張文瓊 吳迪

綜 述

急性冠脈綜合征血小板功能評價和抗血小板治療進展

張文瓊 吳迪

急性冠狀動脈綜合征； 血小板功能檢測； 抗血小板治療

Acute coronary syndrome； Platelet function testing； Antiplatelet therapy

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是不穩(wěn)定的斑塊破裂，引起冠狀動脈內(nèi)血栓形成致嚴重心肌缺血而產(chǎn)生的一組嚴重進展性的疾病。它包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。這類人群是發(fā)生心源性猝死的高危人群。ACS發(fā)病的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)血栓的形成，因此在ACS的治療中，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）造成的局部血管損傷和斑塊破裂，引發(fā)血栓瀑布，支架金屬表面的生物—血液相容性降低、特殊介入器械造成血管內(nèi)皮延遲愈合等都是造成ACS患者PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險的機制?？顾ㄋ幬镏委熓茿CS患者及PCI治療術(shù)后患者抗栓治療的重要手段[1]。目前的抗栓藥物主要有兩大類：抗血小板類藥物和抗凝血酶類藥物?？寡“逅幬镏饕幸种蒲“寤ㄉ南┧岽x的藥物，包括環(huán)氧酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑及TP（TXA2/PGH2）受體拮抗劑等；阻礙腺苷二磷酸（ADP adenosine diphosphate）介導(dǎo)血小板活化的藥物；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等?？鼓割愃幬镏饕ǜ嗡?、低分子肝素和維生素K拮抗劑等。此外，近幾年出現(xiàn)了如比伐盧定、利伐沙班等一批新型抗栓藥物。盡管臨床上有多種抗栓藥物可供選擇應(yīng)用，但是并不是所有按規(guī)則用藥的患者都能獲得理想的臨床療效。

即使嚴格按照指南推薦規(guī)范服用抗血小板藥物，心肌缺血事件仍時有發(fā)生，提示不同患者對抗血小板治療的效果可能存在明顯的個體差異[2]。這種差異的出現(xiàn)除了與個體的基因多態(tài)性有關(guān)外，還與血小板功能的差異有關(guān)。因此，根據(jù)不同個體血小板抑制率決定相應(yīng)的抗血小板用藥劑量，能充分有效抑制血小板功能。而個體化抗血小板治療的基礎(chǔ)是對血小板功能的準確檢測。

1 目前常用的血小板功能檢測方法

1.1 光比濁血小板聚集儀試驗（light transmission aggregometry，LTA） LTA是 20世紀 60年代由Salzman等[3]首次提出的血小板功能檢測法。LTA曾被譽為檢測血小板功能的金標準，目前仍是臨床上應(yīng)用最為廣泛的血小板功能檢測方法。雖然比濁法具有操作簡便、快速、易于掌握且經(jīng)濟實用等諸多優(yōu)點，但也存在一些不足，如需血量大、可重復(fù)性差、實驗結(jié)果誤差大、不同實驗室得出的結(jié)果可比性不強等；且由于測定時間較長，容易導(dǎo)致血小板活性降低；高脂血癥等也可對檢測結(jié)果造成影響；不能反映生理狀態(tài)下血小板和紅細胞之間的相互作用，需要先去除紅細胞；敏感性差，只能識別較大的血小板聚集物。因此，LTA不能準確反映真實的血小板功能及凝血情況。

1.2 VerifyNow儀檢測法 VerifyNow由美國Acc－umetrics公司研發(fā)，2006年開始用于血小板功能檢測[4]。Verifynow抗血小板功能檢測系統(tǒng)是在傳統(tǒng)比濁法測血小板聚集率的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新型快速便攜式血小板功能檢測設(shè)備。此方法可檢測患者剩余血小板聚集功能，可直接得出抗血小板藥物對P2Y12受體的抑制率，評價藥物療效，協(xié)助醫(yī)生制訂個體化治療方案[5]。其缺點主要是檢測費用較高，試劑需要進口，并且該儀器投入使用時間較短，缺少大樣本的臨床試驗，參考值不全面。

1.3 血栓彈力圖檢測法 血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）能反映血液凝固動態(tài)變化過程，能提供從凝血啟動到纖維蛋白形成、血小板聚集、纖維蛋白聯(lián)結(jié)和血塊形成至溶解的全部信息。其原理是基于凝血過程的最終結(jié)果為形成血凝塊并根據(jù)血凝塊的特性決定其是否具有正常凝血功能[6]。1948年，由德國人Hartert最早發(fā)現(xiàn)并用于檢測單個血樣的整體凝血功能[7]。近年來更多地應(yīng)用于冠心病患者抗血小板治療的檢測。相對于其他血小板檢測，它可以同時評價患者心梗后血栓溶解狀態(tài)和微量出血狀況[8]。TEG具有速度快、用血量少、操作簡單的優(yōu)點，其結(jié)果由分析儀和計算機軟件自動完成，比其他凝血機能檢測方法更客觀可靠和全面[9]。而且最近有研究表明，TEG在冠心病介入治療后抗血小板治療方面具有指導(dǎo)意義[10]。

1.4 流式細胞術(shù)檢測血小板VASP-P法 該方法通過檢測VASP的磷酸化程度，并據(jù)此計算出的血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI），可特異性地評價氯吡格雷的療效，用于抗血小板聚集藥物的監(jiān)測，是血小板ADP受體拮抗劑（抗P2Y12藥物）的特異性監(jiān)測指標。流式細胞術(shù)檢測血小板VASP-P法是一種特異性檢測氯吡格雷抵抗的可靠方法[11]，但存在處理樣本要及時、操作時間較長、需必要的實驗室設(shè)備、不能實現(xiàn)對臨床大樣本量的檢測等缺點。

1.5 Sonoclot凝血及血小板功能分析儀（Sonoclot coagulation&platelet function analyzer，SCA，SIENCO，Inc，USA） 是由 Von Kaulla等于 1975年發(fā)明，主要用于對凝血和血小板功能進行體外檢測[12]。目前該儀器在心血管外科、肝移植手術(shù)和其他出血量大的手術(shù)、兒科重癥監(jiān)護及止血研究等領(lǐng)域中應(yīng)用越來越多，已逐漸成為一種重要、準確、快捷的臨床止血檢驗工具。但研究表明，Sonoclot測試的缺點是容易受到年齡、性別和血小板數(shù)量的限制，且所測的參數(shù)，特別是血小板功能的重復(fù)性不太好[13]。

2 目前常用的抗血小板治療藥物

2.1 抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物

2.1.1 環(huán)氧酶抑制劑 阿司匹林（Aspirin）是經(jīng)典的環(huán)氧酶（COX）抑制劑，是目前最為常見且應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，也是聯(lián)合用藥治療冠心病的基礎(chǔ)用藥?？顾ㄅR床試驗協(xié)作組（a ntithrombotic trialists'collaboration）的一項薈萃分析顯示[14]，與安慰劑比較，服用常規(guī)劑量阿司匹林能顯著降低高?；颊叩难苄运劳觥⒎侵滤佬怨Ｋ兰白渲械陌l(fā)生率。由于阿司匹林的代謝及血小板的更新速度存在個體差異等因素，常規(guī)劑量的阿司匹林并不能有效抑制一些患者TXA2介導(dǎo)的血小板聚集。較大劑量的阿司匹林可改善部分患者的反應(yīng)性，更迅速、更完全地抑制血小板聚集。研究[15,16]表明，阿司匹林雖然使非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡等心血管復(fù)合終點事件的風(fēng)險降低，缺血事件顯著減少，但出血風(fēng)險卻有所增加。臨床上亦有部分患者規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林，仍有缺血事件發(fā)生，稱為臨床阿司匹林抵抗。

2.1.2 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑包括雙嘧達莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）及西洛他唑。DPM是早期冠心病的常用藥，現(xiàn)已少用作抗心肌缺血，目前主要用于心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)，防治血小板血栓形成。西洛他唑作為抗血小板藥物，可抑制血小板聚集和直接舒張血管，防止血栓形成及血管阻塞，還可使血小板的二次聚集量減少，對原發(fā)和繼發(fā)性血小板聚集都有抑制作用。一項薈萃分析顯示，在傳統(tǒng)雙重抗血小板基礎(chǔ)上增加西洛他唑，可明顯減少血管造影再狹窄及血運重建概率[17]。

2.1.3 血栓烷A2（TXA2）合成酶抑制劑 奧扎格雷作為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能抑制血小板的聚集和擴張血管作用。奧扎格雷可以發(fā)揮較強的抗血小板聚集增加腦血流量的作用，目前主要應(yīng)用于有效防止血栓形成和溶栓，抑制腦血管痙攣。

2.2 血小板二磷腺苷（ADP）受體拮抗藥

2.2.1 噻吩吡啶類 此類藥物包括噻氯匹定（Ticlopidine，TP）、氯吡格雷（Clopidogrel）及普拉格雷。噻氯匹定是一種有力和有效的抗血小板制劑，能同時阻止血小板的黏附，降低血液黏度，防止血栓形成[18]。氯吡格雷是新型ADP受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TP十分相似，與之不同的是口服后起效快，副作用明顯低于噻氯匹定，不需要查血常規(guī)，現(xiàn)已成為TP的替代藥物。但氯吡格雷是前體藥物，需經(jīng)過肝臟代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物方可起效，遺傳多態(tài)性影響氯吡格雷反應(yīng)的變異性。薈萃分析提示，CYP2C19基因變異使接受氯吡格雷治療患者的主要心血管事件風(fēng)險增加[19]。最近的研究[20]發(fā)現(xiàn)，600 mg劑量的氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效要優(yōu)于300 mg劑量的氯吡格雷，且具有較高的安全性。普拉格雷是一種新型血小板二磷酸腺苷受體抑制劑，在體內(nèi)代謝開環(huán)后，生成具有生物活性的化合物R-138727，此物質(zhì)起著抑制P2Y12受體的作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性[21]。由于其代謝率比較高，口服后體內(nèi)能產(chǎn)生更多的活性代謝物作用于血小板。TRITON-TIMI38試驗結(jié)果表明，普拉格雷比氯吡格雷能顯著減少缺血事件的發(fā)生率，包括支架內(nèi)血栓，但是其出血的危險性增加。

2.2.2 環(huán)戊基三唑嘧啶類 代表藥物是替格瑞洛，是具有口服活性，可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)的選擇性P2Y12受體拮抗劑，其對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競爭性拮抗作用[22]。不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛不需要代謝活化就具有抗血小板活性[23]。大規(guī)模PLATO試驗結(jié)果表明[24]，與氯吡格雷相比替格瑞洛可明顯降低心血管死亡、MI或中風(fēng)的發(fā)生率，不增加總體主要出血發(fā)生率，但可增加非冠脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）相關(guān)主要出血發(fā)生率。張勇等[25]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛對急診PCI術(shù)的抗栓治療具有良好的安全性和有效性。

2.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥 GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥目前主要包括阿昔單抗（Abciximab）、依替巴肽（Eptifibatide） 和替羅非班（Tirofiban）。GPⅡb/Ⅲa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPⅡb/Ⅲa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心血管造影和介入學(xué)會（SCAI）2005年P(guān)CI治療指南中推薦對接受PCI的UP/NSTEMI患者，若未給予氯吡格雷，應(yīng)給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（ⅠA），但如已服用氯吡格雷，行PCI術(shù)時給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的等級則降為Ⅱ類適應(yīng)證。另外，指南推薦對接受PCI的STEMI患者，應(yīng)盡可能早期給予阿昔單抗治療（ⅡaB）。但此類藥物需靜脈注射，因給藥不便，一般不用于長期治療。該藥還可引起嚴重出血和血小板減少。

3其他抗血小板新藥

目前研究中的新型抗血小板藥包括凝血酶受體拮抗劑，血友病因子（vWF）a1域拮抗劑ARC1779和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集阻斷劑C1腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP-1）等?？寡“逯委煱l(fā)展較快，隨著對血小板功能、抗血小板治療及其藥代動力學(xué)個體差異性的深入理解，需要優(yōu)化抗血小板藥物、劑型及劑量。未來可根據(jù)不同患者的特點及臨床表現(xiàn)選擇不同的抗血小板治療方案。

4 展望

抗血小板治療是心血管疾病治療的重要策略之一。但即使已進行了強化抗血小板及抗凝治療，仍有一些患者發(fā)生支架內(nèi)急性或亞急性血栓。部分原因是由于阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗，或是機體本身對阿司匹林和（或）氯吡格雷敏感性差，因此需要了解不同人群的個體差異。目前血小板功能檢測手段的不斷提高也為個體化抗血小板治療提供了依據(jù)。對每一位需要抗栓治療的患者進行血小板功能檢測，根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果，制訂合理的個體化抗血小板方案，無疑會提高藥物療效，減少不良反應(yīng)。但長期以來血小板功能檢測是臨床的難點，目前尚無公認的抗血小板藥物抵抗的診斷標準[26]。已有研究[27]表明，血小板殘余活性是缺血性心血管事件發(fā)生的獨立預(yù)測因素，因此實施個體化抗血小板治療策略將是未來的主要趨勢。

［1］Kushner FG，Hand M，Smith SC Jr，et al.2009 Focused Updates：ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction（updating the 2004 guideline and 2007 focused update）and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention（updating the 2005 guideline and 2007 focused update）：A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2009，54：2205-2241.

［2］Vila PM，Zafar MU，Badimon JJ.Platelet reactivity and nonresponse to dual antiplatelet therapy：a review.Platelets，2009，20：531-538.

［3］Salzman EW，Chambers DA，Neri LL.Possible mechanism of aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate.Nature，1966，210：167-169.

［4］羅裕，孫文竹，徐劍鋒，等.Verify Now-P2Y12法和光密度比濁法檢測血小板高反應(yīng)與預(yù)測氯吡格雷治療老年冠狀動脈性心臟病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后臨床缺血事件的意義.上海醫(yī)學(xué)，2013，36：757-760.

［5］ Park KW，Kang SH，Kang J，et al.Enhanced clopidogrel response in smokers is reversed after discontinuation as assessedby Verify Now assay：additional evidence for the concept of smokers′paradox′.Heart，2012，98：1000-1006.

［6］ Seghatchian J.The potential useful of thrombelastography in quality monitoring and quality improvement of blood components.Teansfus Apher Sci，2009，41：227-228.

［7］Bischof D，Dalbert S，Zollinger A，et al.Thrombelastography in the surgical patient.Minerva Anestesiol，2010，76：131-137.

［8］Breet NJ，van Werkum JW，Bouman HJ，et al.Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation.JAMA，2010，303：754-762.

［9］王海，邸平，齊曉偉.血栓彈力圖實驗操作影響因素的探討.血栓與止血學(xué)，2011，17：272-274.

［10］楊悠，范忠才.血栓彈力圖在PCI術(shù)后患者抗血小板治療中的應(yīng)用研究.現(xiàn)代婦女：理論前沿，2014，2：200.

［11］涂茹，陶翠華，張真路.Sonoclot分析儀在血栓與止血中的臨床應(yīng)用和進展.血液學(xué)雜志（輸血與檢驗版），2014，27：172-174.

［12］Ganter MT，Hofer CK.Coagulation monitoring:current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices.Anesth Analg，2008，106：1366-1375.

［13］Tantry US，Mahla E，Gurbel PA.Aspirin resistance.Prog Cardiovasc Dis，2009，52：141-152.

［14］Gonzalez-Conejero R，Rivera J，Corral J，et al.Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals：heterogeneous response or aspirin failure？ Stroke，2005，36：276-280.

［15］ Antithrombotic Trialists′（ATT） Collaboration，Baigent C，Blackwell L，et al.Asprin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials.Lancet，2009，373：1849-1860.

［16］洪芳德，王邦寧.抗血小板藥物研究進展.中國臨床保健雜志，2014，17：110-112.

［17］Tamhane U，Meier P，Chetcuti S，et al.Efficacy of cilostazol inreducing restenosis in patients undergoing contemporary stent based PCI：a meta-analysis of randomised controlled trials.EuroIntervention，2009，5：384-393．

［18］錢孝賢，周彬.心血管疾病抗血小板治療進展.嶺南心血管病雜志，2013，19：532-535.

［19］Bhatt DL，海燕.普拉格雷臨床價值分析.中國處方藥，2009，9：18.

［20］馬元仙.急性ST段抬高心肌梗死患者溶栓治療不同劑量氯吡格雷的臨床效果比較.中國心血管病研究，2014，12：765-766.

［21］Damman P，Varenhorst C，Koul S，et al.Treatment patterns and outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention treated with prasugrel or clopidogrel（from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry［SCAAR］）.Am J Cardiol，2014，113：64-69.

［22］Storey RF.Pharmacology and clinical trials of reversibly-binding P2Y12 inhibitors.Thromb Haemost，2011，105：S75-81.

［23］趙夢華，宋文奇，陳海魚.替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征的研究現(xiàn)狀.臨床薈萃，2013，28：1308-1311.

［24］Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation，2013，127：e663-828.

［25］張勇，王軍，董志軍，等.新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價.中國心血管病研究，2014，12：543-547.

［26］Woo KS，Kim BR，Kim JE，et al.Determination of the prevalence of aspirin and clopidogrel resistances in patients with coronary artery disease by using various platelet-function tests.Korean J Lab Med，2010，30：460-468.

［27］Campo G，F(xiàn)ileti L，de Cesare N，et al.Long-term clinical outcome based on aspirin and clopidogrel responsiveness status after elective percutaneous coronary intervention：a 3T/2R（tailoring treatment with tirofiban in patients showing resistance to aspirin and/or resistance to clopidogrel）trial substudy.J Am Coll Cardiol，2010，56：1447-1455.

063000 河北省廊坊市，河北聯(lián)合大學(xué)2012級研究生（張文瓊）；煤炭總醫(yī)院心臟中心（吳迪）

吳迪，E-mail：wudimd07@sohu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．11．024

R543.3

A

1672-5301（2014）11-1044－04

2014-08-12）