周林 劉二勇

結(jié)核病是HIV感染者和AIDS(艾滋病)患者最常見的可治愈的感染性疾病，也是HIV感染者和AIDS患者最常見的死亡原因。HIV感染是目前已知的促使從結(jié)核潛伏感染發(fā)展成為活動性結(jié)核病的最危險因素。Mtb與HIV雙重感染的防治是結(jié)核病防治工作面臨的三大挑戰(zhàn)之一。

一、國際Mtb與HIV雙重感染防治的進展

感染了Mtb的HIV感染者和AIDS患者每年發(fā)展為活動性肺結(jié)核的幾率為5%～10%，而HIV抗體陰性的人一生的危險性僅為5%～10%[1]。自1980年以來，由于HIV感染流行導(dǎo)致結(jié)核病疫情上升，尤其是撒哈拉南部非洲國家。WHO報道, 2012年全球新發(fā)結(jié)核病患者約860萬例，其中110萬例(13%)同時感染了HIV。當年因結(jié)核病死亡的患者約130萬例，其中32萬例為HIV抗體陽性[2]。近年來, WHO針對Mtb與HIV雙重感染防治制定了一系列防治策略和技術(shù)方案。

在防治策略方面，2004年WHO出臺了《結(jié)核分枝桿菌/艾滋病病毒聯(lián)合行動策略》，提出Mtb與HIV雙重感染防治需要在結(jié)核病防治規(guī)劃和AIDS防治規(guī)劃間建立合作機制，降低HIV感染者和AIDS患者的結(jié)核病負擔(dān)，降低結(jié)核病患者的AIDS負擔(dān)，降低Mtb與HIV雙重感染導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率。2008年WHO又著重強調(diào)了降低HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病負擔(dān)的3項措施(簡稱“3個I”)，即：通過對新發(fā)現(xiàn)及隨訪到的HIV感染者和AIDS患者定期進行結(jié)核病癥狀篩查和結(jié)核病相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者；通過對無活動性結(jié)核病的HIV感染者和AIDS患者進行異煙肼預(yù)防性治療(isoniazid preventive therapy,IPT)，預(yù)防合并罹患結(jié)核病；通過結(jié)核病感染控制的策略預(yù)防HIV感染者和AIDS患者感染Mtb。

為提高HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)水平，WHO制定并多次修改HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病癥狀篩查問卷，推薦采用液體培養(yǎng)基快速Mtb的培養(yǎng)方法用于HIV感染者和AIDS患者中的結(jié)核病診斷，2010年又提出采用基因Xpert Mtb/RIF方法用于HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的快速診斷[3]。

關(guān)于Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核-抗病毒治療，強調(diào)抗結(jié)核治療優(yōu)先。多項研究發(fā)現(xiàn)，在CD4+T淋巴細胞較高時啟動抗病毒治療,可改善患者的機體狀況，降低非AIDS惡性疾病及肝臟疾病的死亡風(fēng)險，WHO發(fā)布的《使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病毒感染的綜合指南》(2010年版)中，調(diào)整了Mtb與HIV雙重感染者的抗病毒治療時機，提出要為所有合并HIV感染的活動性結(jié)核病患者提供抗病毒治療；2013年WHO新修訂《使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病毒感染的綜合指南》，其中對此再次進行了強調(diào)[4]。

關(guān)于HIV感染者和AIDS患者采用異煙肼進行抗結(jié)核預(yù)防治療，2011年WHO出版了《資源有限地區(qū)HIV感染者和AIDS患者強化結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)及異煙肼預(yù)防性治療指南》，建議作為AIDS綜合關(guān)懷服務(wù)的組成部分，感染HIV的成人和青少年，如果沒有活動性結(jié)核病，應(yīng)該接受至少6個月的IPT，認為結(jié)核菌素試驗陽性并不是HIV感染者實施IPT的必要條件，給HIV感染者提供異煙肼預(yù)防性治療不會增加異煙肼耐藥的風(fēng)險[5]。

二、中國行動

據(jù)WHO估算，2012年在我國100萬例新發(fā)結(jié)核病患者中，約有7300例患者同時感染了HIV[2]。為了有效控制Mtb與HIV雙重感染，我國于2005年啟動了雙重感染防治工作，2005年衛(wèi)生部制定下發(fā)了《中國TB/HIV雙重感染防治工作框架(試用版)》，成立了“國家TB/HIV雙重感染防治協(xié)調(diào)小組”和工作小組。2010年衛(wèi)生部下發(fā)了《全國結(jié)核分枝桿菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作實施方案(試行)》，深化了Mtb與HIV雙重感染的防治工作目標、策略和工作內(nèi)容，明確了各部門的職責(zé)分工，確定了工作指標，即：Mtb與HIV雙重感染防治294個重點縣結(jié)核病患者的HIV抗體篩查率達70%，新報告的和可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進行結(jié)核病癥狀篩查和結(jié)核病檢查比例達到85%。

2006年9月至2007年2月，選取河南省、四川省、云南省和廣西壯族自治區(qū)4個地區(qū)中的6個AIDS高疫情縣(市)作為全國Mtb與HIV雙重感染防治試點地區(qū)。試點地區(qū)在衛(wèi)生行政部門領(lǐng)導(dǎo)下，建立了結(jié)核病防治機構(gòu)和艾滋病防治機構(gòu)的例會制度，在結(jié)核病患者中開展HIV抗體檢測，在HIV感染者和AIDS患者中開展結(jié)核病的癥狀篩查和檢查，并對發(fā)現(xiàn)的Mtb與HIV雙重感染患者給予治療和關(guān)懷服務(wù)。通過試點，結(jié)核病防治機構(gòu)與艾滋病防治機構(gòu)建立了Mtb與HIV雙重感染患者聯(lián)合診斷的機制，因地制宜地為Mtb與HIV雙重感染患者提供“一站式”的治療關(guān)懷服務(wù)，探索了Mtb與HIV雙重感染者數(shù)據(jù)交流共享的方式；證實了合作機制的建立對于Mtb與HIV雙重感染防治工作的重要性，同時也初步驗證了Mtb與HIV雙重感染防治工作流程對于不同地區(qū)、不同人群均具有可行性。試點地區(qū)HIV感染者和AIDS患者結(jié)核病檢出率為6.4%，結(jié)核病患者HIV感染新檢出率為3.2%；Mtb與HIV雙重感染患者的抗結(jié)核治療成功率為72.2%，病死率為11.8%。

2006—2012年,在16個省實施了中國全球基金Mtb與HIV雙重感染防治項目。建立結(jié)核病防治機構(gòu)與艾滋病防治機構(gòu)的合作機制，向所有新登記結(jié)核病患者提供HIV檢測，HIV感染者和AIDS患者同時采用結(jié)核病癥狀篩查和定期進行胸片及痰涂片檢查的方法。項目實施6年來，89.5%的登記結(jié)核病患者接受了HIV檢測，結(jié)核病患者的HIV檢出率為0.7%，累計新發(fā)現(xiàn)HIV陽性患者2270例；累計為31萬例次HIV感染者和AIDS患者提供了結(jié)核病檢查，診斷肺結(jié)核和肺外結(jié)核1.3萬例，檢出率4.2%；93.3%登記的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗結(jié)核治療，79.0%符合標準的Mtb與HIV雙重感染患者接受了抗病毒治療；初治涂陽的Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為74.5%，病死率為11.5%，復(fù)治涂陽的Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為64.6%，病死率為12.6%。

為了解中國結(jié)核病患者中HIV感染狀況，2007—2008年在全國采用分層整群抽樣方法，對333個縣4.5萬例結(jié)核病患者開展了HIV的血清學(xué)檢測和流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果結(jié)核病患者的HIV感染率為0.65%。2011年6月至2012年5月中國全球基金結(jié)核病項目在安徽、河南、新疆、廣西、云南5個省(自治區(qū))中HIV疫情較高的地市開展了分枝桿菌液體培養(yǎng)診斷試點工作。從同期可隨訪到的15 199例HIV感染者和AIDS患者中，選取符合納入標準(疑似患有結(jié)核病的患者)的2162例開展液體培養(yǎng)，結(jié)果為陽性者305例，總體陽性率為14.2%[6]，表明采用液體培養(yǎng)基快速培養(yǎng)方法可以提高HIV感染者和AIDS患者中肺結(jié)核患者的檢出率。2011—2013年選擇安徽、四川、湖南三省作為HIV感染者和AIDS患者進行IPT的試點單位，對試點縣可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者進行結(jié)核病癥狀篩查及結(jié)核病相關(guān)檢查，對除外活動性肺結(jié)核的患者，服用異煙肼每日300 mg，共計6個月的抗結(jié)核預(yù)防性治療。共納入1000例觀察，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，均為輕度不良反應(yīng)；患者服藥完成率76.1%；活動性結(jié)核病發(fā)生率低于未服藥組。試點數(shù)據(jù)初步表明，在我國HIV感染者和AIDS患者中開展IPT是安全、有效的，具有較強的可操作性。

目前，中國Mtb與HIV雙重感染防治工作已從小規(guī)模試點擴展至覆蓋全國，已逐步完善了結(jié)核病防治機構(gòu)與艾滋病防治機構(gòu)間的合作機制，2007—2013年，累計約105萬例結(jié)核病患者接受了HIV抗體篩查，共發(fā)現(xiàn) 5530 余例HIV 陽性患者；累計約73萬例HIV感染者和AIDS患者接受了結(jié)核病相關(guān)檢查(胸片、痰涂片及培養(yǎng)檢查)，共發(fā)現(xiàn)2.2萬余例合并結(jié)核病的患者。全國Mtb與HIV雙重感染年報數(shù)據(jù)顯示，2013年全國Mtb與HIV防治重點縣的HIV抗體篩查率為89%，全國可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者接受結(jié)核病的相關(guān)檢查受檢率為85%。全國Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療成功率為85%，抗結(jié)核治療期間患者的病死率為3.4%。

三、困難與挑戰(zhàn)

對Mtb與HIV雙重感染患者來說，僅是一個機體感染2種疾??；但Mtb與HIV雙重感染防治，既涉及結(jié)核病防治規(guī)劃，又涉及艾滋病防治規(guī)劃。Mtb與HIV雙重感染患者結(jié)核病的診斷及抗結(jié)核治療、AIDS抗病毒治療及其他機會感染治療、患者治療期間的管理等，需要結(jié)核病防治機構(gòu)與艾滋病防治機構(gòu)共同協(xié)調(diào)工作。如何完善結(jié)核病防治機構(gòu)與艾滋病防治機構(gòu)合作機制，以及提高Mtb與HIV雙重感染患者診治技術(shù)水平是全球Mtb與HIV雙重感染防治工作共有的難點。

有學(xué)者對近10年的Mtb與HIV相關(guān)文獻(共5875篇)進行計量分析發(fā)現(xiàn)，最熱點的研究為：HIV感染者和AIDS患者合并結(jié)核病的藥物治療、AIDS合并結(jié)核病的診斷、AIDS合并結(jié)核病的流行病學(xué)、全球Mtb與HIV雙重感染防治[7]。為強化結(jié)核病與艾滋病2個規(guī)劃間的合作，2004年WHO成立了Mtb與HIV雙重感染防治工作組，許多國家也成立了本國工作組，定期召開協(xié)調(diào)會議，逐步建立與完善了2個規(guī)劃間的合作機制。但在Mtb與HIV雙重感染防治中，患者轉(zhuǎn)診與介紹(簡稱“轉(zhuǎn)介”)、結(jié)核病防治機構(gòu)人員艾滋病防治知識的培訓(xùn)、艾滋病防治機構(gòu)人員結(jié)核病防治知識的培訓(xùn)、Mtb與HIV雙重感染患者信息登記與報告等方面仍需進一步提高。

HIV感染的結(jié)核病患者，由于細胞免疫功能降低，改變了結(jié)核病的臨床特征，臨床表現(xiàn)不典型，常伴肺外結(jié)核(占60%～70%)?；颊咴缙诳蔁o明顯癥狀，隨著病變進展，患者可表現(xiàn)有咳嗽、咯痰、發(fā)熱等癥狀，但很容易與AIDS其他機會感染的癥狀混淆。肺結(jié)核的胸片表現(xiàn)不典型，以中下部病變?yōu)槎?，播及兩肺或其他器官、縱隔淋巴結(jié)腫大較多。因肺結(jié)核形成空洞比例降低，痰Mtb檢查陽性率低，結(jié)核菌素試驗多為陰性[1]。為早期診斷AIDS合并結(jié)核病患者、降低結(jié)核病進一步傳播、降低Mtb與HIV雙重感染患者病死率，WHO多次調(diào)整Mtb與HIV雙重感染防控及技術(shù)策略。提出HIV感染者和AIDS患者每次隨訪均應(yīng)使用《結(jié)核病癥狀篩查問卷》進行結(jié)核病篩查；每年新發(fā)現(xiàn)的及可隨訪到的HIV感染者和AIDS患者應(yīng)定期進行痰涂片及胸片檢查。近年又提出對結(jié)核病可疑癥狀者應(yīng)采用Mtb液體培養(yǎng)方法，采用基因Xpert Mtb/RIF方法提高HIV感染者和AIDS患者中的結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)率。從2010—2013年全國Mtb與HIV雙重感染季報數(shù)據(jù)看，中國HIV感染者和AIDS患者中結(jié)核病患者的檢出率為2%～4%，如何提高檢出率，早發(fā)現(xiàn)、早治療患者，減少結(jié)核病傳播、降低因結(jié)核病引起的HIV感染者和AIDS患者的病死率，還有許多策略性、技術(shù)性的困難需要克服。

AIDS合并結(jié)核病患者，既要接受抗結(jié)核治療，又要接受抗病毒治療，許多患者還要接受其他機會感染的治療。雖然結(jié)核病是可以治愈的，但是合并HIV感染后抗結(jié)核治療的效果較差、不良反應(yīng)增多，患者病死率高。2012年全球合并HIV感染結(jié)核病患者占所有結(jié)核病患者僅13%(110萬例/860萬例)，但當年HIV陽性結(jié)核病死亡患者占所有結(jié)核病死亡患者的25%(32萬例/130萬例)。我國學(xué)者報道Mtb與HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)總體發(fā)生率為81.6%，病死率為10%，初治涂陽肺結(jié)核治愈率為52.3%,中斷治療率為16%[8-9]。

為降低HIV感染者和AIDS患者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險，2008年WHO建議為無活動性結(jié)核病的HIV感染者和AIDS患者提供6個月的IPT。2012年全球僅52萬例新發(fā)現(xiàn)HIV感染者接受IPT，涉及42個國家[2]。WHO推薦為所有無活動性結(jié)核病HIV感染者提供IPT而不用考慮結(jié)核菌素試驗結(jié)果。但有學(xué)者對8130例HIV感染者的Meta分析顯示，PPD陽性者進行IPT后結(jié)核病的發(fā)病率減少了62%，PPD陰性者進行IPT后結(jié)核病的發(fā)病率減少了17%，兩組人群IPT效果有較大差異[5]，表明結(jié)核潛伏感染者應(yīng)該是IPT最佳對象。但因HIV感染者和AIDS患者免疫功能缺陷，對該人群結(jié)核潛伏感染的確認，是目前最大的難題。文獻報道，CD4+T淋巴細胞<50/μl的HIV感染人群中結(jié)核菌素試驗陰性的發(fā)生率高達80%[10]。近年來，γ干擾素釋放試驗在許多國家用于結(jié)核病輔助診斷及結(jié)核潛伏感染的判斷，但WHO綜合許多研究后認為：在敏感度和特異度方面，γ干擾素釋放試驗并未顯示比結(jié)核菌素試驗有明顯的優(yōu)勢，對結(jié)核病高負擔(dān)地區(qū)的指南建議只采用PPD皮膚試驗篩查HIV感染人群中結(jié)核潛伏感染者[11]。有效判斷HIV陽性人群(尤其是免疫缺陷患者)是否為結(jié)核潛伏感染者，寄希望于新的技術(shù)和研究來取得切實有效的檢測結(jié)果。

[1]王黎霞，成詩明，周林. 結(jié)核菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作技術(shù)指導(dǎo)手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[2]World Health Organization.Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization,2013 [2014-05-20]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[3]世界衛(wèi)生組織.結(jié)核菌/艾滋病病毒雙重感染防治政策指南——適用于國家規(guī)劃和利益攸關(guān)方.日內(nèi)瓦：世界衛(wèi)生組織，2012 [2014-05-20].http://www.who.int/tb/publications/2012/tb_hiv_policy_9789241503006/zh/.

[4]世界衛(wèi)生組織.使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病毒感染的綜合指南.日內(nèi)瓦：世界衛(wèi)生組織，2013 [2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/short_summary/zh/.

[5]World Health Organization. Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization,2011[2014-05-20].http://www.who.int/hiv/pub/tb/9789241500708/en/.

[6]李濤，王冬梅，劉二勇，等.HIV感染者和AIDS患者結(jié)核分枝桿菌液體培養(yǎng)效果研究.中國防癆雜志，2012，34(12):795-798.

[7]云科，徐俊杰，楚振興，等.HIV/AIDS合并結(jié)核研究熱點的文獻計量分析.國際病毒學(xué)雜志,2010,17(4):125-128.

[8]周林，陳磊，賴鈺基，等.TB/HIV雙重感染患者抗結(jié)核治療藥物不良反應(yīng)分析.中國防癆雜志，2011，33(2):77-81.

[9]周林，陳磊，王倪，等. 結(jié)核分枝桿菌與艾滋病病毒雙重感染患者抗結(jié)核治療期間死亡的影響因素分析.中國防癆雜志，2011，33(11):734-738.

[10]王黎霞，成詩明，周林,等.結(jié)核病化學(xué)預(yù)防及預(yù)防接種手冊.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012.

[11]World Health Organization.Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAs) in low- and middle-income countries: policy statement.Geneva: World Health Organization, 2011[2014-05-20]. http://apps.who.int/iris/handle/10665/44759.