尹順雄，閔連秋

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是認知疾病中最常見的類型之一，僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）[1]，隨著年齡的增長，VCI的發(fā)病率和患病率有逐漸增加的趨勢[2]。通常認為卒中的危險因素即是VCI的危險因素，研究表明高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是腦血管病的獨立危險因素[3]，亦是認知功能障礙的新的獨立危險因素[4]。而長期高血壓在造成腦血管結構性損傷的同時，也破壞腦血管自動調(diào)節(jié)能力，從而損害認知功能[5]。本文結合文獻將高血壓、HHcy與VCI的相關性綜述如下，以期為VCI的不可逆階段的血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的預防提供依據(jù)。

1 血管性認知障礙

VCI是指由腦血管病相關的危險因素（高血壓、糖尿病、高血脂等）明顯（如腦梗死和腦出血等）或不明顯腦血管?。ㄈ缜幌稜顟B(tài)、白質(zhì)疏松和慢性腦缺血）引起的從各種程度認知功能障礙到癡呆的一大類臨床綜合征[6]，其范圍囊括了非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）、VaD和混合型癡呆（mixed dementia，MD）等各種程度及類型的認知功能障礙[7]。VaD是迄今為止唯一可防治的癡呆，因早期治療具有可逆性，早期診斷VCI，即確定伴有血管因素的認知功能障礙的早期階段，并在日常生活受到影響前進行干預，可避免發(fā)展到不可逆的VaD晚期階段[6，8]。高血壓不僅使大中型動脈粥樣硬化加重，破壞腦血管自動調(diào)節(jié)能力，也可使小動脈管壁發(fā)生玻璃樣變性，而小動脈玻璃樣變是導致腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)變性的主要發(fā)病機制，由于腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變，尤其腦室旁的白質(zhì)病變與認知功能密切相關[9]，因此高血壓在認知功能損害中起重要作用。而HHcy可能通過損傷血管、影響凝血纖溶過程、間接和直接神經(jīng)毒性等多種機制影響認知功能[10]。由于高血壓及HHcy都是可干預的危險因素，因此認識高血壓、HHcy與VCI的相關性及相關的程度有利于我們早期預防及控制VCI的發(fā)生與發(fā)展。

2 高血壓與血管性認知障礙

2.1 老年高血壓和中年高血壓與血管性認知障礙 近年來國內(nèi)外對高血壓與認知功能的關系進行了大量的流行病學研究，且證明了高血壓與VCI發(fā)生的相關性[11-13]。始于1965年的檀香山亞洲老齡化研究（Honolulu-Asia Aging Study，HAAS）是一項前瞻性、以社區(qū)為基礎的日裔美國人隊列研究，在夏威夷檀香山進行，該研究將3703例日裔美國人按血壓高低和有無接受降壓治療進行分層并追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)中年期血壓升高而未降壓治療者VaD的風險增加[12]。而1999年Tzourio等[13]證明了老年人高血壓與認知功能的相關性，該研究納入了1373例59～71歲的老年人，規(guī)定基線高血壓為收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥95 mmHg，認知功能損害根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）分數(shù)較4年前下降≥4分確定。這項研究發(fā)現(xiàn)有高血壓病史的老年人4年后認知功能下降的比例是無高血壓病史老年人的2.8倍，因此，高血壓與認知功能下降有關，并且發(fā)現(xiàn)高血壓患者在相對較短的時期內(nèi)就可出現(xiàn)認知功能下降。國內(nèi)張鈺聰?shù)萚14]在1993-1997年對2079例60歲及以上老年人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，老年人血壓升高可導致認知功能損害，并且發(fā)現(xiàn)血壓升高的水平越大，認知功能下降的幅度越大。該研究對所有入組的老年人進行血壓檢測和問卷調(diào)查（包括人口學情況、健康狀況、生活狀況等），采用MMSE評估所有老年人的認知功能，隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，2079例基線認知得分正常的老年人，平均收縮壓為（141.77±24.94）mmHg，平均舒張壓為（81.76±12.08）mmHg，基線平均MMSE得分（25.65±3.59）分，4年后隨訪平均MMSE得分（23.24±5.63）分。隨訪得分與基線得分比較下降≥4分為認知功能明顯下降。發(fā)現(xiàn)隨著基線收縮壓及舒張壓水平增高，認知得分及認知功能明顯下降的老年人比例增大。上述研究提示中年高血壓和老年高血壓與VCI的相關性具有一致性。

2.2 收縮期高血壓和舒張期高血壓與血管性認知障礙 1995年Launer等[15]對3735例平均年齡78歲的美籍日本人研究發(fā)現(xiàn)，中年時期有收縮壓升高的患者，到年老后認知功能障礙的比例較中年時期無收縮壓升高的患者高。該研究在控制了年齡、受教育程度后，發(fā)現(xiàn)認知功能損害的危險性隨中年時期收縮壓的升高而增加，且收縮壓每增加1 mmHg，認知損害的危險性增加0.7%～0.9%。排除腦血管病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等各種混雜因素的影響后，仍然可以得出中年時期收縮壓升高的患者到年老后出現(xiàn)的認知功能障礙的比例較高，但是對舒張壓的研究并未發(fā)現(xiàn)類似關系。而1998年Kilander等[16]對999例瑞典社區(qū)50歲中年男性進行了為期20年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)中年時期舒張壓較高的患者到年老后（70歲）其認知功能MMSE評分下降較多，該研究對所有入組的50歲中年男性進行血壓檢測，并按所測得的舒張壓高低進行分組，通過MMSE評定其認知功能，隨訪20年后，發(fā)現(xiàn)基線舒張壓≤70 mmHg組的患者其認知功能評定得分最高，而基線舒張壓≥105 mmHg組的患者其認知功能評定得分最低，在排除有腦血管病病史的老年人后，仍然可以發(fā)現(xiàn)這種關系，這意味著中年時期舒張壓增高可預測年老后認知功能下降。然而，在意大利南部的一項橫斷面研究[17]對1339例65～95歲老人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，舒張壓越高，認知功能損害越嚴重，但是將服用降壓藥物的患者剔除后，舒張壓與認知功能損害的這種關系變得不明顯。因此收縮壓與認知功能障礙有正相關性，但舒張壓與認知功能障礙的相關性暫不確定，有待于進行大樣本、前瞻性的研究。

2.3 降壓治療及降壓藥與血管性認知障礙 歐洲收縮期高血壓研究（systolic hypertension in Europe，Syst-Eur）是一項雙盲安慰劑對照試驗，該研究納入了＞60歲無癡呆的單純收縮期高血壓（收縮壓為160～219 mmHg、舒張壓低于95 mmHg）的患者，發(fā)現(xiàn)在這些患者中采用階梯式降壓治療策略，能夠改善患者的預后，卒中風險顯著下降，且發(fā)現(xiàn)降壓治療組隨訪2年后VaD發(fā)生率減少了55%[18]。后來的高齡老年人認知功能評估研究（Hypertension in the Very Elderly Trial Cognitive function assessment，HYVET-COG）[19]也證明了降壓治療能夠降低VaD的發(fā)生率，該研究對3336例年齡≥80歲的高齡老年高血壓患者展開雙盲安慰劑對照試驗，這些高齡老年高血壓患者的收縮壓均在160～200 mmHg，舒張壓均≤110 mmHg，隨機給予吲達帕胺緩釋劑及培哚普利2～4 mg或安慰劑治療，其中1687例接受降壓治療，1649例接受安慰劑治療，治療的目標血壓是150/80 mmHg，所有老年患者入組時均無癡呆，通過修訂后的MMSE對其進行治療前后的認知功能評定，癡呆的診斷標準按照MMSE分數(shù)≤24分或每年下降≥3分規(guī)定。所有入組患者在平均2年內(nèi)必須進行1次及以上認知功能評定，隨訪2年后，發(fā)現(xiàn)相對于安慰劑組，降壓治療組血壓進一步下降了15.0/5.8 mmHg，癡呆發(fā)生率安慰劑組為38/（1000人·2年），降壓治療組為33/（1000人·2年），差異無顯著性。參與HYVET-COG的研究者認為，在老年人中降壓治療沒有顯著降低癡呆發(fā)生的風險，可能與該試驗提前被中止、隨訪時間相對較短有關，也不排除降壓治療強度不夠的可能。研究者還將這些資料與其他降壓治療的安慰劑對照試驗進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)降壓治療能明顯降低癡呆的發(fā)生危險。這一結論與2013年Gelber等[20]在Neurology上發(fā)表的關于檀香山亞洲老齡化研究的結論一致，該新研究對2197例無癡呆或無認知障礙的老年男性（＞75歲）高血壓患者進行研究，得出β受體阻滯劑降低了認知功能障礙的風險。這項研究的所有入組患者納入隊列時的平均年齡為77歲，隨訪時間從1991-1993年到2010年9月。通過認知能力篩選工具（Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI）對入組患者的認知功能進行評估，規(guī)定CASI得分≤74分時為認知功能障礙。平均隨訪5.8年后，發(fā)現(xiàn)共有854例老年男性患有認知功能障礙，校正各種混雜因素后，與不服用任何降壓藥的老年男性相比，基線水平使用β受體阻滯劑的患者其認知功能障礙的風險較低［發(fā)病率比（incidence rate ratio，IRR）為0.69；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.50～0.94］。但使用血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑或單獨使用血管舒張藥則沒有發(fā)現(xiàn)此類關系，它們與認知功能障礙無明顯相關。因此我們認為降壓治療能夠明顯降低癡呆發(fā)生危險，在降壓藥物中β受體拮抗劑降低癡呆的作用較為明顯，而其他類降壓藥降低癡呆的作用并不明顯。

高血壓作為血管性因素的重要成分，它與VCI的正向關系越來越受到人們的重視。無論收縮壓還是舒張壓增高均可導致認知功能損害，因此降壓治療特別是應用β受體阻滯劑降壓對改善認知功能或防止認知功能下降具有重要意義。

3 高同型半胱氨酸血癥與血管性認知障礙

同型半胱氨酸（Hcy）是存在于血漿中的一種氨基酸，我國學者認為，正常狀態(tài)下，血漿Hcy濃度為5～15 μmol/L，遺傳性或獲得性因素，使得血漿Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為HHcy[21]。而美國2006年的卒中預防指南指出：人體血漿中的Hcy在10 μmol/L以上時即稱為HHcy[22]。因此，目前國內(nèi)外HHcy的界值尚不一致。

目前，國外的流行病學研究發(fā)現(xiàn)HHcy與認知功能損害有關，其損害的認知領域不僅包括記憶和非文字記憶，而且包括視空間技能、信息處理速度等多個領域，尤其是注意和執(zhí)行功能損害明顯[23]。Tay等[24]對169例急性腦梗死后4個月內(nèi)的患者進行了研究，所有患者在入組9 d內(nèi)均進行血漿Hcy檢測和MMSE評分，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與MMSE得分有顯著負相關性（r=－0.243，P=0.001），MMSE得分在不同類型腦梗死之間有顯著性差異，全部或部分前循環(huán)梗死得分最低（P＜0.001），Hcy水平在不同類型腦梗死之間差異無顯著性（P=0.81）；多元線性回歸分析顯示年齡、教育和腦梗死亞型是MMSE評分的獨立預測指標，而Hcy并不是MMSE評分的獨立預測指標。因此他們認為在急性腦梗死患者中，血漿Hcy水平與認知功能具有負相關性，HHcy患者的認知功能評分較低，但是Hcy并不是急性腦梗死后認知功能的獨立預測因素。Ravaglia等[25]對650例年齡≥65歲［平均年齡為（72.8±6.0）歲］認知功能正常的意大利社區(qū)居民進行MMSE評分，發(fā)現(xiàn)血漿總Hcy濃度在13.5～15.6 μmol/L的老年人其MMSE得分在24～25分，血漿總Hcy濃度在12.2～13.2 μmol/L的老年人其MMSE得分在26～28分，血漿總Hcy濃度在11.4～12.2 μmol/L的老年人其MMSE得分＞28分，對3組患者進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)差異均有顯著性，MMSE得分在24～25分和26～28分的老年人患HHcy的風險（血漿Hcy＞15 μmol/L）顯著高于MMSE得分＞28分的老年人［比值比（odds ratio，OR）分別為3.81，1.96；95%CI分別為1.9～7.5，1.3～3.0］。說明隨著Hcy水平的升高，MMSE得分逐漸降低，低分者出現(xiàn)HHcy的風險較高，在校正年齡、病史、飲食和生活習慣等混雜因素后這種關系依然存在，由此得出HHcy是認知功能障礙的獨立危險因素。

我國亦有研究證明HHcy與VCI密切相關。洪玉娥等[26]在皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者中發(fā)現(xiàn)Hcy水平與蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分呈負相關，而且輕度VCI（mild vascular cognitive impairment，MVCI）組Hcy水平高于非MVCI組（MoCA評分≤25分為MVCI組，MoCA評分＞25分為非MVCI組），差異具有顯著性，提示Hcy水平升高，不僅與認知功能障礙的發(fā)生有關，也與認知功能障礙的程度有關。2007年金曉晴等[27]對50例健康對象、53例VCIND患者、52例VaD患者進行血漿Hcy測定及MMSE和畫鐘試驗（Clock Drawing Task，CDT）測定，發(fā)現(xiàn)VaD組患者的血漿Hcy濃度為（27.64±6.42）μmol/L高于VCIND組的（18.01±5.23）μmol/L，VCIND組患者Hcy濃度高于健康對照組的（7.24±3.20）μmol/L，差異均具有顯著性。VCI患者MMSE評分與血漿Hcy濃度無明顯相關（r=－0.23，P≥0.05），但在Hcy≥14.1 μmol/L時其與MMSE的評分呈負相關（r=－0.39，P=0.006），且HHcy與注意力和執(zhí)行功能顯著相關（P≤0.05）。因此，HHcy患者發(fā)生VCI的風險高于Hcy正?；颊撸已獫{Hcy濃度越高，認知功能障礙的嚴重程度可能更嚴重，而降低血漿Hcy可能有助于改善認知功能或防止認知功能下降，從而預防VCI發(fā)生。

綜上所述，高血壓和HHcy與VCI存在肯定正相關性，但在臨床上我們經(jīng)常遇到高血壓合并HHcy的情況，隨著我國人口的老齡化及人們生活方式的改變，高血壓合并HHcy的患者數(shù)量迅速增加，它包括高血壓、HHcy及高血壓和HHcy相互作用3個方面，目前國內(nèi)外關于高血壓或HHcy與VCI的研究較多，但對高血壓合并HHcy與VCI的相關性研究卻很少。因此，有必要進一步深入研究，以期探討高血壓合并HHcy時與VCI的相關性，為更好地預防VaD提供更加真實、可靠、全面的依據(jù)。

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【點睛】

通過介紹高血壓、高同型半胱氨酸血癥與血管性認知障礙的研究進展，為預防血管性癡呆提供理論依據(jù)。