拓西平

老年人認知功能障礙研究進展

拓西平

（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院老年病科，上海 200433）

隨著社會老齡化的迅速進展，認知功能障礙和癡呆患者日益增多，如何進行早期診斷及干預是老年醫(yī)學研究在新世紀面臨的重要課題。近些年，隨著對老年人認知功能障礙及癡呆的定義和分類的規(guī)范，采用針對性和實踐性強的神經心理學測查量表，使得大量回顧性及前瞻性流行病學研究具有了可比性，對包括輕度認知功能障礙在內的老年認知功能障礙及癡呆的危險因素進行了系統(tǒng)的分析，從而為臨床藥物及行為干預提供了靶點，同時為基礎研究及藥物開發(fā)提供了方向。

老年人；認知功能障礙；癡呆

隨著人口老齡化在全球范圍迅速進展，以認知功能障礙為主要表現(xiàn)的老年性癡呆成為繼腫瘤、心腦血管病、糖尿病之后，嚴重影響老年人生活質量，給家庭和社會帶來沉重負擔的重要疾病。國內早期的抽樣調查研究顯示，嚴重認知功能障礙及輕度認知功能障礙的發(fā)病率分別為4.1%和14.4%[1]。隨著神經心理學測查量表的不斷完善以及流行病學調查的廣泛開展，目前普遍認為國內老年人認知功能障礙的發(fā)病率遠高于此，癡呆和輕度認知功能障礙的發(fā)病率分別達5.2%～7.0%和15.7%～26.2%[2?6]。2010年中國人口調查報告顯示，全國總人口13.39億中≥60歲的人口占13.26%，以此為基數(shù)計算，保守估計老年癡呆及認知功能障礙的人數(shù)在＞3 000萬。本期專欄苗振春等[7]對上海地區(qū)400名軍隊離退休干部認知功能障礙和血脂進行了流行病學調查，發(fā)現(xiàn)在年齡≥60歲的軍隊離退休干部中，患認知功能障礙的比例高達22.55%，而在認知功能障礙的老年人中，其心腦血管疾病、糖尿病的發(fā)生率也相對較高。所以老年人認知功能障礙相關性疾病，已成為21世紀老齡化社會醫(yī)療工作的重要內容。

1 老年人認知功能障礙相關概念

正確認識老年人認知功能障礙相關的概念，是啟動老年人認知相關臨床和基礎研究的先決條件。認知是人腦對事物信息的接收、儲存、分析、使用、執(zhí)行、反饋、調整等的綜合反映，是感覺輸入的變換、減少、解釋、儲存、恢復和使用等復雜過程。認知功能則包含了多個認知域，例如記憶、計算、時空間定向、結構能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達及應用等方面，可以表現(xiàn)為感知覺、記憶力、語言、抽象思維、表達等功能，綜合反映了大腦的功能狀況。認知功能障礙泛指各種原因導致的程度不一的認知功能損害，可表現(xiàn)為學習和記憶障礙、失語、失認、失用及視空間障礙等，以及由此伴隨的焦慮、抑郁、激越、沖動等情感障礙，程度從輕度認知功能損害到癡呆。輕度認知功能損害指有記憶障礙和（或）其他輕度認知功能障礙，但個體的社會職業(yè)或日常生活功能未受影響，亦不能由已知的醫(yī)學或神經精神疾病解釋，是介于正常老化與輕度癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，臨床上分為遺忘型和非遺忘型。癡呆指器質性疾病引起的一組嚴重認知功能缺陷或衰退的臨床綜合征，如進行性思維、記憶、行為和人格障礙等，可伴隨精神和運動功能癥狀，損害達到影響職業(yè)、社會功能或日常生活能力的程度，臨床上常分為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）型癡呆、血管源型癡呆（vascular dementia，VD）、混合型癡呆及其他類型[8]。目前，無論采用世界衛(wèi)生組織的《國際疾病分類》第10版（International Classification of Disease，ICD-10），還是美國精神病聯(lián)合會的《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）中關于癡呆的診斷標準，均要求以下4點：（1）記憶力減退；（2）其他認知能力減退；（3）認知衰退足以影響社會功能；（4）排除意識障礙、譫妄等導致的上述癥狀[9]。

2 認知功能障礙常用神經心理學測查量表

基于以上定義和分類，神經科醫(yī)師和精神科醫(yī)師不斷完善并制定了用于不同環(huán)境、診斷不同類型及程度認知功能障礙的各種神經心理學測查量表，正確選擇并合理選用這些量表，是進行流行病學調查和診斷疾病的重要依據(jù)。目前將認知功能障礙最常見的神經心理學表現(xiàn)分為3類：（1）單純認知功能障礙；（2）合并精神行為癥狀；（3）伴隨社會和日常能力減退[10]，各種量表也主要圍繞這3方面而設定。

2.1 認知功能評估

認知功能評估包括總體認知功能、記憶力、執(zhí)行、功能、語言、運用、視空間和結構能力等。目前總體認知評估推薦簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE），建議作為癡呆的篩查，應用最為廣泛[11,12]；Mattis癡呆評估量表（Mattis Dementia Rating Scale，DRS）常常用于額葉、皮質下型癡呆的評定和隨訪[13]；阿爾茨海默病評估量表認知部分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cog，ADAS-cog）主要用于AD型癡呆和血管源型癡呆藥物的療效評價[14]。記憶力評估是癡呆診斷和鑒別診斷的重要環(huán)節(jié)，因此盡可能對所有患者進行記憶力評估；執(zhí)行功能是鑒別皮質性癡呆和皮質下性癡呆的重要指標，因此盡可能對所有癡呆患者進行執(zhí)行功能評估。語言障礙、失用、視空間結構功能障礙均是癡呆認知癥狀的主要表現(xiàn)之一，盡可能采用相應量表對所有患者進行相關功能的評估。

2.2 精神行為癥狀評估

癡呆患者經常出現(xiàn)的紊亂的知覺、思維內容、心境及行為等，稱為癡呆行為心理癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）。常見的表現(xiàn)有焦慮、抑郁、淡漠、激越、妄想、幻覺、睡眠障礙、沖動攻擊、怪異行為、飲食障礙、性行為異常等。按癥狀群可分為神經癥性、情感性、精神病性、人格改變和譫妄癥狀等。評估心理行為癥狀有利于癡呆的鑒別診斷和療效評價，推薦對所有的患者進行。其中AD行為病理評定量表（BEHAVE-AD）[15]，Cohen- Mansfield激越調查表（Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CMAI）[16]和神經精神病學調查表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）[17,18]等量表，通常需要依賴知情者提供的信息進行評定，同時應當考慮到伴隨的軀體疾病或藥物副作用可能是導致精神行為癥狀的原因。

2.3 日常生活能力評估

日常生活能力包括兩個方面：基本日常生活能力（basic activities of daily living，BADL）和工具輔助性日常生活能力（instrumental activities of daily living，IADL），前者指獨立生活所必須的基本功能，如穿衣、吃飯、如廁等，后者包括復雜的日?；蛏鐣顒幽芰?，如出訪、工作、家務能力等，需要更多認知功能的參與。日常能力減退是癡呆的核心癥狀之一，是診斷癡呆的必須條件，復雜日常能力的減退亦有助于輕度認知功能障礙的早期診斷。評價日常能力常用的量表包括阿爾茨海默病合作研究日常生活能力量表（Alzheimer’s Disease Cooperative Study ADL，ADCS-ADL）[19]、Lawton工具輔助性日常生活能力量表（Instrumental ADL Scale of Lawton）[20]、功能活動問卷（Functional Activities Questionnaire，F(xiàn)AQ）[21]、進行性惡化評分（Progressive Deterioration Scale，PDS）[22]和癡呆殘疾評估（Disability Assessment for Dementia，DAD）[23]等。其中FAQ和IADL量表涉及復雜的社會功能和日常活動，適用于較輕患者的評價。重癥癡呆患者應該另選相應的評定量表，如重癥AOCS-ADL量表（ADCS-ADL-severe）[24]。應當對所有患者進行日常能力的評定，并定期復查（6個月），以了解病情的進展及評價干預效果。

一般而言，進行較大規(guī)模的流行病學調查研究，所采用的量表要求相對簡單，可操作性強，具有相應的區(qū)分度即可；但針對某一項危險因素評估，或對某一特定環(huán)節(jié)進行詳細判斷和分析，則需要采用不同的量表，綜合應用和分析。本期專欄收錄的第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院對老年認知功能相關性系列研究中，根據(jù)不同研究目的，對不同量表進行了靈活應用。例如苗振春等[7]在對上海地區(qū)軍隊離退休干部老年高脂血癥患者認知功能現(xiàn)況調查時，采用MMSE進行篩查，隨后應用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[25]對認知功能的各個方面進行測量，分析和血脂間的關系；羅鑭等[26]在對胱抑素C基因（cystatin C gene，CST3）多態(tài)性與2型糖尿病患者輕度認知損害的相關性研究中，在采用MMSE、MoCA之后，進一步采用了日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）和全面衰退量表（Global Deterioration Scale，GDS）進行評分，同時為了排除器質性疾病的影響，還采用流行病學調查用抑郁自評量表，即流行病學研究中心抑郁量表（Center for Epidemiogic Studies-Depression Scale，CES-D）、焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）、帕金森病篩查量表（Screening Scale for Parkinson’s Disease，SSPD），對抑郁、焦慮、帕金森病等情況進行了分析。

3 認知功能障礙相關生物標志物

臨床工作中建立認知功能障礙或癡呆診斷時，應注意鑒別病因[27]，神經影像學檢查對于診斷和鑒別診斷很重要，應常規(guī)進行頭顱MRI檢查，其優(yōu)于CT檢查，有條件者可行SPECT、PET和功能性MRI檢查。應常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能，檢測葉酸及維生素B12水平。腦脊液中的tau蛋白和APP[28,29]等有助于診斷，神經病理學檢查和基因學檢查可以提高診斷的準確性，尤其是體液或腦脊液中的生物標志物，可用于診斷認知功能障礙及癡呆。本期專欄中羅鑭等[26]將156例老年2型糖尿病患者，分為輕度認知功能障礙組和認知功能正常組，對CST3多態(tài)性與其發(fā)生輕度認知損害的關系進行分析發(fā)現(xiàn)，CST3攜帶B等位基因是老年2型糖尿病患者發(fā)生輕度認知功能障礙的危險因素，檢測CST3多態(tài)性將可能有利于老年2型糖尿病患者認知損害的早期診斷，為發(fā)現(xiàn)新的生物標志物用于診斷和評價提供了思路。

4 認知功能障礙相關危險因素

大量流行病學調查研究顯示，導致認知功能障礙的主要危險因素包括：人口學因素（年齡、性別、家族史等）、遺傳學因素（載脂蛋白E4、早老素1、早老素2、tau蛋白、β淀粉樣肽前體及Notch3基因等）、生活方式（吸煙、不合理飲食、缺乏鍛煉及社會退縮等）及個人史（教育水平低下、頭部創(chuàng)傷、精神疾?。┑?。其中年齡是影響認知功能障礙發(fā)病率的最主要因素，隨著年齡增加，人體功能如感覺、知覺、視覺等下降，導致認知功能障礙的發(fā)病率迅速上升[30]。本期專欄中白潔等[31]對上海地區(qū)90名離退休干部的聽力下降情況和認知功能進行了調查，發(fā)現(xiàn)認知功能在聽力障礙未治療組患者中明顯下降，聽力障礙是老年認知功能障礙的重要危險因素之一，助聽器輔助治療可能對認知功能有改善作用。前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，聽力下降是導致老年人進行性癡呆的獨立危險因素[32,33]。近年來的調查研究顯示，各種血管性危險因素不僅是血管源性癡呆的獨立危險因素，而且也是AD和輕度認知功能障礙的獨立危險因素[34]。苗振春等[7]調查了上海地區(qū)軍隊離退休干部中高脂血癥患者與認知功能障礙的關系，發(fā)現(xiàn)軍隊離休干部高脂血癥組認知功能改變的患病率為29.00%，高于正常血脂組認知功能改變的患病率（16.11%，＜0.001）。高脂血癥組MMSE量表分數(shù)、MoCA量表分數(shù)均較正常血脂組低（＜0.001）。認知功能分項指標提示，高脂血癥組老年人的地點定向力、延遲回憶能力、注意力和計算力均較正常血脂組下降（＜0.05）。隨訪發(fā)現(xiàn)，輕度認知功能障礙的患者，轉化為癡呆的危險性遠遠大于認知正常的人群[35]，因此對輕度認知功能障礙的防治，將作為以后工作的重點。

5 認知功能障礙的防治

由于認知功能障礙的根本病因尚不明確，因此治療方法尚缺乏針對性。

5.1 藥物治療

5.1.1 指南推薦藥物 目前推薦明確診斷為輕-中度阿爾茨海默病患者可以選用膽堿酯酶抑制劑[多奈哌齊（donepezil）、重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）]治療，其中多奈哌齊還可用于治療確診的中-重度阿爾茨海默病，血管源型癡呆患者可以選用美金剛（memantine）或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療。當應用某一膽堿酯酶抑制劑治療無效或因不良反應不能耐受時，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應程度，選擇停藥或調換其他膽堿酯酶抑制劑進行治療。輕-中度阿爾茨海默病患者還可以選用尼麥角林（nicergoline）、尼莫地平（nimodipine）、吡拉西坦（piracetam）或奧拉西坦（oxiracetam）、維生素E等作為膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同治療藥物[36]。

5.1.2 相關藥物研究 近年來有大量針對老年認知功能障礙的相關藥物研究，但多止步于臨床藥物試驗，有的是因為靶點選擇錯誤，有的是因為藥物不良反應，而有專家認為，還可能與試驗人群所處的疾病階段有關。近年有以胰島素鼻腔噴霧和皮下注射生長激素釋放激素為代表的老藥新用，證實對AD或輕度認知功能障礙患者認知功能有改善。采用免疫球蛋白治療AD的被動免疫研究及采用腺相關病毒介導的神經生長因子移植治療AD的臨床研究均令人期待。而干細胞移植，似乎是未來的方向[37]。本期收錄的一些研究，提供了阿司匹林緩解認知功能障礙的動物學證據(jù)及機制研究，表明其通過調節(jié)腦組織中白細胞介素-6、白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子的表達，影響AD模型大鼠學習記憶能力[38]。中國傳統(tǒng)中藥因可作用于多環(huán)節(jié)、多途徑、多系統(tǒng)，且具有成本低廉，毒副作用小的優(yōu)點，在國內有較多研究。銀杏葉制劑或鼠尾草提取物可能對治療AD有效，尚待進一步驗證。筆者前期系列研究表明，具有抗氧化作用的中成藥物，例如五味子，對AD樣大鼠的學習和記憶能力有一定程度的改善，主要通過抑制小膠質細胞的炎癥反應以及氧化應激對神經元的損傷[39,40]。

5.2 非藥物干預

對于輕度認知功能障礙，近期的薈萃分析發(fā)現(xiàn)目前常用的藥物似乎效果還不十分明確[41]，而非藥物治療的干預手段反而凸顯其重要作用[42]。所以，對于輕度認知功能障礙患者，目前更加強調有效地控制各種血管性危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥、肥胖、代謝綜合征、吸煙及大量飲酒[43]。目前已知的保護性因素包括常喝綠茶，適度運動，休閑活動、保護性飲食（富含維生素B12、葉酸）、多咀嚼等，但以上尚缺乏統(tǒng)一量化標準。有研究對受試者進行短期（5～6周）認知訓練及隨后加強訓練，發(fā)現(xiàn)可使認知功能略有改善，5年后年齡相關認知減退程度減輕，工具性日常生活活動能力略改善，是目前值得研究推廣的方向。

總之，認知功能障礙的發(fā)展是個長期的過程，可能在臨床前數(shù)十年即已開始。在疾病進展的后期，特別是發(fā)生癡呆后再開始治療，雖仍可能延緩認知功能衰退的進程，但已有的損害多不能逆轉。因此早期干預具有重要意義，輕度認知功能障礙是早期發(fā)現(xiàn)和早期干預的切入點，具體干預措施仍在探索之中。雖然對各種癡呆已有了一定的治療手段，但仍然存在療效不突出和費用昂貴等問題。預防應成為最重要的措施，在各種危險因素中，血管性危險因素是可以被發(fā)現(xiàn)和控制的，因此要特別重視對高危人群的篩查和干預。凡有高血壓病、腦動脈粥樣硬化、腦血管病、糖尿病及冠心病的患者，均應進行記憶及智能的測查，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

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（編輯: 王雪萍）

Cognitive dysfunction in the elderly in China: Research progress

TUO Xi-Ping

(Department of Geriatrics, Affiliated Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Along with the coming of aging society, there are more and more people suffering from cognitive dysfunction or dementia. How to make early diagnosis and intervention for these diseases is an important subject in geriatric study in the new century. In recent years, new and standardized definitions and classifications for the elderly cognitive dysfunction and dementia were achieved, and the specific and practical neuropsychological scales were applied. Many retrospective and prospective epidemiological studies were carried out and then analyzed comparably. Systematic analysis was performed on the risk factors for the elderly cognitive dysfunction and dementia, including mild cognitive impairment. The results provided therapeutic targets for clinical drugs and behavior intervention, and also for research direction on fundamental study and drug development.

elderly; cognitive dysfunction; dementia

R749; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00075

2014?04?30;

2014?05?05

拓西平, E-mail: xptuo_01@126.com