彭亦平 譚彩萍 胡群芳

藥物性肝損傷是抗結(jié)核治療中常見的不良反應(yīng)，容易引起結(jié)核科醫(yī)師的重視。Wilson 病即肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種以肝損傷為主要表現(xiàn)的肝臟遺傳性疾病，在抗結(jié)核藥物性肝損傷的鑒別診斷時需要考慮的少見病?，F(xiàn)將筆者遇到的1例肺結(jié)核合并Wilson病患者診治過程報告如下，以期提高結(jié)核科醫(yī)師對本病的認(rèn)識，減少誤診、漏診。

患者資料

患者，女，36歲。家庭主婦，既往身體健康。因“咳嗽2個月，腹脹、納差、乏力15 d”，于2012年7月就診于我院?；颊?012年5月13日因“咳嗽、胸悶”在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院進行胸部CT及結(jié)核相關(guān)檢查，診斷為“左上肺結(jié)核合并左側(cè)結(jié)核性胸膜炎”，檢查肝功能正常，給予胸腔抽液及HRZE抗結(jié)核治療1個月，出現(xiàn)腹脹、納差、乏力。2012年6月18日在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院復(fù)查肝功能：總膽紅素29.7 μmol/L，直接膽紅素16.9 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶305 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶240 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶179 U/L，白蛋白/球蛋白0.87；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞2.27×109/L，紅細(xì)胞4.63×1012/L，血小板77×109/L；考慮藥物性肝損傷，給予異甘草酸鎂護肝治療但癥狀無改善。當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院于2012年6月22日進行彩色超聲檢查，顯示肝硬化、脾臟腫大、腹腔積液；上腹部CT檢查，顯示肝實質(zhì)散在大小不等高密度結(jié)節(jié)，考慮：(1)肝硬化、脾臟腫大、腹腔積液；(2)肝內(nèi)占位性病變待排除；(3)膽囊炎。于同日轉(zhuǎn)我省某三甲醫(yī)院消化科，檢查凝血功能：凝血酶原時間(Quick一步法)16 s、活化部分凝血活酶時間39.7 s、纖維蛋白原(Clauss法)1.1 g/L，血漿凝血酶時間21.1 s；腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白138.5 μg/L；肝炎全套(乙型肝炎六項及甲型、丙型、戊型肝炎抗體)陰性；乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸、丙型肝炎病毒核糖核酸正常；風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查均陰性[包括抗鏈球菌溶血素O(anti-streptolysin O，ASO)、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗骨骼肌抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗心肌抗體、抗肝細(xì)胞膜抗體、抗肝溶質(zhì)抗原、抗可溶性肝抗原]；甲狀腺功能正常；肥達(dá)反應(yīng)陰性；弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒陰性；腹腔積液生化檢查提示出現(xiàn)漏出液；診斷“隱源性肝硬化、肝源性腹腔積液、肺結(jié)核、左側(cè)結(jié)核性胸膜炎”，給予護肝治療有所好轉(zhuǎn)。2012年7月1日轉(zhuǎn)我院繼續(xù)抗結(jié)核治療。入院身體檢查顯示：皮膚黏膜無黃染、皮疹、出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，未見肝掌及蜘蛛痣，腹部平，未見腹壁靜脈曲張，肝脾未觸及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。入院后給予乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結(jié)核治療，并給予護肝、升白細(xì)胞及對癥支持治療，患者肝功能始終異常，且腹腔積液增多。2012年7月16日再次于患者就診過的原三甲醫(yī)院消化科會診，檢查顯示：血清銅藍(lán)蛋白(CP) 49.2 mg/L(正常參考值220～580 mg/L)；血清銅2.56 μmol/L(正常參考值11.3～18.84 μmol/L)；尿銅31.11 μmol(正常參考值0.24～0.47 μmol)；眼科檢查有角膜色素環(huán)(K-F環(huán))。診斷“Wilson 病”，加用青霉胺250 mg/次，3次/d 及葡萄糖酸鋅50 mg/次，3次/d驅(qū)銅治療，并繼續(xù)原抗結(jié)核方案治療，隨后肝功能恢復(fù)，腹腔積液消失。隨診至2014年4月，患者病情平穩(wěn)。

討 論

我國抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷的發(fā)生率為8%～30%[1]，是由于抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應(yīng)所致的病理過程。發(fā)生時間多在抗結(jié)核治療l周至3個月內(nèi)。輕者表現(xiàn)為一過性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝臟衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響結(jié)核病的治療效果。一旦在此期間出現(xiàn)肝功能異常，結(jié)核科醫(yī)師容易考慮到藥物性肝損傷的可能，且限制于專科知識的局限性，在病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲性肝病等常規(guī)鑒別診斷排除后便可能診斷為藥物性肝損傷。Wilson病[2]是ATP1β基因突變造成銅代謝異常的單基因遺傳病。變異的ATP1β蛋白無法將銅從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，造成體內(nèi)過量銅沉積。Wilson病起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要表現(xiàn)為進行性加重的肝臟損傷、神經(jīng)癥狀、精神癥狀、腎臟損傷及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等，因此常易誤診。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：對具備如下“(1)+(2)+(3)”點或“(1)+(4)”點均可確診：(1)具有肝損傷、腎損傷、神經(jīng)精神癥狀等臨床表現(xiàn)；(2)肉眼或裂隙燈下看到角膜K-F環(huán)；(3)血清銅藍(lán)蛋白<0.2 g/L及24 h尿銅>100 μg；(4)ATP1β基因突變篩查出純合突變或2種雜合突變。本例患者病情隱匿，既往肝功能正常，因抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝功能損傷，誤診為藥物性肝損傷，給予護肝治療效果不佳；進一步完善檢查而得到確診，給予驅(qū)銅治療后肝功能恢復(fù)進一步證實肝功能損傷的原因為Wilson病而非藥物性肝損傷。

本例患者考慮肝損傷的原因為Wilson 病所致而非藥物性肝損傷，基于以下考慮：(1)經(jīng)過調(diào)整使用對肝臟毒性小[1]的乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結(jié)核治療，并同時進行護肝治療，肝功能始終異常；(2)繼續(xù)使用乙胺丁醇、左氧氟沙星、阿米卡星抗結(jié)核治療，聯(lián)合驅(qū)銅治療后肝功能恢復(fù)正常。同時因最初抗結(jié)核治療方案HRZE肝毒性較大，故考慮為在該病的基礎(chǔ)上服用肝毒性抗結(jié)核藥物而誘發(fā)。分析此例患者誤診原因如下：(1)在抗結(jié)核治療后出現(xiàn)肝功能損傷，且符合藥物性肝損傷的時序特征。該例患者短期內(nèi)肝功能明顯異常且伴有腹腔積液，考慮為在該病的基礎(chǔ)上服用肝毒性抗結(jié)核藥物誘發(fā)，但停用肝損傷藥物并積極護肝治療后肝功能未能恢復(fù)正常，不符合藥物性肝損傷特點。(2)抗結(jié)核治療前未完善肝膽系統(tǒng)的B超及肝炎標(biāo)志物檢查，導(dǎo)致失去早期探尋肝硬化原因的時機。至于在抗結(jié)核治療前是否存在肝硬化，由于之前無肝臟彩色超聲檢查故難以判斷。但從形成肝硬化所需的時間來看，之前應(yīng)該是異常的。(3)結(jié)核科醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，尤其表現(xiàn)為肝功能異常的成人Wilson病更少見，且該例患者起病隱匿，導(dǎo)致診斷思路局限。

此例患者提示臨床工作者及結(jié)核科醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)注意：嚴(yán)格遵守診療規(guī)范，抗結(jié)核治療前應(yīng)完善常規(guī)檢查；熟悉藥物性肝損傷的特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時加強對導(dǎo)致肝損傷的其他疾病尤其是少見病的認(rèn)識；加強與肝病科醫(yī)師的協(xié)作與交流。對于抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝功能損傷的患者，不僅要考慮藥物性因素，還需要考慮其他因素可能，并及時進行相關(guān)檢查以進一步明確診斷。

[1] 肖和平，顧瑾.抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床特點.中國防癆雜志，2013，35(7): 485-487.

[2] 陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué).14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：2083-2084.