抗結(jié)核藥物治療同時行經(jīng)支氣管鏡冷凍聯(lián)合球囊擴張術(shù)，術(shù)后患者臨床癥狀均明顯緩解，氣道內(nèi)徑均明顯增寬，其中18例患者狹窄氣道完全復張，6 例部分復張(小于2/3)；1個月后復查電子支氣管鏡，其中治愈8例，有效15例，無效1例。結(jié)果證實，球囊擴張術(shù)仍為瘢痕型支氣管結(jié)核的首選治療手段，冷凍是肉芽增殖型支氣管結(jié)核比較理想的治療方法，將兩者結(jié)合治療肉芽增殖型、瘢痕型支氣管結(jié)核所致的氣道狹窄是較為合理的治療辦法。Fu等[64]利用高頻電凝、冷凍術(shù)及球囊擴張術(shù)序貫治療56例支氣管結(jié)核并氣道狹窄患者。結(jié)果顯示53例(94.6%)狹窄恢復，15例氣道閉塞患者13例(86.7%)氣道開放，所有患者臨床癥狀明顯改善。

3.介入治療后氣道回縮性再狹窄的基礎(chǔ)與臨床研究：良性氣管支氣管狹窄病因中結(jié)核性最常見，現(xiàn)有常規(guī)經(jīng)支氣管鏡介入治療后往往發(fā)生氣道回縮性再狹窄[65]。為探討局部應用紫杉醇對兔氣管機械損傷后的瘢痕形成發(fā)生抑制作用的可能性、安全性及其機制，王利換等[66]將40只新西蘭大耳白兔隨機分為4組：陰性對照組、鹽水對照組、低濃度治療組(0.4 mg/ml)及高濃度治療組(1.0 mg/ml)。4組均行氣管切開，陰性對照組氣管切開后直接采集氣管標本進行組織學檢查及免疫組織化學分析；其余3組氣管切開后行機械磨損，低濃度治療組和高濃度治療組磨損后分別于磨損處局部應用0.4 mg/ml的紫杉醇和1.0 mg/ml的紫杉醇，作用3 min；鹽水對照組給予生理鹽水，作用3 min；術(shù)后21 d采集氣管標本，進行組織學、管腔狹窄程度檢測和免疫組織化學分析，應用透射電鏡觀察紫杉醇誘導細胞凋亡的超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低濃度治療組和高濃度治療組的管腔狹窄率均較鹽水對照組明顯降低，低濃度治療組為(27±8)%，高濃度治療組為(22±7)%，鹽水對照組為(59±13)%；病理切片結(jié)果顯示：低濃度治療組和高濃度治療組成纖維細胞數(shù)量及炎性細胞數(shù)量均較鹽水對照組明顯減少；免疫組織化學分析結(jié)果顯示：低濃度治療組和高濃度治療組的腫瘤壞死因子-β1和血管內(nèi)皮生長因子陽性細胞表達均較鹽水對照組明顯減少；透射電鏡可見紫杉醇誘導細胞凋亡及細胞器損害的超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)。此研究結(jié)果表明，局部應用紫杉醇對兔氣管機械損傷后的瘢痕形成有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性；局部給予紫杉醇在抑制氣管瘢痕狹窄方面可能具有潛在的臨床價值。

苗雅[67]分別對41例支氣管結(jié)核患者在全身抗結(jié)核及經(jīng)支氣管鏡介入治療基礎(chǔ)上，采用吸入與不吸入布地奈德治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)布地奈德組患者臨床癥狀緩解、支氣管局部病灶吸收、胸片病灶吸收均優(yōu)于對照組，且療程結(jié)束12個月后無支氣管狹窄加重發(fā)生。

Tscheikuna等[68]報道了利用高劑量近距離放射治療防止氣道回縮2例。其中1例為39歲女性患者，氣管及左主支氣管結(jié)核并氣道狹窄，氣管狹窄段5 cm、左主支氣管狹窄2 cm，曾接受經(jīng)硬質(zhì)氣管鏡行36周期的球囊擴張術(shù)及先后2個支架置入術(shù)，但其氣管回縮性再狹窄每次均約于治療結(jié)束后1個月發(fā)生，局部給予10 Gy的放射治療，隨訪5個月未見回縮性再狹窄發(fā)生。另1例為18歲男性患者，氣管插管后氣管留有4 cm狹窄，曾接受經(jīng)硬質(zhì)氣管鏡行球囊擴張術(shù)及支架置入術(shù)，但1年后氣管支架被取出，于取出支架第7天患者出現(xiàn)呼吸衰竭，被迫重新接受支架置入，重新置入支架1年后支架被重新取出，為防止回縮性再狹窄發(fā)生，支架取出后立即給予7.0 Gy的放射治療，4個月后復查發(fā)現(xiàn)患者氣管仍狹窄50%，但呼吸功能良好，僅偶伴喘鳴。由此得出結(jié)論，高劑量近距離放射治療術(shù)在抑制肉芽組織再生、阻止或延長擴張后氣道再狹窄的發(fā)生方面具有一定作用。

二、肺結(jié)核

針對耐藥及空洞型肺結(jié)核，在全身化學藥物治療的基礎(chǔ)上配合局部經(jīng)氣道介入治療不失為一種可能的、有效的輔助介入治療方法之一。若需要進行介入治療，應首先選擇經(jīng)自然腔道即呼吸道與支氣管進行局部給藥術(shù)，對于影像學等證據(jù)提示空洞引流支氣管不通暢，或為支氣管鏡介導下或X線透視引導下經(jīng)支氣管介入治療禁忌證，可嘗試經(jīng)皮肺穿刺介入給藥治療術(shù)[69]。

為探索光動力治療術(shù)在抗結(jié)核治療方面的作用，Sung等[70]借助體外試驗檢測MDR-TB、XDR-TB患者Mtb臨床分離株滅活率所表達的D值(殺死90%細菌芽孢所需的加熱時間)。約10 CFU/ml的菌株暴露于光敏劑后以不同劑量的激光照射，在7H10培養(yǎng)基中Mtb存活率借助于列出的CFU來測定D值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純暴露于光敏劑(radachlorin or DH-I-180-3)或激光時，沒有發(fā)現(xiàn)Mtb臨床分離株被滅活(P>0.1)；盡管所選用光敏劑類型不同，暴露于光敏劑并且結(jié)合激光治療時，發(fā)現(xiàn)Mtb臨床分離株被滅活(P<0.05)；Mtb臨床分離株線性滅活曲線顯示30 J/cm2激光劑量時處于高值，但是延長照射不能直線地滅活Mtb臨床分離株，呈現(xiàn)可曲的S型光動力滅活曲線；使用流暢率100 mW/cm2、波長670 nm激光照射，從光動力治療回歸曲線的斜率測量出的Mtb臨床分離株的D值差異沒有統(tǒng)計學意義，介于10.5～12.13 J/cm2。表明無論Mtb耐藥性水平如何，光動力治療術(shù)具有滅活Mtb臨床分離株的作用；間歇性和反復性光動力治療術(shù)可讓Mtb的滅活加速，以此來避免形成屈曲的滅活曲線?？傊?，光動力治療術(shù)可以替代作為治療MDR-TB和XDR-TB的新選擇。

雷霆等[71]將63例MDR-TB患者分為治療組和對照組，治療組采用纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)灌注治療加全身化療，對照組只進行全身化療。療程結(jié)束時，結(jié)果在治療組咯血癥狀明顯改善，其痰菌轉(zhuǎn)陰率(87.0%)、病灶吸收率(83.8%)、空洞閉合縮小率(74.1%)，明顯高于單純化療組(分別為59.3%、56.2%、40.6%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組和對照組分別有3例和7例患者出現(xiàn)一過性肝功能異常，應用保肝降酶藥物治療后恢復正常。結(jié)果顯示，經(jīng)纖支鏡給藥配合全身化療的療效顯著優(yōu)于單純?nèi)砘煛?/p>

三、結(jié)核性胸膜炎

結(jié)核性包裹性胸膜炎及結(jié)核性膿胸仍是臨床治療的難題，也是臨床醫(yī)生探索的方向。胸腔鏡在結(jié)核性胸膜炎治療中的應用價值，目前國內(nèi)外仍有較大爭議[72-75]。金發(fā)光[73]認為胸腔鏡治療術(shù)具有以下作用：(1)內(nèi)科胸腔鏡可一次性抽干凈胸腔積液，解除局部血液和淋巴循環(huán)障礙，促進滲出吸收；(2)快速排除胸腔積液，可消除對胸膜的刺激，減輕胸膜肥厚和粘連；(3)沖洗掉胸腔中的蛋白質(zhì)，可降低胸腔內(nèi)膠體滲透壓，減少胸腔積液的生成；(4)分離或剪斷粘連，防止胸膜腔分隔，有利于胸腔積液引流。對經(jīng)胸腔鏡活檢診斷為結(jié)核性胸膜炎的66例長期頑固性大量胸腔積液患者，經(jīng)胸腔鏡一次性抽吸干凈后，均在預期內(nèi)取得良好的效果。對于31例早期膿胸患者(發(fā)病<2周，無嚴重胸膜粘連)進行了胸腔鏡干預，通過胸腔鏡利用活檢鉗夾取纖維素樣組織，使分隔包裹的腔隙連通；再置入胸腔閉式引流管，便于沖洗和吸引，有利于炎癥的控制，可以縮短病程，減少胸膜粘連和肥厚，保護肺功能，值得臨床推廣。

為探討局麻下胸腔鏡治療結(jié)核性包裹性胸膜炎的療效，井曉婷等[74]將診斷為結(jié)核性包裹性胸腔積液的25例患者，分為抗結(jié)核基礎(chǔ)上常規(guī)行胸腔置管引流術(shù)組15例、電視胸腔鏡下介入治療內(nèi)科胸腔鏡組10例進行對比觀察。結(jié)果顯示，內(nèi)科胸腔鏡組手術(shù)操作時間20～120 min，平均為(71.6±30.5) min，術(shù)中出血5～20 ml，術(shù)后胸腔閉式引流管放置時間2～9 d，平均為(4.7±1.9) d；引流術(shù)組手術(shù)操作時間5～20 min，平均為(11.2±4.5) min，術(shù)中出血0～10 ml，胸腔閉式引流管放置時間4～12 d，平均為(7.6±3.8) d，內(nèi)科胸腔鏡組術(shù)后胸腔閉式引流管放置時間較對照組明顯縮短。顯示內(nèi)科胸腔鏡下介入治療結(jié)核性包裹性胸腔積液療效滿意。王述桃[75]采用局麻下胸腔鏡(胸腔鏡組，40例) 或胸膜腔內(nèi)注入尿激酶(對照組，40例) 治療的80例結(jié)核性包裹性胸膜炎患者，并對臨床資料進行分析。結(jié)果顯示，治療前兩組患者之間的病程、胸膜厚度、FVC和ERV 差異都沒有統(tǒng)計學意義，治療后2個月胸腔鏡組患者的胸悶氣短癥狀消失率、積液消失率、胸膜厚度、FVC和ERV 都顯著優(yōu)于對照組患者，胸腔鏡組患者的治療總有效率顯著高于對照組。局麻下胸腔鏡治療結(jié)核性包裹性胸膜炎療效確切、安全、損傷小、并發(fā)癥少，可以作為治療結(jié)核性包裹性胸膜炎的首選方法。

四、氣道瘺

肺結(jié)核肺切術(shù)后支氣管殘端瘺、支氣管-胸膜瘺及食管-氣道瘺是臨床上需要解決的難題。呼吸內(nèi)鏡下行介入治療的報道較少，但放射介入治療的臨床報道較多。為探討被膜金屬支架封堵食管-氣管瘺的療效和安全性，王洪武等[76]在氣管鏡和(或)X線透視下對包括氣道結(jié)核等在內(nèi)的48例患者放置了被膜金屬支架。結(jié)果顯示，48例患者共有52個瘺口，瘺口口徑0.3～7.0 cm；瘺口多位于主氣管中下端和雙側(cè)支氣管開口；放置被膜金屬支架52個(其中Y形36個，L和I形各8個)；均取得良好臨床療效。

朱強等[77]回顧性分析了采用支氣管支架治療的9例氣管瘺患者，其中支氣管-胸膜瘺7例、氣管-胸膜瘺1例、左主支氣管-食管瘺1例；8例伴有膿胸；瘺口直徑為3.5～25.0 mm，平均8.4 mm。在局部麻醉和X線透視引導下，6例放置L形支架，3例放置Ⅰ形支架，伴膿胸者于支架置入后給予胸腔沖洗治療。結(jié)果顯示，所有患者均成功置入支架，從插入導絲至支架成功釋放所需時間5～16 min，平均(10±4) min，未發(fā)生與操作相關(guān)的并發(fā)癥；l例胸腔引流管仍有少量氣泡溢出，其余8例引流管氣泡均立即消失，造影檢查示瘺口無對比劑外溢；l例在支架置入后第5天由于劇烈咳嗽將支架咯出，重新置入新支架后未再發(fā)生移位；8例膿胸患者中1例行支架置入，術(shù)后8 d因膿胸合并敗血癥去世；另1例6個月后膿胸未治愈，死于肺癌腦轉(zhuǎn)移，其他6例在支架置入術(shù)后2～5個月(平均3.7個月)治愈。7例患者共隨訪3～36個月，中位隨訪時間為13.5個月，隨訪中1例于支架置入術(shù)后8個月取出支架，未發(fā)現(xiàn)膿胸復發(fā)；其他患者對支架耐受良好，無移位，無膿胸復發(fā)，飲食良好。表明使用全覆膜自膨脹金屬支架治療氣管瘺是一種安全、有效、快速的微創(chuàng)治療方法，尤其適合不能耐受手術(shù)或其他治療方法失敗的患者。

結(jié)核病的外科治療

一、肺結(jié)核的外科治療

一般來說，肺結(jié)核需要手術(shù)的機會已越來越少了[78]。然而，外科對MDR-TB的治療作用依然受到重視。Marrone等[79]回顧分析了1975—2012年間在Medline、EMBASE、PubMed 和TheInternationalJournalofTuberculosisandLungDisease上的文章，分析發(fā)現(xiàn)，與未進行手術(shù)干預的MDR-TB相比，手術(shù)干預與治療成功之間有明顯的相關(guān)性，短期和長期療效均佳。但是，最佳的手術(shù)條件尚無法確定，相對于單純的化療來講，沒有明顯的證據(jù)來預測和評估化療加手術(shù)治療這種方法對身體造成的潛在損害。

雖然MDR-TB的手術(shù)適應證國際和國內(nèi)并沒有統(tǒng)一的標準，但是大多數(shù)作者認可MDR-TB的手術(shù)適應證為：(1)局限于肺單側(cè)、單葉或單肺段的難以吸收的肺結(jié)核病變(毀損肺、空洞、干酪樣病損、支氣管擴張或狹窄、肺不張等)，其余肺組織無結(jié)核病變或者有輕微的穩(wěn)定病變；(2)痰Mtb持續(xù)陽性；(3)內(nèi)科治療已經(jīng)失敗或者預計失敗；(4)易于復發(fā)的殘留病變；(5)治療后肺內(nèi)結(jié)核病灶已明顯吸收好轉(zhuǎn)，但有較嚴重的并發(fā)癥或后遺癥，如出現(xiàn)一葉或一側(cè)全肺的肺不張、肺損毀、多發(fā)肺大泡并反復出現(xiàn)氣胸、比較明顯的支氣管扭曲或支氣管擴張、反復繼發(fā)肺內(nèi)一般細菌或真菌性的感染、來自主要病變部位的大咯血或反復多次的中、小咯血[80-82]。Xie等[81]回顧了43例耐多藥肺結(jié)核的外科治療，其中男28例，女15例，分別于1993年1月至2011年12月接受肺切除術(shù)。每例患者的病灶局限，空洞形成，術(shù)前痰Mtb檢查陽性。在每周1次的病例討論會上，通過分析每例患者的病史資料和藥敏試驗結(jié)果，制定個體化的治療方案。影響治療結(jié)果的變量將通過多變量回歸分析進行鑒別。43例患者無一例死亡，93%的患者術(shù)后痰菌轉(zhuǎn)陰或一直保持陰性。每例患者都完成了治療，隨訪時間平均81個月，1例復發(fā)，后被治愈。30例患者行肺葉切除術(shù)(69.8%)，雙肺葉切除2例(4.7%)，8例患者行患側(cè)全肺切除術(shù)(18.6%)，3例患者行肺葉切除術(shù)+肺段切除術(shù)。無手術(shù)相關(guān)病死率，5例出現(xiàn)主要并發(fā)癥(11.6%)。作者認為，肺部局限空洞的MDR-TB患者，經(jīng)過適當選擇且早期決定手術(shù)治療可以實現(xiàn)較高的成功率，術(shù)前的化療時間與術(shù)后并發(fā)癥有密切關(guān)系。Vashakidze等[82]對2008年10月至2011年2月在格魯吉亞首都第比利斯國家結(jié)核病中心住院的接受過手術(shù)治療的MDR-TB與XDR-TB患者進行隊列研究。手術(shù)指征包括：確診的MDR-TB與XDR-TB患者，肺部病變局限，全身情況允許手術(shù)，內(nèi)科治療失敗或極可能失敗。手術(shù)治療同時按WHO的規(guī)定給予二線抗結(jié)核治療方案進行治療。共選取75例患者(MDR-TB 51例，XDR-TB 24例)，平均年齡30歲，術(shù)前抗結(jié)核治療平均342 d。手術(shù)方式11%為肺切除，54%為肺葉切除，35%為肺段切除，術(shù)后平均隨訪372 d。最后資料完整的72例患者中，59例(82%)治愈，包括90%的MDR-TB患者和67%的XDR-TB患者，無一例死亡。7例(9%)出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，與治療失敗相關(guān)的因素有雙側(cè)病灶、XDR-TB、術(shù)前抗結(jié)核用藥種類多、術(shù)前痰培養(yǎng)陽性、術(shù)后嚴重并發(fā)癥。作者認為MDR-TB與XDR-TB患者手術(shù)治療的治愈率較高，死亡率低，并發(fā)癥較少，因此可以作為抗結(jié)核的輔助治療。Bouchikh等[83]回顧性分析1995年至2010年29例MDR-TB患者的手術(shù)治療效果。這組患者結(jié)核病病史9～108個月，中位數(shù)(34.77±19.88)個月，平均復發(fā)2.73次，都伴有毀損肺和(或)空洞，手術(shù)時痰菌陽性17例。肺葉切除(51.17%)和肺切除(41.37%)是主要的手術(shù)方式。手術(shù)失敗率為3.44%，9例出現(xiàn)氣胸、膿胸等并發(fā)癥。術(shù)后痰菌陰轉(zhuǎn)率為88.23%，其中1例術(shù)后5個月復發(fā)。作者認為手術(shù)輔助化療可提高治愈率，降低死亡率。XDR-TB患者在法國很少見，它的治療非常棘手，失敗率高。手術(shù)治療是一種選擇，但因合并癥及死亡率高等因素限制了在臨床的應用。

關(guān)于MDR-TB的手術(shù)時機，WHO認為已按照MDR-TB治療方案治療3個月，符合外科手術(shù)指征者，可以考慮外科治療。葉嗣寬等[84]認為符合手術(shù)指征者應早期手術(shù)，對確診為MDR-TB、經(jīng)內(nèi)科治療2個月以上者均可考慮病肺手術(shù)治療，早期手術(shù)治療效果優(yōu)于晚期手術(shù)治療，其手術(shù)并發(fā)癥與普通胸外科手術(shù)的肺葉切除一致。Marrone等[79]認為手術(shù)時間是一個降低死亡率的很重要的考慮因素，手術(shù)實施晚意味著長時間的化療，營養(yǎng)支持等。但是等待手術(shù)和延長內(nèi)科治療可導致疾病進展和對更多的藥物耐藥。研究表明，痰菌在第1次治療的2～3個月內(nèi)陰轉(zhuǎn)意味著好的預后，因此早期的外科干預可能會取得好的結(jié)果。MDR-TB患者的術(shù)后化療用藥時間可長達24個月，甚至更長。術(shù)后用藥時間須根據(jù)術(shù)前用藥情況決定，一般不少于18個月[81-84]。

二、骨關(guān)節(jié)結(jié)核的外科治療

骨關(guān)節(jié)結(jié)核作為常見的肺外結(jié)核，由于其高致殘率、高誤診率而引起越來越多的專科醫(yī)院及綜合醫(yī)院骨科的重視。近20年，隨著骨科技術(shù)尤其是脊柱外科技術(shù)的進展，骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者的生存質(zhì)量在經(jīng)過外科手術(shù)后得到了巨大改善。但在手術(shù)時機、脊柱結(jié)核手術(shù)入路選擇、脊柱畸形矯正方法、截癱的及時有效處理及耐藥等方面仍存在爭議。

1.手術(shù)方式：張嘉利等[85]報道了2009—2011年收治的50例多節(jié)段胸腰椎脊柱結(jié)核患者，根據(jù)各處病灶不同的病變特點、部位及椎體破壞程度選擇不同的手術(shù)術(shù)式，按術(shù)式不同分為4個組。A組：前路病灶清除、植骨、前路內(nèi)固定術(shù)，共10例；B組：胸椎或胸腰段側(cè)前方病灶清除植骨、經(jīng)椎弓根固定術(shù)，共6例；C組：腰椎后路病灶清除植骨、經(jīng)椎弓根內(nèi)固定術(shù)，共22例；D組：前路病灶清除植骨、一期后路椎弓根固定術(shù)，共12例。對手術(shù)時間及術(shù)后恢復情況進行分組整理分析，50例患者治療前18例合并脊髓功能障礙，F(xiàn)rankel分級D級12例，C級4例，B級2例，E級32例。34例患者伴后凸畸形，Cobb角10°～20°者16例，>20°者18例；對隨訪患者進行Frankel分級、Cobb角度等的治療前后對比研究。結(jié)果A組手術(shù)平均時間(3.6±0.6) h，術(shù)中平均出血量(455±54)ml；B組手術(shù)平均時間(4.7±0.8)h，術(shù)中平均出血量(670±58)ml；C組手術(shù)平均時間(4.8±0.9)h，術(shù)中平均出血量(630±62)ml；D組手術(shù)平均時間(4.1±0.7)h，術(shù)中平均出血量(420±46)ml。術(shù)后1～3周患者癥狀均明顯減輕。50例患者均獲得隨訪，18例合并脊髓功能障礙的患者末次隨訪時Frankel分級改善了1個等級者14例，改善了2個等級者4例。50例患者術(shù)后后凸畸形矯正率為(45.6±12.3)%，末次隨訪矯正角度丟失率為(23.7±20.4)%。作者認為，根據(jù)患者病變椎體的破壞范圍及程度、膿腫的部位及大小選擇不同的手術(shù)入路及內(nèi)固定方式，進行徹底的病灶清除和植骨融合術(shù)，可對多節(jié)段脊柱結(jié)核取得較好的治療效果。

He等[86]報道了2005—2010年收治的25例下頸椎結(jié)核患者(C3～7)，男18例，女7例，平均年齡39歲。均采用一期前路病灶清除、減壓、植骨、前路內(nèi)固定術(shù)式，平均隨訪37.4個月(24～57個月)。3例累及1個椎體，18例累及2個椎體，4例累及3個椎體；術(shù)前Frankel分級：B級3例，C級5例，D級12例，E級5例。截至末次隨訪，在20例神經(jīng)功能障礙患者中，11例改善了1個等級，6例改善了2個等級，1例改善了3個等級，另外2例患者未獲得改善。所有患者均獲得骨性融合，平均融合時間6.8個月。Cobb角從術(shù)前的平均15.48°(0°～55°)恢復到術(shù)后的平均-4.8°(-12°～4°)。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)植骨及內(nèi)固定松動問題，沒有結(jié)核病復發(fā)患者。作者認為一期前路病灶清除、植骨內(nèi)固定在下頸椎結(jié)核的手術(shù)治療中是安全有效的。

2.手術(shù)切除范圍：Jin等[87]認為傳統(tǒng)的病灶清除術(shù)僅清除膿腫、干酪肉芽組織、游離死骨、竇道及病變間盤組織，由此導致部分患者手術(shù)失敗或結(jié)核病復發(fā)，很重要的原因就是骨病灶中硬化骨、蟲蝕空洞及骨橋的存在；它們?nèi)狈ρ\，阻礙藥物的進入，并有研究證實其內(nèi)部存在Mtb。因此，提出了徹底的病灶清除術(shù)概念，即在傳統(tǒng)病灶清除基礎(chǔ)上切除硬化骨、蟲蝕空洞及骨橋。作者報道了一組289例經(jīng)徹底病灶清除術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)，男150例，女139例，平均年齡(41.0±1.4)(18～82)歲，胸椎86例，胸腰段49例，腰椎125例，腰骶椎47例，108例患者行前路內(nèi)固定，181例行后路固定；自體髂骨植骨者251例，鈦網(wǎng)植入者32例，植入肋骨者6例。隨訪(72.0±2.8)個月，在289例患者中，最終進行徹底病灶清除術(shù)者265例(91.69%)；24例實施了非徹底病灶清除術(shù)，包括3例因為肝腎功能衰竭中斷化療的患者；其余21例沒有成功地實施徹底病灶清除術(shù)，其中9例經(jīng)歷了第2次手術(shù)，2例在CT掃描定位下行膿腫穿刺引流術(shù)，10例給予保守治療。22例患者出現(xiàn)并發(fā)癥：3例植骨移位，5例切口感染與脂肪液化，4例胸腔積液，6例取骨部位疼痛，4例切口疝。植骨融合時間(4.3±1.2)個月，術(shù)前，術(shù)后及末次隨訪Cobb角分別為(22.16±11.51)°、(8.11±4.83)°和(9.96±3.49)°，術(shù)后畸形矯正率為63.4%，末次隨訪Cobb角丟失(1.85±1.34)°(8.35%)。

3.截癱患者的手術(shù)選擇：Chandra等[88]報道了1999—2011年收治的212例脊柱結(jié)核患者，年齡范圍10～75歲。按照治療年代分成2組，第一組為1999—2003年，第二組為2004—2011年，因為作者所在機構(gòu)2004年開始大規(guī)模使用內(nèi)固定器械。作者認為抗結(jié)核治療是脊柱結(jié)核治療的基石，但是在有手術(shù)指征的情況下進行徹底的病灶清除及內(nèi)固定是必要的選擇。即使患者截癱出現(xiàn)超過3個月也不應該放棄手術(shù)，同時建議脊柱結(jié)核手術(shù)采取個體化的治療方案。

4.兒童脊柱結(jié)核的手術(shù)治療：兒童脊柱結(jié)核發(fā)病緩慢隱匿，多數(shù)就診時即合并嚴重的脊柱畸形或神經(jīng)功能損傷。因此，通過手術(shù)達到矯正畸形，改善神經(jīng)功能障礙的目的，顯得更加迫切。

蘭汀隆等[89]報道了2004—2010年收治的35例胸椎結(jié)核患者，平均年齡(7.9±3.6)歲(1.4～14歲)。均采用一期后路內(nèi)固定，前路開胸病灶清除術(shù)；其中有13例合并不同程度癱瘓，1例合并尿潴留。術(shù)后隨訪1～7年，平均3.5年，對患者局部病灶有無復發(fā)、癥狀改善情況，以及后凸畸形矯正的近期和遠期變化情況進行分析。結(jié)果35例患者均得到結(jié)核病臨床治愈，無一例復發(fā)；13例合并不同程度癱瘓者下肢肌力均提高1～3級；1例尿潴留患者于術(shù)后5個月恢復排尿功能；35例患者術(shù)前平均后凸Cobb角為42°(20°～55°)，術(shù)后近期平均為22°(5°～38°)，術(shù)后隨訪1～7年(平均3.5年)，后凸Cobb角仍平均為22°(5°～40°)，其中17例于術(shù)后2～3年取出內(nèi)固定。該項研究結(jié)果表明，后路椎弓根固定聯(lián)合前路開胸病灶清除治療兒童胸椎結(jié)核能夠一期完成病灶清除，脊髓減壓徹底，提供肋骨植骨，重建脊柱穩(wěn)定性，可有效矯正后凸畸形，預防遠期后凸畸形加重。Zhang等[90]報道了2005—2010年收治的11例上頸椎結(jié)核患兒，平均年齡(11.4±2.5)歲(6～14歲)，所有患兒均接受了一期后路病灶清除，短節(jié)段融合及內(nèi)固定術(shù)。通過視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)、日本骨科協(xié)會(JOA)評分及紅細胞沉降率來評價治療效果。平均隨訪時間(28.1±10.5)個月(13～42個月)。所有患兒紅細胞沉降率在術(shù)后3個月內(nèi)從術(shù)前的(58.4±4.9) mm/1 h [(53～69)mm/1 h]降至正常的(8.9±6.5)mm/1 h。VAS評分從術(shù)前的(7.4±2.2)分降至術(shù)后的(1.6±1.8)分。JOA評分末次隨訪時從術(shù)前的(11.2±3.8)分增加至(16.3±1.0)分。術(shù)后3～8個月患兒病灶均達到骨性融合。作者認為一期后路病灶清除、短節(jié)段融合內(nèi)固定術(shù)可以有效地治療兒童上頸椎結(jié)核。Tian等[91]報道了1例24個月幼兒罹患頸椎5、6結(jié)核，在抗結(jié)核治療2周后行單純前路病灶清除術(shù)，并隨訪6年，結(jié)核病治愈，未殘留嚴重畸形，神經(jīng)功能正常。

5.關(guān)節(jié)結(jié)核的外科治療：關(guān)節(jié)結(jié)核在髖膝關(guān)節(jié)好發(fā)，致殘率高。隨著人工關(guān)節(jié)置換技術(shù)的成熟與大范圍推廣，不斷有學者嘗試在活動期進行關(guān)節(jié)置換，以治愈關(guān)節(jié)結(jié)核并獲得良好功能。黃迅悟等[92]報道了2007—2010年接受一期病灶清除及髖關(guān)節(jié)置換治療的28例晚期活動性髖關(guān)節(jié)結(jié)核患者，男17例，女11例；年齡18～72歲，平均36歲。8例單純關(guān)節(jié)內(nèi)膿腫，20例合并關(guān)節(jié)周圍膿腫；均有髖臼及股骨頭骨破壞。術(shù)前紅細胞沉降率為28～102 mm/1 h，平均52 mm/1 h；C反應蛋白為11～73 mg/L，平均38 mg/L。9例合并肺結(jié)核，11例合并脊柱結(jié)核，術(shù)前抗結(jié)核治療時間平均7周(3～32周)。所有患者術(shù)中均徹底清除髖關(guān)節(jié)周圍膿腫、髖臼死骨，將切除的股骨頭頸清除病灶組織后置于體積分數(shù)75%乙醇浸泡5 min，用生理鹽水沖洗，用于骨缺損區(qū)植骨，采用非骨水泥型假體置換。術(shù)后進行系統(tǒng)抗結(jié)核治療18個月。28例患者均獲得隨訪，隨訪時間24～56個月，平均37個月。所有患者切口一期愈合，紅細胞沉降率恢復正常的時間平均為3.3個月(2～5個月)，C反應蛋白恢復正常的時間平均為2.1個月(1～3個月)。髖關(guān)節(jié)Harris評分從(30.214±9.350)分改善至(90.535±6.746)分。1例患者術(shù)后13個月自行停用抗結(jié)核藥物化療后結(jié)核病復發(fā)，術(shù)后56個月隨訪時患者能行走，股骨柄和髖臼杯無松動，目前保留假體密切隨訪中。作者認為，活動性全髖關(guān)節(jié)結(jié)核在有效抗結(jié)核化療的基礎(chǔ)上行一期病灶清除全髖關(guān)節(jié)置換可獲得較好的臨床療效。

6.圍手術(shù)期用藥：骨關(guān)節(jié)結(jié)核圍手術(shù)期是否需要強化治療國內(nèi)外研究較少，大多數(shù)文獻報道均為標準化療方案。孫雯雯等[93]運用600 mg/d左氧氟沙星3個月強化期內(nèi)聯(lián)合標準方案對擬行保守治療的初治脊柱結(jié)核患者進行治療，與對照組的傳統(tǒng)標準治療方案相比，能夠有效控制骨關(guān)節(jié)結(jié)核疼痛的癥狀和血紅細胞沉降率，降低了因保守治療失敗而產(chǎn)生的手術(shù)率，且未見明顯不良反應增加，值得臨床進一步研究探索。但該方案雖然可能具有一定的療效，左氧氟沙星作為二線抗結(jié)核藥物單獨應用于初治脊柱結(jié)核的可行性和遠期效應尚有爭議。

7.耐藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核的外科治療：耐藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核臨床上并不少見，外科治療的原則和不耐藥的骨關(guān)節(jié)結(jié)核一樣，但是其手術(shù)適應證、手術(shù)時機和手術(shù)方式有所不同，特別是在用藥方案、用藥時間上。

秦世炳等[94]報道了2005—2012年確診為脊柱結(jié)核的1057例患者，通過穿刺或外科手術(shù)獲得骨病灶中的膿液及干酪樣物，進行Mtb培養(yǎng)和藥敏試驗。結(jié)果顯示，在1057例患者中，Mtb培養(yǎng)陽性128例，陽性率12.1%；128例患者中耐一線藥物異煙肼、利福平及鏈霉素最多，分別為22、16、27例，占17.2%、12.5%及21.0%；利福平、利福噴丁及鏈霉素的高濃度耐藥情況嚴重，分別為16、12、25例，占耐該藥菌株中的100.0%、75.0%、92.6%；其中MDR-TB 21例，占陽性患者的16.4%，均為復治患者。培養(yǎng)陽性患者均按照藥敏試驗結(jié)果給予規(guī)范的抗結(jié)核治療或個性化治療，同時擇期給予手術(shù)治療，均痊愈。作者認為，脊柱結(jié)核病灶中Mtb耐藥仍以常規(guī)藥物(異煙肼、利福平、鏈霉素、利福噴丁)為主，耐多藥脊柱結(jié)核為復治患者，即以獲得性耐藥為主。因此早期獲得患者耐藥及藥敏試驗結(jié)果，給予合理的抗結(jié)核治療并結(jié)合合理的手術(shù)方法是治愈結(jié)核病的關(guān)鍵，對防止MDR-TB發(fā)生有意義。李力韜等[95]報道了2006—2010年收治的21例耐多藥脊柱結(jié)核患者，包括初治結(jié)核6例，復治結(jié)核15例。21例患者入院后根據(jù)病灶特點接受不同方式的手術(shù)治療，術(shù)后參照既往抗結(jié)核化療史及藥敏試驗結(jié)果，制定個體化化療方案并在術(shù)后1、3、6個月及之后每6個月進行定期隨訪。復治結(jié)核既往化療平均持續(xù)(19.3±15.8)個月(7～49個月)。19例接受了開放手術(shù)治療，其中1例于術(shù)后5個月內(nèi)固定失效，有4例術(shù)后局部復發(fā)；2例接受的是CT引導下置管灌洗術(shù)。術(shù)后個體化化療平均持續(xù)18.3(18～20)個月，末次隨訪時11例術(shù)前伴神經(jīng)功能障礙者均有不同程度改善，9例伴后凸畸形者術(shù)后均得到良好矯正，但其中1例伴后凸畸形者因術(shù)后內(nèi)固定失效，末次隨訪時后凸矯正明顯丟失。18例最終臨床治愈，3例仍在接受化療。

因脊柱結(jié)核每例患者的耐藥類型不一樣，大多數(shù)作者認為對這種耐藥的骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療應采取個體化治療方案。秦世炳等[96]認為，所有患者均應按照抗菌譜給予個性化治療，選擇敏感藥物，保持4種以上抗結(jié)核藥聯(lián)合應用，二線抗結(jié)核藥物是耐多藥脊柱結(jié)核治療的主藥；療程18～24個月不等，耐多藥患者療程多為24個月或以上；具體選藥原則為：(1)首選氟喹諾酮類藥物；(2)選擇一種注射劑(卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素)并至少用藥6個月；(3)選擇2～3種二線抗結(jié)核藥物(環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺)；(4)對仍敏感的一線藥仍可使用；(5)對于XDR-TB可以選用2種第5組藥物。李力韜等[95]認為，耐藥脊柱結(jié)核患者的個體化化療方案的制定要依據(jù)Mtb藥敏試驗的結(jié)果，術(shù)后至藥敏試驗結(jié)果出示前采用標準或經(jīng)驗性化療方案。若藥敏試驗提示為MDR-TB，則根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及既往抗結(jié)核化療史調(diào)整化療方案：(1)使用所有分離株敏感的一線藥物；(2)使用1種分離株敏感的注射劑(氨基糖苷類或卷曲霉素)；(3)使用1種氟喹諾酮類藥物；(4)如果需要，盡可能多地加用二線抑菌劑，以組成5聯(lián)化療方案；(5)加用其他藥物，如阿莫西林等?；煏r間18～24個月。

對于耐藥脊柱結(jié)核患者，更應嚴格掌握手術(shù)適應證，在抗結(jié)核藥物控制的基礎(chǔ)上，給予徹底病灶清除。對于不同的耐藥脊柱結(jié)核患者，根據(jù)病灶部位、病變范圍與程度、并發(fā)癥類型及患者一般情況等制定個體化手術(shù)方案。對伴神經(jīng)功能障礙、后凸畸形、椎間不穩(wěn)等絕對手術(shù)指征者采取開放手術(shù)；對不伴嚴重后凸畸形或神經(jīng)功能障礙，椎體破壞輕微，僅有膿腫形成者可行CT引導下的膿腫引流術(shù)或置管灌洗術(shù)。對于需要內(nèi)固定的耐藥脊柱結(jié)核患者，應該盡量避開病灶安放內(nèi)固定，這可能是一個比較安全的選擇。還應該認識到，脊柱結(jié)核術(shù)后的復發(fā)與脊柱結(jié)核的耐藥也有一定關(guān)系[97-98]。

值得注意的其他因素是，部分懷疑耐藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核的患者可能由于是非結(jié)核分枝桿菌感染引起。但是，大多數(shù)能夠完成脊柱手術(shù)的醫(yī)院卻不能檢測Mtb的耐藥性和進行分枝桿菌菌種鑒定。再加上骨關(guān)節(jié)結(jié)核特別是脊柱結(jié)核的標本難以獲取，術(shù)前很難確診其耐藥性和耐藥種類，耐藥與否往往要在術(shù)后2個月才能夠得到確診，給臨床化療造成極大的困難。因此，必須重視、普及骨關(guān)節(jié)結(jié)核的分枝桿菌菌種鑒定和耐藥性檢測。

耐藥結(jié)核病的治療

一、耐藥結(jié)核病的治療方案

耐藥結(jié)核病的治療亟需新方案。在MDR-TB和XDR-TB疫情日益嚴重的情況下，現(xiàn)存的結(jié)核病四藥治療方案已有20年以上的歷史。近日，對第1個用于敏感和MDR的新方案組合PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺，進行了Ⅱ期臨床試驗，但其結(jié)果如何尚未公布[6]。

1.標準化MDR-TB化療方案：多米尼加共和國是MDR-TB的高發(fā)區(qū)，新發(fā)患者中6.6%為MDR-TB，標準化的MDR-TB治療方案也許是一種可行的解決方法。Rodriguez等[99]評價MDR-TB標準治療方案的有效性，收集了289例MDR-TB患者，中位年齡為31歲。標準化治療方案及個體化治療方案的有效率分別為92.8% 和81% (P=0.056)，總復發(fā)率為1%。痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間>2個月、胸片提示雙側(cè)空洞為預后不良的危險因素。劉金玲等[100]報告了54例MDR-TB患者采用左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉和卡那霉素或卷曲霉素組成的標準的二線藥化療方案的治療結(jié)果，治愈29例(53.7%)，失敗10例(18.5%)，死亡1例(1.8%)，丟失1例(1.8%)，其他13例(24.1%)。作者認為，采用標準化方案治療MDR-TB患者可以獲得很好的療效。

2.含氟喹諾酮類藥物方案治療MDR-TB：左氧氟沙星和莫西沙星是臨床上治療MDR-TB最常使用的2種氟喹諾酮類藥物。然而，對比兩種藥物療效的研究卻很少。Jiang等[101]研究比較了莫西沙星和左氧氟沙星在治療MDR-TB方面的療效。總共有72例患者服用莫西沙星400 mg/d，86例患者服用左氧氟沙星(509.9±79.4) mg/d，1次/d，其他抗結(jié)核藥及療程均相似。結(jié)果顯示，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間相似，不良反應發(fā)生率相仿。總治療成功率為60.1%，氧氟沙星敏感者較氧氟沙星耐藥者成功率高(67.5% vs 52.0%，P<0.05)。莫西沙星組的成功率為65.3%，其中氧氟沙星敏感者為77.1%，氧氟沙星耐藥者為54.1%。左氧氟沙星組的成功率為55.8%，其中氧氟沙星敏感者為60.4%，氧氟沙星耐藥者為50.0%。14例莫西沙星組患者和12例左氧氟沙星組患者治療結(jié)束后出現(xiàn)細菌學復陽。總之，在使用MDR方案治療MDR-TB時，與左氧氟沙星相比，莫西沙星沒有表現(xiàn)出更好的功效。Koh等[102]對比分別使用左氧氟沙星和莫西沙星進行治療的MDR-TB患者，以治療3個月后的痰Mtb培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率來評價2種藥物的療效。采用前瞻性、多中心、隨機、開放性研究，選取了182例對左氧氟沙星及莫西沙星均敏感的患者，分為兩組，一組90例使用左氧氟沙星，另一組92例使用莫西沙星，同時使用相同的組合用藥。治療3個月時左氧氟沙星組痰菌陰轉(zhuǎn)率為88.3%，莫西沙星組為90.5%(P>0.05)。因此對MDR-TB的治療中，莫西沙星可能并不優(yōu)于左氧氟沙星。但目前得到的結(jié)果并不統(tǒng)一，Seung等[103]回顧性研究了秘魯213例MDR-TB患者的治療轉(zhuǎn)歸?；煼桨该總€方案平均有9種藥物(5～13種)，如莫西沙星、卷曲霉素、阿莫西林-克拉維酸、卡那霉素、克拉霉素。65例 (30.5%)患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。含莫西沙星的方案與痰菌陰轉(zhuǎn)顯著相關(guān) (OR=2.2，P=0.02)。

國內(nèi)李學玲等[104]報告采用莫西沙星與左氧氟沙星治療MDR-TB，在療程結(jié)束時，莫西沙星組痰菌陰轉(zhuǎn)率較左氧氟沙星組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.45，P<0.05)；兩組病灶吸收率差異也有統(tǒng)計學意義。證實含莫西沙星的治療方案組其痰菌轉(zhuǎn)陰率、滿療程陰轉(zhuǎn)率和CT復査肺部病灶吸收率均優(yōu)于含左氧氟沙星的治療方案組，療效滿意，且未發(fā)生明顯不良反應。童海娟等[105]對比了含莫西沙星和左氧氟沙星治療方案治療MDR-TB的療效，結(jié)果顯示療程結(jié)束時含莫西沙星方案痰菌陰轉(zhuǎn)率為86.08%(68/79)，明顯高于含左氧氟沙星方案(44.16%，34/77)(P<0.05)，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；表明含莫西沙星方案治療MDR-TB療效顯著，且有較高安全性。

3.含第5組藥物化療方案治療MDR-TB：治療XDR-TB和氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-TB常需使用第5組藥物，有關(guān)使用第5組藥物的臨床證據(jù)較少。Chang等[106]檢索PubMed和OvidSP中的文獻，來評估對氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-TB患者使用第5組藥物治療的情況。94例患者，20篇文章涉及12個地理區(qū)域。按頻率降序排列，162例(84%)患者使用利奈唑胺，84例(43%)患者使用大環(huán)內(nèi)酯類，65例(34%)患者使用氯法齊明，56例(29%)患者使用阿莫西林-克拉維酸鉀，18例(9%)患者使用硫利噠嗪，16例(8%)患者使用碳青霉烯類，16例(8%)患者使用高劑量異煙肼。隊列分析與隨機效應薈萃分析均表明，使用利奈唑胺可顯著提高療效，而其他第5組藥物不能提高療效，作者呼吁進一步研究評估其他5組藥物的抗結(jié)核作用。苗雅[107]報道，阿莫西林通過抑制細胞壁黏多肽的生物合成而起作用，克拉維酸鉀通過阻斷 β-內(nèi)酰胺酶的活性部位，使細菌所產(chǎn)生的酶失活。研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林-克拉維酸鉀聯(lián)合含丙硫異煙胺的基礎(chǔ)抗結(jié)核耐藥方案治療MDR-TB可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、促進病灶吸收、明顯減輕患者癥狀，提示該藥對MDR-TB的治療有效。不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，患者使用后耐受性較好。

二、耐藥結(jié)核病的治療新途徑

幾十年來，吸入抗生素對治療肺囊性纖維化有一定價值，通過肺途徑給藥治療肺結(jié)核也已經(jīng)引起廣泛的興趣，尤其是對MDR-TB和XDR-TB。許多現(xiàn)有抗結(jié)核藥物及抗結(jié)核新藥有望在將來使用經(jīng)肺直接給藥，包括一線藥物利福平、吡嗪酰胺、異煙肼，二線藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類等[108]。利福平、吡嗪酰胺、異煙肼通過肺部直接給藥，局部藥物濃度大大提高，因而可使肺部耐藥的Mtb對已耐藥的藥物變?yōu)槊舾校糜谥委烳DR-TB與XDR-TB。二線藥物如氨基糖苷類已用于吸入治療，阿米卡星、卷曲霉素和莫西沙星，甚至氯法齊明、利奈唑胺將來也可以經(jīng)肺給藥。

化療療程過長也是影響療效的因素之一，為此人們正在致力于研究能夠縮短療程的新方法。大量的數(shù)據(jù)提示，宿主靶向和“非抗生素制劑類”病原菌靶向治療可以提高療效[109]?；顒有苑谓Y(jié)核患者肺部病灶內(nèi)含有因低氧應激產(chǎn)生的持留菌。甲硝唑可用于治療厭氧菌感染，在體外和在某些動物模型中該藥對持留菌具有抗菌作用。Carroll等[110]進行了一項雙盲、安慰劑對照試驗，MDR-TB受試者被隨機分配到使用個體化背景方案基礎(chǔ)上加用甲硝唑(500 mg，每日3次)或安慰劑兩組中，治療8周。結(jié)果在35例隨機患者中，31例(15例甲硝唑，16例安慰劑)資料完整，從基線到2或6個月，高分辨率CT(HRCT)顯示病灶改善兩組間差異無統(tǒng)計學意義。但在治療1個月末甲硝唑組痰涂片 (P=0.04) 和培養(yǎng) (P=0.04) 陰轉(zhuǎn)更多，但這些差異在2個月末均消失。甲硝唑組8/16(50%)、對照組2/17(12%)發(fā)生外周神經(jīng)病變。與接受安慰劑的受試者相比，使用甲硝唑者更易患外周神經(jīng)病變。作者認為甲硝唑可能增加早期痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，但長期使用神經(jīng)毒性過大。新的硝基咪唑類藥物目前正在進行臨床試驗，可能會增加新的殺菌效力。

Zheng等[111]比較了6種聯(lián)合化療方案在MDR-TB小鼠模型上的治療效果。治療1個月時，所有化療方案都顯著減少了小鼠肺和脾的Mtb菌落計數(shù)，尤其是由6種藥物組成的化療方案的治療效果最好，幾乎沒有在小鼠的肺和脾中見到肉眼可辨的病灶。治療2個月時，6種聯(lián)合化療方案治療的小鼠脾臟Mtb培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，而只有接受6種藥物組成的化療方案的小鼠出現(xiàn)肺臟Mtb培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)。當方案中的左氧氟沙星被換為莫西沙星時，會表現(xiàn)出更強的活性。阿米卡星的殺菌活性與其劑量密切相關(guān)。除外體外耐藥，異煙肼能發(fā)揮中度的殺菌活性。氯法齊明能提高聯(lián)合化療方案的治療效果。治療3個月后，由6種藥物組成的兩組化療方案能使小鼠肺臟和脾臟Mtb培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，而其余4組化療方案中小鼠的脾臟Mtb培養(yǎng)又重新成為陽性。表明，隨著化療方案中藥物種類的增加，其殺菌活性也在增加。

三、耐藥結(jié)核病治療的影響因素

Ribeiro等[112]對巴西監(jiān)獄犯人抗結(jié)核治療的影響因素進行分析，研究人群為2007年1月至2011年12月間診斷為MDR-TB的囚犯。結(jié)果顯示，青年人(P<0.001)、教育程度較低(P<0.001)、嗜酒(P<0.001) 3個因素與治療中斷有關(guān)，因此極可能發(fā)生結(jié)核病的復發(fā)或治療失敗(P<0.001)。老年人(P<0.001)、嗜酒(P<0.001)、同時患肺結(jié)核和肺外結(jié)核與結(jié)核病死亡有關(guān)。Ahmed等[113]通過對相關(guān)生物學標志物的分析，研究與療效有關(guān)的標志物。從50例接受二線抗結(jié)核藥物治療的MDR-TB患者中，選取了21例依從性較好的患者作為研究對象。通過對結(jié)核病患者11個月痰涂片及痰培養(yǎng)的結(jié)果來確定其治療效果，通過對相關(guān)數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)katG315密碼子的突變與MDR-TB治療取得好的效果有顯著相關(guān)性(P=0.019)，因此，可能成為預測MDR-TB治療效果的標志物。

糖尿病對MDR-TB患者治療效果及長期生存率影響的研究較少。Kang等[114]對2000—2002年確診的MDR-TB患者進行了長達8～11年的隨訪觀察，在1407例MDR-TB患者中，有239例(17%)患者合并有糖尿病。合并糖尿病的MDR-TB患者的平均年齡及體質(zhì)量指數(shù)高于單純MDR-TB患者，治療成功率顯著低于單純MDR-TB患者(36% vs 47.2%，P=0.002)。此外，多元分析表明，合并糖尿病與MDR-TB患者的治療成功率呈負相關(guān)(OR=0.51，95%CI=0.26～0.99)。合并糖尿病的MDR-TB患者的平均生存時間也明顯低于單純MDR-TB患者(102個月 vs 114個月，P=0.001)，多元分析表明糖尿病與MDR-TB患者的生存時間呈負相關(guān)(風險比為1.59，95%CI=1.01～2.50)。同時還發(fā)現(xiàn)糖尿病是增加MDR-TB患者治療失敗率及死亡率的獨立因素。

一項關(guān)于115例南非XDR-TB患者的回顧性調(diào)查顯示，67例患者(58%)出現(xiàn)161種不良反應：23/67(34%)需要調(diào)整治療方案，19/67(28%)導致停藥，2/67(3%)患者出現(xiàn)的不良反應危及生命，6/67(9%)因嚴重不良反應而死亡。所以藥物不良反應在XDR-TB患者的治療過程中十分常見，阻礙了治療的繼續(xù)和痰菌陰轉(zhuǎn)，導致治愈率低[115]。Unsal等[116]選取64例HIV陰性的MDR-TB患者，治療的平均持續(xù)時間為(16.4±8.2)個月，痰涂片陰轉(zhuǎn)的平均時間為(3±2.2)個月。完成療程時治愈34例(53.1%)，治療方案更改18例(28.1%)，治療失敗1例(1.6%)，中斷3例(4.7%)。logistic回歸分析顯示，空洞及病變廣泛與痰菌持續(xù)陽性相關(guān)(OR=1.5，95%CI=1.23～1.82，P=0.03)。

四、耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸

流行病學調(diào)查顯示治療2個月時痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)是治療失敗及復發(fā)的預測因子。在泰國一家擁有1200張床位的公立醫(yī)院進行了為期3年的回顧性、隊列研究。研究包括356例患者，治療前藥敏試驗提示對異煙肼耐藥為13.8%，耐多藥率為3.1%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)耐藥及治療2個月末痰涂片陽性與治療失敗顯著相關(guān)[117]。來自秘魯?shù)腗itnick等[118]對699例實驗室確診的MDR-TB患者的治療轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析。所有患者接受個體化治療方案，包括至少5種有效的藥物，其中1種氟喹諾酮類藥物和1種注射制劑，66.1%的患者治愈或完成治療。

對于青少年MDR-TB合并HIV感染患者的治療所知甚少。Isaakidis等[119]回顧性分析2007年7月至2013年1月的11例青少年患者的病歷記錄。這些患者在直接觀察下給予經(jīng)驗性或個體化的門診二線抗結(jié)核藥治療。中位年齡是16歲，54%為男性。5例(46%)青少年為肺結(jié)核，2例為肺外結(jié)核病，4例兩者均有。MDR-TB診斷時CD4+T淋巴細胞計數(shù)中位值為162.7個/μl [四分位距(interquartile range,IQR)：84.8～250.5]。至2013年1月，8例患者完成療程，3例仍在治療。1例治愈，3例仍在治療同時培養(yǎng)結(jié)果為陰性。7例(64%)患者療效不佳，其中4例(36.5%)死亡，3例脫落。3例死亡患者未行抗病毒和(或)抗結(jié)核治療，1例在治療后16 d死亡。2例脫落患者在脫落后即死亡。所有患者(100%)治療期間均有不良反應。因此，對這一弱勢群體制定有效的干預措施特別重要。

XDR-TB合并HIV感染的高死亡率已見報道，但是治療結(jié)果未見報道。O’Donnell等[120]報道了南非夸祖魯-納塔爾省成人XDR-TB的治療結(jié)果。共114例XDR-TB患者接受治療，82例(73%)為HIV陽性，50例(61%)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral treatment，ART)。在接受治療24個月后，114例中48例(42%)死亡，25例(22%)治愈或完成治療，19例(17%)退出研究，22例(19%)治療失敗。較高的死亡率發(fā)生在HIV陽性而未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)的患者。培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是繼續(xù)生存的主要預測因子，但對治療成功的預測準確度較差(51%)。介紹兒童MDR-TB的研究很少，并且缺乏循證指南。Seddon等[121]收集了2009年1月至2010年12月所有<15歲、懷疑為MDR-TB的患者共149例，中位年齡為36個月(16～66個月)，32例感染HIV，其中59例(40%)確診為MDR-TB，其余患者為MDR高危。中位治療時間為13個月，36例(24%)治愈，101例(68%)完成治療，1例(1%)轉(zhuǎn)出，8例(5%)失訪，3例(2%)死亡。作者認為兒童MDR-TB的確診較為困難，一旦懷疑即可治療，并且超過90%的患兒能治療成功。

特殊人群結(jié)核病的治療

一、HIV與Mtb雙重感染的治療

Mtb感染是HIV感染者最常見的機會性感染之一，也是AIDS患者死亡的重要原因[122]。WHO 2013年全球結(jié)核病報告顯示，2012年全球860萬例新發(fā)結(jié)核病患者中，有110萬例(13%)為HIV陽性患者，結(jié)核病死亡患者中，有32萬例為HIV陽性患者[123]。AIDS的流行加大了結(jié)核病控制的難度，Mtb與HIV雙重感染患者的治療較單純結(jié)核病患者更為復雜，科學、規(guī)范、高效地對Mtb與HIV雙重感染患者進行抗結(jié)核治療顯得尤為重要。

1.HIV感染患者的預防性抗結(jié)核治療：HIV陽性患者應當及時進行結(jié)核病篩查[124]，WHO提出HIV感染患者在下列情況下應該進行結(jié)核病篩查：(1)HIV陽性的成人和青少年應當用臨床的方法進行結(jié)核病篩查；出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、夜間盜汗中任何一項臨床表現(xiàn)的HIV陽性患者可能合并有活動性結(jié)核病，應當評估結(jié)核病或其他疾病(強烈推薦，證據(jù)等級中)。(2)HIV陽性的兒童出現(xiàn)體質(zhì)量不增加、發(fā)熱、新發(fā)咳嗽或結(jié)核病接觸史等其中任何一項，可能合并結(jié)核病和其他情況。若患兒評估后未合并結(jié)核病，無論患兒年齡大小都應該予以異煙肼預防性抗結(jié)核治療(isoniazid preventive therapy，IPT)(強烈推薦，證據(jù)等級低)[125]。若評估患者存在潛伏結(jié)核感染，必須進行預防性抗結(jié)核治療。研究顯示，對HIV陽性患者進行結(jié)核病篩查、結(jié)核菌素試驗(tuberculin skin tests，TST)、異煙肼預防性抗結(jié)核治療能夠顯著減少結(jié)核病的發(fā)病和死亡[126-127]，并能改善預后[128]。有研究顯示，對于潛伏性結(jié)核感染的HIV陽性患者進行抗結(jié)核治療后，可顯著降低HIV感染患者發(fā)展為活動性結(jié)核病的概率[8]。

2. Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核治療：Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核治療原則與非HIV感染結(jié)核病患者相同，由于結(jié)核病進展迅速，HIV陽性患者無論是否進行過IPT，一旦確診為潛伏結(jié)核感染或結(jié)核病均應當立即開始抗結(jié)核治療，若治療不及時，可導致死亡率增加[129]。目前，肺結(jié)核合并HIV陽性患者的抗結(jié)核治療方案與非HIV感染肺結(jié)核患者抗結(jié)核方案基本一致，但抗結(jié)核治療療程、劑量、給藥頻率等尚存在爭議。

國外有研究顯示，標準的6個月抗結(jié)核治療方案(2HRZE/4HR)也適用于Mtb與HIV雙重感染患者，但強化期間歇給藥應當避免，否則會增加獲得性利福平耐藥結(jié)核病復發(fā)的風險，推薦每日給藥。HIV感染患者結(jié)核病復發(fā)或再感染概率升高[130]，在標準抗結(jié)核治療方案后繼續(xù)異煙肼治療1年可有效降低復發(fā)或再感染率[130]，WHO建議所有HIV陽性的兒童在標準抗結(jié)核治療療程結(jié)束后應當繼續(xù)接受6個月的異煙肼治療[126]。對于未接受抗病毒治療者，利福平療程大于或等于8個月，且強化期每日給藥能夠改善結(jié)核病預后，明顯降低肺結(jié)核復發(fā)率；且研究顯示，對未接受ART的患者，在8個月抗結(jié)核治療過程中監(jiān)測患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)、HIV RNA水平均未發(fā)現(xiàn)明顯變化[131]，表明抗結(jié)核治療對于未接受ART治療的Mtb與HIV雙重感染患者進展為AIDS的病程無明顯影響。此外，臨床上也會遇到結(jié)核病診斷不明確，但臨床與影像學表現(xiàn)支持結(jié)核病的情況，對結(jié)核病診斷不明確的HIV陽性患者，可采取診斷性抗結(jié)核治療[132]。

3. Mtb與HIV雙重感染患者的ART：由于多重用藥、重疊的藥物不良反應、藥物相互作用、服藥依從性及免疫重建炎性綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)等的影響，Mtb與HIV雙重感染患者的ART治療復雜、難度大[131]。近期研究表明，雖然Mtb與HIV雙重感染患者早期ART死亡率高于單純AIDS患者[133]，且抗結(jié)核治療期間開始ART增加了IRIS的風險，但早期ART能明顯減緩AIDS病程進展，降低結(jié)核病復發(fā)率[134]。Mtb與HIV雙重感染患者在結(jié)核病治療過程中死亡率高，在這些患者中早期開始ART治療能夠通過重建免疫功能及預防機會感染從而降低死亡率，因此，仍然推薦早期開始ART治療[135]。有研究顯示，對于CD4+T淋巴細胞<50個/mm3的Mtb與HIV雙重感染患者，早期開始ART(抗結(jié)核治療8周內(nèi))可降低死亡率[136]。dos Santos等[137]的研究顯示，Mtb與HIV雙重感染患者在抗結(jié)核治療過程中接受高效ART(HAART)治療，能夠顯著改善生存率。

既然推薦早期ART治療，Mtb與HIV雙重感染患者進行ART的方案也一直在討論中。在抗結(jié)核治療過程中ART方案的選擇受藥片數(shù)量、藥物相互作用、疊加的藥物不良反應、HIV耐藥等因素的影響。ART方案通常包括2種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhi-bitors，NRTIs)，聯(lián)合非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)、促蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑中的一種[129]。藥物給藥時間、服藥方式也會對治療產(chǎn)生影響。研究表明，ART方案中選用整合酶抑制劑雷特格韋(raltegravir)時(400 mg/次，2次/d)，嚼服較吞服吸收更好[138]，能夠達到更好的療效。在Mtb與HIV雙重感染的兒童患者，推薦選擇以依非韋倫(efavirenz)為基礎(chǔ)的ART方案[139]。對無法耐受依非韋倫的Mtb與HIV雙重感染患者，奈韋拉平(nevirapine)全劑量使用可以作為安全、可接受的替代用藥[140]。

4.結(jié)核病相關(guān)IRIS(TB-IRIS)：IRIS是指免疫功能不全進展狀態(tài)下，應用ART藥物治療數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)的具HIV特征的機會性感染的病癥，是ART的主要并發(fā)癥之一[20]，表現(xiàn)為難以解釋的臨床癥狀惡化，常常伴隨先前亞臨床的或未發(fā)現(xiàn)的機會感染。TB-IRIS表現(xiàn)為在ART過程中，出現(xiàn)與目前抗結(jié)核治療相矛盾的結(jié)核病惡化，或既往未發(fā)現(xiàn)的潛伏結(jié)核感染轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒有越Y(jié)核病，兩種現(xiàn)象都是患者對于結(jié)核病的炎癥反應加重或惡化[129]。出現(xiàn)上述現(xiàn)象時應當首先排除是否有新發(fā)疾病、藥物不良反應，或抗結(jié)核治療失敗后才能診斷為TB-IRIS。

TB-IRIS見于1/3的Mtb與HIV雙重感染患者，在肺外結(jié)核病(如播散性結(jié)核病或淋巴結(jié)核)患者中更常見[129]。有研究表明，體內(nèi)IL-6和CRP水平升高能夠一定程度的預測TB-IRIS的發(fā)生，從而及早采取免疫干預預防其發(fā)生[141]，ART治療前血漿CC趨化因子配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2]的水平也能作為TB-IRIS的標志物，ART治療前CCL2越低，發(fā)生TB-IRIS的風險越大[142]。

5.MDR-TB合并HIV感染的治療：雖然2013年WHO結(jié)核病報告上缺少MDR-TB合并HIV患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但從MDR-TB患者新發(fā)患者逐漸增多，不難推測MDR-TB合并HIV感染患者亦有上升趨勢[123]。MDR-TB患者具有較高的病死率、較低的治愈率，當合并HIV感染時，治療更加困難。2012年WHO關(guān)于Mtb與HIV雙重感染控制指南中亦缺少關(guān)于這類患者的治療方案[4]。MDR-TB合并HIV感染者早期死亡率高，快速診斷和早期治療可使患者受益。研究表明，MDR-TB合并HIV感染患者在治療及時的情況下采取社區(qū)治療模式可改善預后[120]。

二、老年結(jié)核病的治療

肺結(jié)核的患病率隨年齡增長逐漸升高。2010年我國第五次全國結(jié)核病患病率調(diào)查結(jié)果顯示老年結(jié)核病患者占1/2以上，其中年齡>60歲組肺結(jié)核患病率最高。山東省Mtb耐藥流行狀況分析顯示，5542例MDR-TB患者中>60歲的患者為2132例，在各年齡組中所占比率最高[143]。日本的調(diào)查報告同樣顯示65歲以上的老年結(jié)核病患者的比率持續(xù)增加，2011年超過了60%；值得注意的是，80歲及以上年齡組患者的比例達到了30%以上[144]。因此，老年人應作為結(jié)核病防治的重點人群。但是當前老年結(jié)核病患者存在延誤診斷、治療棘手等困難，其預后也不容樂觀。印度的一項研究對比分析了老年結(jié)核病患者(≥60歲)和非老年結(jié)核病患者(15～59歲)的治療結(jié)局，結(jié)果顯示老年結(jié)核病患者具有死亡、失訪和治療失敗等不良結(jié)局的高風險，同樣也是抗結(jié)核治療后不良結(jié)局的高危人群[145]。老年肺結(jié)核患者的漏診、誤診不僅造成治療不及時，影響療效及預后，而且還可能是家庭、老年公寓和敬老院等集居人群的傳染源。

和許多其他老年疾病一樣，老年肺結(jié)核患者同樣具有起病隱匿、病程長、臨床表現(xiàn)不典型、病情重、恢復慢、基礎(chǔ)疾病多及治療期間易出現(xiàn)臟器功能受損等特點。老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療也應堅持早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量五項原則。常用初治抗結(jié)核治療方案可選擇2HRZE/4HR、6HRE或2HRE/4HR、2HRZ/4HR等；復治方案可選擇2HRZES/6HRE及個體化治療方案。由于抗結(jié)核藥物需聯(lián)合使用且療程長，隨著老年患者臟器儲備功能的下降，抗結(jié)核藥不良反應發(fā)生率相對較高，且易發(fā)生藥物間的相互作用，給老年結(jié)核病的治療帶來一定的困難。而抗結(jié)核治療過程中的種種問題往往是不可避免的，老年結(jié)核病治療過程中不良反應的處理對于醫(yī)生來說是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。在老年結(jié)核病的治療中固定的治療方案往往很難堅持到療程結(jié)束，有時候需要根據(jù)老年患者的病情嚴重程度、基礎(chǔ)疾病及對藥物的耐受性等具體情況制定適宜的個體化治療方案。英國Mamo等[146]報道了治愈1例88歲老年男性患者的經(jīng)驗。該老年男性肺結(jié)核患者既往有青光眼病史，故在抗結(jié)核治療方案中沒有使用乙胺丁醇，而且該患者在給予吡嗪酰胺治療后出現(xiàn)了嚴重的皮膚瘙癢和嘔吐，伴隨外周血嗜酸粒細胞增多，隨后予以莫西沙星替代吡嗪酰胺強化治療2個月，鞏固期增加為7個月?；颊邔υ摲桨改褪苄院?，治療結(jié)束時患者癥狀緩解、痰菌陰轉(zhuǎn)，影像學顯示肺內(nèi)病灶吸收良好。

了解抗結(jié)核藥物的不良反應對制定安全有效的治療方案十分重要。對于老年患者來說抗結(jié)核藥物常見的不良反應主要是不同程度的胃腸道反應、肝腎功能損傷、腹瀉、超敏反應及關(guān)節(jié)肌肉疼痛。異煙肼可導致末梢神經(jīng)炎、白細胞減少、男性乳房發(fā)育、庫欣綜合征(Cushing綜合征)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙可表現(xiàn)為欣快感、記憶力減退、失眠等。利福平最為嚴重不良反應是急性肝腎功能衰竭及過敏性休克，其還可導致嗜酸粒細胞增多、血小板減少、粒細胞及血紅蛋白減少、類流感樣綜合征和淋巴結(jié)腫大等。有文獻報道利福平導致的急性腎損傷出現(xiàn)在利福平抗結(jié)核治療2個月后，而且還認為在急性腎功能損傷恢復后仍可繼續(xù)使用利福平，但是尚需大量臨床患者進一步研究驗證[147]。吡嗪酰胺不良反應的發(fā)生率往往高于異煙肼和利福平，易引起痛風樣關(guān)節(jié)炎，偶可引起潰瘍病發(fā)作、低色素性貧血及溶血反應。乙胺丁醇最嚴重的毒性反應是視神經(jīng)損傷，嚴重者可導致老年患者失明；酗酒者、糖尿病患者視力損傷發(fā)生率高，程度嚴重。乙胺丁醇少見不良反應還有末梢神經(jīng)炎、高尿酸血癥、精神障礙、粒細胞減少、低血鈣、動眼神經(jīng)障礙、聽力減退和癲癇發(fā)作等。氨基糖苷類由于其具有腎毒性及不可逆轉(zhuǎn)的聽力損傷，因此老年患者在使用中應非常謹慎。氟喹諾酮類藥物引起的精神癥狀、Q-T間期延長及心率減慢在老年患者中應引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。二線抗結(jié)核藥物療效差且不良反應發(fā)生率高，老年患者更不易耐受。戈啟萍等[148]總結(jié)了含丙硫異煙胺和(或)對氨基水楊酸的抗結(jié)核治療方案發(fā)生藥物性肝損傷情況。結(jié)果顯示丙硫異煙胺+對氨基水楊酸+吡嗪酰胺方案的肝損傷發(fā)生率達20.7%，丙硫異煙胺+吡嗪酰胺方案致肝損傷發(fā)生率為9.8%，單用丙硫異煙胺方案的肝損傷發(fā)生率為7.3%，高于單用對氨基水楊酸方案的5.8%。因此，除了MDR或XDR外，在老年患者中應盡量避免丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺的聯(lián)合使用，在必須應用時應密切監(jiān)測。

一般藥物在單一應用時不易引起肝損傷，但聯(lián)合用藥時因為某些藥物需要經(jīng)過相同亞型的藥酶來進行生物轉(zhuǎn)化，肝損傷概率增加，競爭性抑制使未代謝的藥物堆積導致肝損傷。隨著用藥時間的延長，易引起代謝合成酶增加，以致藥物代謝加速，可能造成原有藥物不能控制疾病，需要加大藥物劑量或增加藥物品種而誘發(fā)藥物性肝損傷。國外報道，在老年門診患者中使用左氧氟沙星和莫西沙星可增加克拉霉素導致的急性肝損傷的風險[149]。因此，在老年患者中應盡量避免左氧氟沙星或莫西沙星與克拉霉素聯(lián)合使用。

老年結(jié)核病患者的化療方案選擇原則及注意事項如下：(1)異煙肼和利福平是抗結(jié)核治療過程中的全效殺菌劑，對于老年患者也相對安全，在非耐藥患者可耐受前提下應盡量選擇含異煙肼和利福平的方案。有國內(nèi)外學者認為，在老年結(jié)核病的治療過程中吡嗪酰胺的不良反應發(fā)生率常高于異煙肼和利福平，因此建議棄用吡嗪酰胺。日本對于80歲以上的老年結(jié)核病患者經(jīng)常選擇不包含吡嗪酰胺的治療方案；但是日本的一項研究將80歲以上的老年肺結(jié)核患者與青年肺結(jié)核患者進行對比，兩組患者均予以包含吡嗪酰胺的抗結(jié)核治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者肝損傷的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義[150]。(2)Mtb對鏈霉素的耐藥率逐漸上升，而且氨基糖苷類可引起耳蝸、前庭功能及腎功能損傷，因此老年患者應盡量不用或慎用氨基糖苷類抗結(jié)核藥。(3)老年人常有多種慢性基礎(chǔ)病并已接受多種相應藥物的治療。因此，治療時抗結(jié)核藥物種類不宜過多，更應注意藥物間可能發(fā)生的相互作用，如利福平為肝酶誘導劑，可加速磺脲類降糖藥、苯妥英鈉、強心苷、心得安、糖皮質(zhì)激素、茶堿、華法林、唑類抗真菌藥、硝苯地平等藥物的代謝，從而影響基礎(chǔ)疾病及合并癥的治療效果。(4)對于肝功能損傷風險大或有嚴重胃腸道反應的老年患者可考慮應用利福噴丁、利福布丁替代利福平。利福噴丁半衰期長，口服耐受性好、安全性高，已研究論證了利福噴丁在治療結(jié)核病上的優(yōu)勢[151]。利福布丁具有抗菌譜廣、抗菌作用強、毒性低、抗耐藥菌、長效及不良反應小的優(yōu)點。據(jù)統(tǒng)計大約有12%～24%的耐利福平菌株對利福布丁敏感。利福布丁主要用于復治結(jié)核病及Mtb與HIV雙重感染患者的治療。為了闡明利福布丁是否可治療老年結(jié)核病，日本Morimoto等[152]對42例平均年齡為69歲的老年肺結(jié)核患者應用利福布丁治療，結(jié)果顯示72%的患者有與利福平相關(guān)聯(lián)的不良反應發(fā)生，包括胃腸道反應、肝損傷、皮疹、腎功能不全和血小板減少癥。作者認為除了曾有過利福平相關(guān)性急性腎功能損傷病史的患者外，利福布丁可用于曾使用利福平且出現(xiàn)利福平相關(guān)不良反應的患者，可有相對高的治療成功率。因此，作者認為對于有利福平相關(guān)不良反應的老年患者，利福布丁可作為利福平的替代品。(5)對于一線抗結(jié)核藥不良反應發(fā)生率高、病情重、治療困難的患者，建議可適當放寬氟喹諾酮類和對氨基水楊酸的合理應用。關(guān)于左氧氟沙星、莫西沙星的選擇主要從安全性和經(jīng)濟方面考慮。An等[153]全療程使用含左氧氟沙星和對氨基水楊酸鈉的方案治療老年結(jié)腦患者，沒有出現(xiàn)明顯不良反應。左氧氟沙星和莫西沙星是治療MDR-TB的核心藥物，對于老年患者如何選擇左氧氟沙星及莫西沙星，應該同時考慮安全性和療效。一項治療MDR-TB的多中心隨機對照的開放性試驗對比了左氧氟沙星和莫西沙星的治療作用及不良反應。試驗中受試者年齡最高75歲，結(jié)果顯示3個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率、總體不良反應發(fā)生率兩藥間差異沒有統(tǒng)計學意義；而左氧氟沙星組骨骼肌肉不良反應癥狀高于莫西沙星組[103]。(6)根據(jù)老年人體質(zhì)量、肝腎功能狀況、各種基礎(chǔ)病及其并發(fā)癥(如糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病)等情況可酌情調(diào)整抗結(jié)核藥物的劑量并制定個體化治療方案。有文獻報道老年肺結(jié)核患者應用抗結(jié)核藥常規(guī)劑量的2/3安全性好，并可取得較好的治療效果[154]。Mamo等[155]推薦抗結(jié)核治療過程中需要臨床藥師的合理化建議，還主要強調(diào)了藥物血藥濃度和不良反應的監(jiān)測、抗結(jié)核藥治療的耐受性和藥物間的相互作用在老年患者抗結(jié)核治療過程中的重要性，建議有條件的地區(qū)進行血藥濃度監(jiān)測以指導用藥。(7)抗結(jié)核治療過程中需加強營養(yǎng)支持治療。Miyata等[156]研究認為，老年結(jié)核病患者全面的微型營養(yǎng)評估<14分預示著結(jié)核病進展。免疫調(diào)節(jié)治療在結(jié)核病的治療中療效并不確定，在確保有效的抗結(jié)核治療前提下，治療早期也可適度給予免疫調(diào)節(jié)劑，以減少過強的免疫應答反應對化療的拮抗作用，同時加快細菌的殺滅和清除。目前結(jié)核病的輔助性免疫治療存在藥物用法、用量和療程不夠規(guī)范和統(tǒng)一、費用高、療效評價指標過于單一等問題，還有待進一步完善和改進。在老年患者中使用免疫調(diào)節(jié)劑還應關(guān)注藥物間的相互作用，確保用藥安全。

臨床醫(yī)生在遵循WHO及我國結(jié)核病診治指南基礎(chǔ)上，要綜合考慮老年結(jié)核病患者的病情輕重、基礎(chǔ)疾病、藥敏試驗結(jié)果、對藥物的耐受性及對藥物的不良反應制定安全有效的抗結(jié)核治療方案，以提高老年結(jié)核病患者的治愈率，達到控制結(jié)核病傳染源的目的。

三、兒童結(jié)核病的治療

我國作為結(jié)核病高發(fā)國家之一，2000年流行病學調(diào)查顯示0～14歲兒童結(jié)核分枝桿菌感染率為9.0%，活動性結(jié)核病患病率為91.8/10萬。有關(guān)兒童結(jié)核病統(tǒng)計及報道嚴重不足，這是由于兒童結(jié)核病難以得到細菌學證實，缺乏確診的有效手段。隨著近年來耐藥Mtb的流行及HIV感染的增多，結(jié)核病患兒出現(xiàn)了增多的趨勢。兒童自身免疫力較弱，感染Mtb后極易迅速發(fā)展為嚴重的活動性結(jié)核病。同時未經(jīng)診治的潛伏結(jié)核感染患兒是未來的巨大隱患。兒童結(jié)核病在疫情控制中具有重要的作用。

1.兒童耐藥結(jié)核病的治療：兒童耐藥結(jié)核病治療原則同成人，在遇到兒童HIV感染同時為MDR-TB時治療有難度；抗病毒藥物與抗MDR-TB的二線藥物有相互反應的可能性；也缺乏適合兒童劑型的二線藥物及合適劑量的藥代動力學資料；然而，當兒童MDR-TB得到合適的治療時，則具有良好的結(jié)果。

Seddon等[121]的研究發(fā)現(xiàn)，兒童MDR-TB治療有較高的成功率，文中以WHO為指導的方案治療并隨訪15歲以下MDR-TB患兒149例，平均年齡36個月；32例(22%)HIV(+)，59例(40%)實驗室確診。94例(66%)接受注射劑；平均療程13個月(11～18個月)，36例(24%)治愈、101 例(68%)可能治愈、1例(1%)轉(zhuǎn)出、8例 (5%)失敗、3例(2%)死亡。重癥患兒年齡高于其他(54個月vs 31.5個月，P=0.012)，且HIV感染率高(OR=6.25，95%CI=2.50～15.6,P<0.001)、死亡率高(P=0.008)。提示，兒童MDR-TB完全確診不太現(xiàn)實，但這不應該阻止其治療。90%以上的兒童MDR-TB可以治療成功，非嚴重性MDR-TB兒童可以縮短療程。美國喬治州一組45例一線藥物治療失敗、采用二線藥物治療的16歲以下耐藥結(jié)核病患兒，治療中位時間是20.2個月，治療結(jié)束治愈率達77.1%。

兒童MDR-TB治療應該遵循WHO指導原則，必須包含有注射劑及氟喹諾酮類藥物；盡管既往報道的不良反應不明顯，但是這些藥物在兒童中使用經(jīng)驗仍較少，選擇時仍需謹慎。Garazzino等[157]報道9例兒童接受含莫西沙星的抗結(jié)核方案，10 mg/kg、1次/d口服(最大劑量400 mg)；療程結(jié)束時，8例治愈、1例治療3個月后失訪，2例在治療中的不良反應(1例關(guān)節(jié)炎、1例肝損傷)不能排除與莫西沙星有關(guān)，沒有觀察到Q-T間期延長、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、生長缺陷或胃腸道紊亂。莫西沙星在治療兒童MDR-TB或XDR-TB中是非常重要的，但是對兒童的長期影響仍需要進一步研究。Rose等[158]報道了采用含利奈唑胺方案治療兒童耐藥結(jié)核病的結(jié)果，培養(yǎng)確診7例耐藥結(jié)核病兒童(3例HIV感染者)，接受了含利奈唑胺的治療方案，5例之前二線藥物治療失敗。4例治愈，3例還在接受治療，所有的培養(yǎng)已經(jīng)陰轉(zhuǎn)，治療中HIV陰性者無一例有藥物不良反應；3例HIV陽性者有不良反應，其中1例危及生命、永久停止使用利奈唑胺。不良反應包括乳酸性酸中毒1例、胰腺炎2例、外周神經(jīng)炎1例、無癥狀性骨髓增生不良1例。作者認為，利奈唑胺用于治療二線藥物治療失敗的兒童耐藥結(jié)核病是有效的，應該檢測不良反應，特別是與其他有類似作用的藥物聯(lián)合使用時。利奈唑胺費用高，減少劑量、縮短療程可能會減少不良反應及費用。

2.兒童耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的預防性治療：Chiappini等[159]進行文獻綜述，評價了暴露于MDR-TB后的兒童預防性治療的作用，收集至2012年9月的18篇文章，包括4篇回顧性、2篇前瞻性、8篇國際指南和4篇綜述。一致同意，在特殊的高危人群(包括5歲以下及免疫缺陷兒童)預防性耐多藥治療是有效的。然而在大一點的或免疫組分正常的兒童是否使用預防性治療，尚無統(tǒng)一意見。Seddon 等[160]進行了MDR-TB接觸兒童預防性治療的一項前瞻性研究，選取5歲以下或HIV陰性的15歲以下兒童暴露于對氧氟沙星敏感的MDR-TB患者，按照指南選用氧氟沙星、乙胺丁醇、高劑量異煙肼治療6個月；觀察依從性和不良反應等。186例研究對象的中位年齡34個月，179例檢測HIV，9例(5.0%)陽性；219例進行了隨訪，其中141例 (75.8%)依從性好，僅有7例(3.7%) 發(fā)生3級不良反應，1例患兒(0.5%) 死亡，6例(3.2%) 發(fā)展為結(jié)核?。恢委熜Ч畹南嚓P(guān)因素為年齡<1歲(RR=10.1；95%CI=1.65～105.80；P=0.009)、HIV陽性(RR=10.6；95%CI=1.01～64.90；P=0.049)、暴露于多個傳染源(RR=6.75; 95%CI=1.11～70.90;P=0.036)，以及依從性差(RR=7.50; 95%CI=1.23～78.70;P=0.026)。研究表明，3種藥物組成的預防治療方案患兒耐受性好，如果堅持治療很少發(fā)展為活動性結(jié)核病或死亡，對于暴露于MDR-TB患者的易感兒童應該考慮給予預防性治療。

四、妊娠結(jié)核病的治療

由于結(jié)核病多發(fā)生于青年女性，癥狀不特異，所以在懷孕期間往往會延誤診斷。許多婦女在懷孕期間被診斷為結(jié)核病，也有的是在結(jié)核病用藥期間懷孕；更重要的是，有一部分孕婦由于無法確診，不能接受規(guī)范的抗結(jié)核治療，導致其遭受更壞的孕產(chǎn)期結(jié)果。孕婦結(jié)核病通常與小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量新生兒、高圍產(chǎn)期死亡率的風險增加有關(guān)。貧困、營養(yǎng)不良、缺乏社會支持、醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施落后、結(jié)核病并發(fā)癥，以及需要長期的藥物治療等導致孕產(chǎn)婦結(jié)核病發(fā)病率和死亡率增加。因此，妊娠結(jié)核病的治療顯得尤為重要。

Taylor等[161]報道，196例HIV 感染的妊娠婦女中，全部進行ART，103例接受IPT(36個月)，沒有出現(xiàn)異煙肼引起的藥物性肝炎，也沒有出現(xiàn)異煙肼相關(guān)的不良反應。其中132名嬰兒安全出生，42名早產(chǎn)，11名死產(chǎn)，8名嬰兒低出生體質(zhì)量，6例患者自然流產(chǎn)，4名新生兒死亡，1名先天性畸形。在一項多變量模型中，妊娠婦女進行IPT和ART都與不良妊娠結(jié)局無關(guān)(OR=0.6，95%CI=0.3～1.1 和OR=1.8，95%CI=0.9～3.6)。懷孕與越來越多的肺外疾病關(guān)系密切，世界范圍內(nèi)肺外感染性疾病占13%。最新研究發(fā)現(xiàn)約50%的患者發(fā)生在懷孕期間。Ard等[162]報道1例懷孕23周的孕婦因腹痛、陰道出血就診住院，通過剖腹探查顯示糜爛的網(wǎng)膜結(jié)節(jié)和小腸結(jié)節(jié)，病理檢查結(jié)果為多個肉芽腫、可見抗酸桿菌，藥敏試驗顯示對4種一線抗結(jié)核藥物均敏感，給予HRZE抗結(jié)核治療，發(fā)熱和腹痛癥狀消失；26周產(chǎn)下的嬰兒進入監(jiān)護病房并給予抗結(jié)核治療，住院135 d順利出院。Veerappan等[163]報道1例妊娠合并雙側(cè)腰大肌和雙側(cè)腎周膿腫并發(fā)急性腎盂腎炎的患者，經(jīng)過雙側(cè)腰大肌置管引流出的膿液不僅檢測出大腸埃希菌還檢測出抗酸桿菌(+++)，經(jīng)過HRZE、維生素B6和抗生素治療，因胎兒宮內(nèi)生長停滯，于妊娠34周產(chǎn)下1.54 kg的男嬰，也給予IPT。未經(jīng)治療或治療不完全的結(jié)核病對孕婦和胎兒帶來了極大的風險，不論何地，所有患有結(jié)核病的婦女必須接受抗結(jié)核藥物治療?；顒有越Y(jié)核病的孕期管理類似于非妊娠婦女。除了鏈霉素之外，孕期使用所有一線抗結(jié)核藥都是安全的，短程化療6個月(每天給予2HRZE/4HR)對于妊娠結(jié)核病是有效的，并沒有證實具致畸作用和肝毒性。

據(jù)WHO報道，孕婦結(jié)核病對胎兒和新生兒具有潛在的危險。在低結(jié)核病流行國家，育齡婦女不易感染Mtb，產(chǎn)褥期肺結(jié)核也是很少的。妊娠結(jié)核病的早期診斷因為非特異性癥狀通常被懷孕癥狀所掩蓋，健康部門宣傳孕婦避免接受X線曝光，造成活動性結(jié)核病的診斷延誤，尤其對懷孕期間就罹患結(jié)核病的孕婦來講延遲治療可能導致胎兒結(jié)核病。另外，在產(chǎn)科病房的孕婦結(jié)核病可能感染同一病房的孕婦，而導致她們的新生兒患結(jié)核病。Bishara等[164]報道1例以色列本土孕婦結(jié)核病患者，除了近期在結(jié)核病高負擔國家居住外，無其他危險因素，由于對其和所生嬰兒進行了及時正確的診斷和治療而康復。Nakbanpot等[165]報道1例因孕期結(jié)核病的誤診，雖經(jīng)過抗結(jié)核治療，嬰兒在產(chǎn)后18 d死亡。在肯尼亞西部的一項調(diào)查顯示，2003—2008年間產(chǎn)婦死于結(jié)核病者占6%[166]。吳同柱等[167]分析了38例妊娠合并結(jié)核病患者的誤診原因，平均誤診時間為26.8 d，誤診疾病中上呼吸道感染占44.7%、產(chǎn)褥感染占21%。農(nóng)村婦女對結(jié)核病認識不夠及心理顧慮、未及時行X線檢查、PPD試驗和痰菌檢查陰性是常見的誤診原因。提高對妊娠合并結(jié)核病的認識，意識到結(jié)核病的危險因素，以及重視在懷孕期間一些不典型癥狀和進行及時的診斷，對減少孕婦結(jié)核病的死亡率至關(guān)重要。

抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的治療

一、二線抗結(jié)核藥物均可引起不良反應，其中影響最大且發(fā)生率較高的為藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)，DILI對患者的依從性和保證結(jié)核病治療效果極為關(guān)鍵，并成為近年來結(jié)核病治療關(guān)注的焦點之一。

一、抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生率及高危因素

從全球范圍來看，抗結(jié)核藥物是導致DILI及藥物性急性肝功能衰竭的重要原因。中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽協(xié)作組在2013年公布了急性重癥DILI全國多中心調(diào)查分析數(shù)據(jù)[168]，結(jié)果表明，我國抗結(jié)核藥物引起的重癥DILI占急性重癥DILI的25.82%，僅次于中草藥，抗結(jié)核藥物導致死亡者占總死亡數(shù)的18.29%，是我國重癥DILI及死亡的主要病因。國外亦有報道，抗結(jié)核藥物可以導致重癥DILI及多器官功能衰竭，死亡率高[169]?？菇Y(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率為8%～30%，國外報道的發(fā)生率較低，美國為<1%，英國為4%，巴塞羅那為3.3%，土耳其為0.8%～18.0%，此差別可能與種族、社會經(jīng)濟狀況、地理位置、研究者對DILI的診斷標準、病毒性肝炎的流行等因素有關(guān)。老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良和HIV感染等是抗結(jié)核藥所致DILI的公認危險因素。亦有研究表明，日常活動能力的下降是肺結(jié)核患者發(fā)生DILI的危險因素[170-171]。

近年Mtb耐藥情況加重，二線藥物使用增多，聯(lián)合用藥導致的肝損傷不容忽視。戈啟萍等[148]回顧性分析了2008年1月至2013年1月北京胸科醫(yī)院應用含丙硫異煙胺和(或)對氨基水楊酸方案治療的結(jié)核病患者發(fā)生DILI的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同抗結(jié)核藥物組合方案中，丙硫異煙胺+對氨基水楊酸+吡嗪酰胺方案的DILI發(fā)生率最高(20.7%)，且顯著高于丙硫異煙胺+吡嗪酰胺方案(9.8%)，差異有統(tǒng)計學意義。

Devarbhavi等[172]為了分析抗結(jié)核藥物所致DILI患者的臨床特點、實驗室特征和預后，及90 d內(nèi)死亡的相關(guān)危險因素，對1997—2011年就診于印度班加羅爾的約翰醫(yī)學院附屬醫(yī)院、服用抗結(jié)核組合藥物后發(fā)生DILI的269例患者進行了回顧性研究。結(jié)果提示：269例患者的平均年齡為41.3歲，男性占55.8%，HIV感染者占7.8%，平均抗結(jié)核治療時間為1.9個月(4 d至16個月)，71%出現(xiàn)黃疸，25.7%出現(xiàn)急性肝功能衰竭。DILI可發(fā)生在抗結(jié)核治療過程中的任何時段，但在抗結(jié)核治療15 d內(nèi)的發(fā)生率最高，76.8%發(fā)生在抗結(jié)核治療最初2個月內(nèi)。DILI患者的90 d內(nèi)病死率為22.7%，DILI合并黃疸、肝性腦病或腹腔積液的病死率分別為30.0%、69.6%和50.7%，與存活者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，與入院后90 d內(nèi)死亡相關(guān)的變量為：治療時間、肝性腦病、腹腔積液、血清膽紅素、血清白蛋白、血清肌酐和白細胞計數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；年齡、性別、轉(zhuǎn)氨酶水平、HIV感染和乙型肝炎表面抗原等不影響患者的生存率。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者合并肝性腦病、白蛋白、膽紅素和肌酐異常為死亡的預測因素。

Hassen等[173]研究了Mtb與HIV雙重感染患者中DILI的發(fā)病率及其預測因素。該研究共納入患者288例，在所有患者中，抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生率為11.5%，絕大多數(shù)(93.9%)發(fā)生在抗結(jié)核治療強化期內(nèi)。logistic回歸分析結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)<18.5 kg/m2、播散性結(jié)核病、CD4+細胞計數(shù)≤50個/mm3和第4臨床階段的HIV感染者為抗結(jié)核藥物所致DILI的相關(guān)因素。多因素logistic回歸分析結(jié)果表明，播散性結(jié)核病和體質(zhì)量指數(shù)<18.5 kg/m2為抗結(jié)核藥物所致DILI的獨立危險因素。

二、抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生機制

肝損傷發(fā)生的機制復雜且個體差異較大，很多部分尚不明了，近年來研究的熱點是遺傳因素與DILI的關(guān)聯(lián)，結(jié)果尚有爭議[174-178]。張金玲等[174]研究了肝臟藥物轉(zhuǎn)運體(solute carrier organic anion transporter family member 1B1,SLCO1B1)和多藥耐藥性蛋白(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)基因多態(tài)性與漢族人群抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系。選擇抗結(jié)核治療致DILI及無肝損傷者各171例。單因素分析結(jié)果表明，SLCO1B1和ABCB1基因的多態(tài)性分布在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義，與肝細胞型肝損傷的發(fā)生無相關(guān)性。Li等[175]對谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S transferases，GSTs)GSTM1和GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物引起的肝毒性風險之間的關(guān)聯(lián)結(jié)果進行了Meta分析。共納入截至2012年10月的451項相關(guān)研究。結(jié)果顯示，在接受HRZE或HRZES方案治療時，攜帶GSTM1缺失基因型的患者，尤其是東亞人，DILI發(fā)生的風險可能增加；而GSTT1缺失基因型的多態(tài)性似乎與抗結(jié)核藥物所致DILI沒有任何關(guān)聯(lián)。Tang等[176]的Meta分析顯示，在東亞人、南亞人、巴西人和中東人中，N乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(N acetyltransferase,NAT2)慢乙?；蛐秃涂菇Y(jié)核藥物導致DILI之間關(guān)聯(lián)顯著。

三、抗結(jié)核藥物所致DILI的診斷和處理

由于國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的抗結(jié)核藥所致DILI診斷標準和處理指南[179]，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會于2013年制定了《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[180]，旨在規(guī)范診療，并提高廣大臨床醫(yī)生對抗結(jié)核藥所致DILI的認識及其處理水平。

1.抗結(jié)核藥所致DILI的定義：指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應所致病理過程?？梢员憩F(xiàn)為無癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎。血清生化檢測顯示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且至少1項>2倍ULN。

2.診斷標準：(1)確診患者。①發(fā)生時間：與DILI發(fā)病規(guī)律相一致，初次用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5 d至2個月，有特異質(zhì)反應者可發(fā)生在5 d以內(nèi)。②臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復，肝細胞損傷型患者血清堿性磷酸酶峰值水平在8 d內(nèi)下降>50%為高度提示，在30 d內(nèi)下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清堿性磷酸酶或總膽紅素峰值水平在180 d內(nèi)下降≥50% 為重要提示。③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述診斷標準中第①、②和③項，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為抗結(jié)核藥所致DILI。(2)疑似患者：建議采用1993年修訂的國際共識意見的RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)評分表進行量化評估。

3.抗結(jié)核藥物導致DILI的處理[180-182]：(1)治療前應綜合評估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險因素及全身狀況等。(2)僅ALT<3倍ULN，無膽紅素增高，無明顯癥狀，可能為抗結(jié)核藥物性肝損傷適應現(xiàn)象，即給予患者抗結(jié)核藥物治療后，發(fā)生輕度肝臟生物化學指標升高，但繼續(xù)用藥通常會恢復正常，應在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。(3)ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。(4)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍ULN，應立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療，嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時應積極采取搶救措施。

Liu等[183]采用高容量血漿置換療法，成功治愈了DILI相關(guān)的急性肝衰竭患者，其肝衰竭和4級肝性腦病癥狀在血漿置換后明顯好轉(zhuǎn)。但我國治療急性重癥藥物性肝損傷的手段不足，人工肝治療僅占24.88%，肝移植治療僅占3.29%，與國外治療水平相差較大[150]。

4.抗結(jié)核藥物導致DILI的藥物治療：羅敬福[184]選擇結(jié)核病治療中發(fā)生藥物性肝炎并停用抗結(jié)核治療藥物的患者72例，隨機分為治療組36例(常規(guī)治療+復方甘草酸苷+雙環(huán)醇；復方甘草酸苷注射液 60 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，每日1次；雙環(huán)醇片25 mg，口服，每日3次)和對照組36例(常規(guī)治療組，即進行常規(guī)護肝藥物治療)，4周為1個療程；對兩組患者肝損傷情況及預后進行觀察比較。結(jié)果顯示，兩組患者癥狀、體征的恢復差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組顯效及有效36例(100.0%)，對照組顯效及有效27例(75%)，治療組肝功能損傷恢復情況優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。作者認為，在對結(jié)核病患者進行抗結(jié)核治療過程中，應加強肝功能監(jiān)測；復方甘草酸苷聯(lián)合雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝炎療效顯著。傅祖紅等[185]觀察甘草酸二胺注射液對抗結(jié)核藥物所致DILI的治療保護作用。將200例抗結(jié)核藥物導致的DILI患者隨機分為甘草酸二胺組及對照組，每組100例。甘草酸二胺組在對照組治療基礎(chǔ)上加用甘草酸二胺注射液治療,比較兩組患者治療后肝功能恢復情況。甘草酸二胺組血清ALT、AST及總膽紅素恢復正常率顯著高于對照組，恢復正常時間較對照組顯著縮短(P<0.05、P<0.01)。作者認為，甘草酸二胺注射液對抗結(jié)核藥物所致DILI具有治療保護作用。舒德云[186]觀察了雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物引起的DILI的臨床療效。將抗結(jié)核藥物引起的DILI患者40例隨機分為兩組，治療組接受雙環(huán)醇治療；對照組接受甘利欣膠囊治療；均在不調(diào)整抗結(jié)核藥物治療基礎(chǔ)上治療2周，觀察治療第1、2周后患者血清ALT、AST、總膽紅素水平變化，比較兩組療效。結(jié)果顯示，治療組和對照組患者血清 ALT、AST 水平在治療第1、2周時與治療前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組和對照組的總有效率分別是95.0%和75.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。作者認為，雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物引起的DILI療效好，明顯優(yōu)于甘利欣膠囊。

四、抗結(jié)核藥物所致DILI的預后

輕中度肝損傷患者停藥后多能較快緩解，但急性重癥肝損傷患者預后較差，死亡率可達10%～50%。急性重癥DILI全國多中心調(diào)查分析的數(shù)據(jù)提示，抗結(jié)核藥物導致的急性重癥DILI的死亡率達27.3%[171]。年齡、性別、ALT升高水平、HIV或乙型肝炎病毒(HBV)感染并不影響抗結(jié)核藥所致DILI的預后，而抗結(jié)核治療時間、肝性腦病和腹腔積液、血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原時間標準化比值及白細胞計數(shù)等均與DILI預后有關(guān)，合并肝性腦病、白蛋白、膽紅素和肌酐異常為死亡的獨立預測因素[175,183]。

五、預防性保肝治療

對于預防性保肝治療的看法眾說紛紜，意見并不統(tǒng)一，建議對有DILI高危因素的患者給予預防性保肝治療。對無高危因素的患者是否常規(guī)給予預防性保肝治療，目前的證據(jù)較少，需要進一步開展大樣本、隨機對照的臨床研究，以評估抗結(jié)核治療時預防性保肝治療的價值[187-189]。周殷[190]評估復方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽預防抗結(jié)核藥物致DILI的療效。將符合納入標準的 150 例肺結(jié)核患者隨機分為對照組80例和觀察組70例。兩組開始抗結(jié)核治療的同時即口服還原型谷胱甘肽片，觀察組在此基礎(chǔ)上同時給予復方甘草酸苷片，觀察兩組治療過程中肝損傷發(fā)生率及肝功能等指標。結(jié)果顯示，觀察組肝損傷發(fā)生率(5.7%)與對照組(16.3%)相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組肝功能指標血清ALT、AST、總膽紅素與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。作者認為，復方甘草酸苷聯(lián)合還原型谷胱甘肽能夠預防抗結(jié)核藥物所致肝損傷。樂海鷹等[191]觀察甘草酸二銨腸溶膠囊防治抗結(jié)核藥物DILI的療效。將135例肺結(jié)核患者隨機分為治療組和對照組，均給予常規(guī)2HREZ/4HR化療方案治療；治療組同時給予甘草酸二銨腸溶膠囊，對照組給予護肝片預防肝損傷。結(jié)果顯示，治療組DILI的發(fā)生率為4.35%，對照組為22.73%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。作者認為，甘草酸二銨腸溶膠囊可預防抗結(jié)核藥物DILI。何榮梅[192]將130例初治菌陽肺結(jié)核患者隨機分為兩組，均應用2HRZE(S)/6HR方案進行抗結(jié)核化療，同時，治療組加用雙環(huán)醇，對照組加用葡醛內(nèi)酯，觀察兩組患者治療過程中肝損傷發(fā)生情況。結(jié)果顯示，64例治療組患者發(fā)生肝損傷3例，66例對照組患者發(fā)生肝損傷10例，發(fā)生率分別為4.7%和15.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，治療組肝損傷程度亦低于對照組(P<0.01)。作者認為，雙環(huán)醇可有效預防抗結(jié)核化療導致的藥物性肝炎?？傮w來看，以上研究均是小樣本、非多中心的研究，因此，其確切的預防價值尚有待進一步研究。

參加編寫人員首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院(李亮、李琦、張宗德、陳效友、張海青、秦世炳、陸宇、丁衛(wèi)民、車南穎、李芳、唐神結(jié))、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院(張青、沙巍、范琳、劉一典、姚嵐、郝曉暉、胡忠義、畢愛笑、顧瑾、尹洪云)、解放軍第三〇九醫(yī)院(張廣宇、梁建琴、陳志、袁小東)、首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院(謝汝明)、長春市結(jié)核病醫(yī)院(閆世明、趙云虹)、廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇、胡族瓊)、武漢市結(jié)核病防治所(王衛(wèi)華)、上海市公共衛(wèi)生臨床中心(盧水華、宋言崢)、天津市海河醫(yī)院(吳琦、梅早仙)、山東省胸科醫(yī)院(侯代倫、金鋒、張旭)、沈陽市胸科醫(yī)院(孫炳奇)、安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院(朱友生)、杭州市紅十字會醫(yī)院(蔡青山)

志謝感謝中國防癆協(xié)會、中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會、《中國防癆雜志》、中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心、結(jié)核病防治臨床中心，以及各編寫單位領(lǐng)導、結(jié)核界同仁和專家的大力支持和幫助，更感謝許紹發(fā)副理事長和結(jié)核病臨床專業(yè)委員會劉志敏主任委員對編撰工作的關(guān)心、支持與鼓勵。感謝上海市肺科醫(yī)院劉一典醫(yī)生、范琳主任、安徽省銅陵市第二人民醫(yī)院朱友生教授等所做的大量文字校對與修訂工作！

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