陳 昭 王國振 邱 琛 向 城 王新穎

英夫利昔單用和聯(lián)合硫唑嘌呤治療克羅恩病的療效分析

陳 昭 王國振 邱 琛 向 城 王新穎

目的比較英夫利昔(Infliximab,IFX)單藥治療和英夫利昔聯(lián)合硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)治療中重度克羅恩病(Crohn憶sdisease,CD)患者的療效遙方法選取2010年6月至2014年5月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化科進(jìn)行治療的47例中重度CD患者為研究對象袁按照治療方式的不同袁將患者分為IFX組29例和IFX+AZA組18例遙觀察兩組患者治療前、治療后第14周和第30周的實驗室指標(biāo)(WBC、ESR、CRP、ALB)、克羅恩病活動度指數(shù)(CDAI)、臨床緩解率、克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分(SESCD)、黏膜愈合率以及不良反應(yīng)的情況遙結(jié)果第14周時袁IFX組和IFX+AZA組的臨床緩解率分別為院58.6%(17/29)vs 72.2%(13/18)袁(P>0.05)曰黏膜愈合率分別為院51.7%(15/29)vs 55.6%(10/18)袁(P> 0.05)遙兩組患者的WBC水平均較治療前顯著下降袁BM I和ALB水平顯著升高遙第30周時袁IFX組和IFX+AZA組的臨床緩解率分別為院75.9%(22/29)vs 88.9%(15/18)袁(P>0.05)曰部分患者在第30周復(fù)查內(nèi)鏡袁兩組的黏膜愈合率分別為院47.1%(8/17)vs83.3%(5/6)袁(P>0.05)遙兩組患者的WBC水平均較治療前顯著下降袁BM I和ALB水平升高遙結(jié)論IFX和IFX+AZA兩種方法均可有效誘導(dǎo)和維持中度CD患者臨床緩解和黏膜愈合袁但后者療效有更優(yōu)趨勢。

克羅恩病曰英夫利昔曰硫唑嘌呤曰臨床緩解曰黏膜愈合

克羅恩病(crohn憶sdisease,CD)是一種可累及全胃腸道袁節(jié)段性全壁層慢性炎癥性疾病袁胃腸道以外器官如關(guān)節(jié)、皮膚、眼及肝膽胰腺均可受累[1]遙目前的藥物治療包括激素、免疫抑制劑(硫唑嘌呤、巰嘌呤和甲氨蝶呤)及腫瘤壞死因子(TNF)單抗等[2]袁其中英夫利昔單抗和硫唑嘌呤均是誘導(dǎo)和維持CD患者臨床緩解的重要藥物遙近年來袁英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤對于CD的治療已廣泛應(yīng)用于臨床[3]遙兩藥聯(lián)合對CD的治療具有顯著療效袁其不僅能有效縮短CD患者治療時間袁誘導(dǎo)緩解袁促進(jìn)瘺管閉合袁減少并發(fā)癥袁而且能有效維持緩解袁阻止病情發(fā)展[3]遙然而袁有研究表明袁兩藥聯(lián)合可導(dǎo)致CD患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥[4]袁可增加嚴(yán)重機會致病菌感染和肝脾相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率[5]袁因此在評價兩藥聯(lián)合治療CD患者獲益和風(fēng)險方面尚存在爭議遙而關(guān)于英夫利昔單用和英夫利昔聯(lián)合硫唑嘌呤兩種治療方案治療克羅恩病的療效對比在中國人群中的研究數(shù)據(jù)仍欠缺袁本研究回顧性分析采用兩種不同方法進(jìn)行治療的效果袁現(xiàn)報告如下。

對象和方法

一、研究對象

納入2010年6月至2014年5月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化科進(jìn)行治療的47例中重度CD患者遙入選標(biāo)準(zhǔn)院淤根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、內(nèi)鏡等資料袁符合2012年廣州炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[6]而明確診斷為CD遙且均為中至重度活動性CD曰于資料完整袁在治療前、第14周、第30周均進(jìn)行了實驗室檢查和CDAI評分袁且在治療前和第14周進(jìn)行了內(nèi)鏡(結(jié)腸鏡、小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡)檢查遙排除標(biāo)準(zhǔn)院淤英夫利昔注射次數(shù)少于3次的患者曰于臨床及隨訪資料不全者曰盂罹患明顯感染(包括肺結(jié)核、病毒性肝炎或其他潛在感染)、器質(zhì)性心臟損害、糖尿病及ALT升高等患者。

二、治療方法

按照治療方式的不同袁將入選患者分為IFX組29例和IFX+AZA組18例遙其中IFX組患者包括院淤初診CD患者袁在治療期間未使用AZA或其他免疫抑制劑者曰于復(fù)診CD患者袁既往使用過AZA或其他免疫抑制劑袁在本觀察期間停用AZA或其他免疫抑制劑者遙IFX+AZA組患者院初診或復(fù)診CD患者袁在觀察期初始即予以IFX和AZA聯(lián)合治療者遙IFX組于第0、2、6周給予IFX 5mg/kg誘導(dǎo)緩解袁隨后每隔8周給予IFX 5mg/kg維持緩解曰IFX+ AZA組給予AZA 1~2mg/kg袁qd袁并于第0、2、6周給予IFX 5mg/kg袁隨后每隔8周給予IFX 5 mg/ kg遙治療前正在接受糖皮質(zhì)激素者在開始治療時繼續(xù)激素治療袁在取得臨床緩解后袁視臨床反應(yīng)將糖皮質(zhì)激素逐步減量至停用遙兩組患者在IFX使用前使用地塞米松5mg靜脈推注減少過敏反應(yīng)。

三、臨床觀察指標(biāo)

包括性別、年齡、病史、CD累及部位、疾病行為、活動分期、藥物使用情況、實驗室指標(biāo)、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查結(jié)果和不良反應(yīng)遙計算IFX治療前、治療后第14周和第30周的CD活動指數(shù)CDAI評分袁計算CD簡化內(nèi)鏡評分(Crohn憶sdisease simplified endoscopic score,SES-CD)[7]。

四、療效評價

1.實驗室指標(biāo)

治療前、治療后第14周和第30周兩組患者的血常規(guī)、ESR、CRP、AST、ALT及ALB等水平。

2.臨床療效

參照文獻(xiàn)[6]的方法評價臨床療效袁定義CDAI< 150分為臨床緩解袁計算兩組患者治療前、治療后第14周和第30周的CDAI評分和臨床緩解率遙臨床緩解率=臨床緩解例數(shù)/各組總例數(shù)。

3.黏膜愈合

根據(jù)內(nèi)鏡檢查(結(jié)腸鏡、小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡)結(jié)果袁對所以患者進(jìn)行治療前和治療后第14周的黏膜愈合評分袁比較全部患者治療前和治療后第14周的平均SES-CD評分曰對部分患者進(jìn)行治療后第30周的黏膜愈合評分袁重新統(tǒng)計該部分患者治療前的平均SES-CD評分袁比較該部分患者治療前和治療后第30周的平均SES-CD評分遙評價方法采用SES-CD評分[7]袁定義SES-CD評分0~2分為黏膜愈合[8]遙由南方醫(yī)院消化科兩位高年資內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行獨立評分袁若出現(xiàn)異議袁則由第3位高年資內(nèi)鏡醫(yī)生參與討論得出結(jié)論遙黏膜愈合率=黏膜愈合例數(shù)/各組總例數(shù)。

4.不良反應(yīng)

治療期間出現(xiàn)任何不良事件均予記錄遙IFX治療CD的不良反應(yīng)事件包括感染、輸液反應(yīng)、遲發(fā)型過敏反應(yīng)和藥物性紅斑狼瘡、淋巴瘤或惡性腫瘤危險性增加及其他[9]遙AZA治療CD的不良反應(yīng)事件包括血液系統(tǒng)損害、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染和肝功能異常等[10]。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析袁計量資料以x依s表示袁組內(nèi)治療前后計量資料比較采用配對t檢驗袁組間治療后療效比較采用協(xié)方差分析曰率的比較使用卡方檢驗或Fisher確切概率法遙P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié)果

一、一般資料

共計47例患者納入研究袁其中46例患者為中度克羅恩病袁1例患者為重度克羅恩病遙IFX組29例患者中男性15例袁女性14例袁平均年齡為(25.4依10.1)歲袁平均病程為(29.1依41.2)月袁既往有腸道手術(shù)者占27.6%(8/29)袁有腸外表現(xiàn)者占10.3%(3/ 29)袁其中1例為關(guān)節(jié)痛袁2例為口腔潰瘍遙15例合用5-氨基水楊酸類藥物曰3例合用糖皮質(zhì)激素袁在使用IFX過程中逐漸減量。

IFX+AZA組18例患者中男性12例袁女性6例袁平均年齡為(25.8依9.5)歲袁平均病程為(29.9依30.2)月袁既往有腸道手術(shù)者占38.9%(7/18)袁有腸外表現(xiàn)者占16.7%(3/18)袁其中1例為關(guān)節(jié)痛袁1例為關(guān)節(jié)痛并結(jié)節(jié)性紅斑袁1例為口腔潰瘍遙3例合用5-氨基水楊酸類藥物曰6例合用糖皮質(zhì)激素袁在使用IFX過程中逐漸減量遙兩組患者基本情況如表1所示遙除了合并5-氨基水楊酸類藥物治療情況比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.029)外袁兩組患者的性別、年齡、CDAI評分、SES-CD評分等資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)袁具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者基本情況[n(%)]

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)和體重指數(shù)(x依s)

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)和體重指數(shù)(x依s)

注院*與治療前比較P<0.05曰#與治療前比較P>0.05。

二、療效評價

1.實驗室指標(biāo)和體重指數(shù)

第14周和第30周時IFX組和IFX+AZA組WBC水平均較治療前下降袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)曰ESR、CRP水平也均較治療前有所下降遙第14周時IFX組和IFX+AZA組體重指數(shù)和ALB水平均較治療前升高袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)袁第30周時IFX組和IFX+AZA組體重指數(shù)和ALB水平均較治療前升高袁患者營養(yǎng)狀態(tài)改善袁見表2遙兩組患者治療后的實驗室指標(biāo)和體重指數(shù)的差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.臨床緩解

第14周時袁IFX組CDAI評分由274.8依58.6下降為129.5依45.7袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰IFX+AZA組CDAI評分由288.1依65.9下降為127.7依101.4袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰且IFX組CDAI評分高于IFX+AZA組袁但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)遙兩組的臨床緩解率分別為58.6%(17/29)、72.2%(13/18)袁P>0.05袁差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義袁但數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組的臨床緩解率較高。

第30周時袁IFX組CDAI評分由274.8依58.6下降111.8依72.1袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰IFX+AZA組CDAI評分由288.1依65.9下降為110.4依65.4袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰且IFX組CDAI評分高于IFX+AZA組袁但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)遙兩組的臨床緩解率分別為75.9%(22/29)、88.9%(15/18)袁P>0.05袁差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)袁但數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組的臨床緩解率較高。

表3 兩組患者CDAI評分比較

3.黏膜愈合

第14周時袁IFX組SES-CD評分由11.4依5.7下降為4.7依5.1袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰IFX+AZA組SES-CD評分由8.9依4.8下降為3.6依4.1袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰兩組間SES-CD評分比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)曰兩組的黏膜愈合率分別為51.7%(15/29)、55.6%(10/18)袁P> 0.05袁差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義袁但數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組黏膜愈合率較高。

第30周時袁IFX組有17例患者復(fù)查內(nèi)鏡袁IFX+ AZA組有6例患者復(fù)查內(nèi)鏡遙分別比較該部分患者治療前和治療后第30周的SES-CD評分情況遙IFX組17例患者SES-CD評分由治療前11.6依6.0下降為4.3依4.4袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰IFX+ AZA組6例患者SES-CD評分由治療前10.7依5.6下降為2.8依4.2袁差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰兩組間SES-CD評分比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)曰兩組的黏膜愈合率分別為47.1%(8/17)、83.3%(5/6)袁差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)袁但數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組黏膜愈合率較高。

4.不良反應(yīng)情況

IFX組有37.9%(11/29)患者出現(xiàn)感染袁IFX+ AZA組有38.9%患者出現(xiàn)感染袁兩組感染率比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義遙IFX+AZA組1例發(fā)生上呼吸道感染的患者在注射帕尼培南/倍他米隆抗感染過程中出現(xiàn)心慌、胸悶和頭暈癥狀袁停藥后自行緩解曰1例患者曾出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)<3伊109/L袁考慮白細(xì)胞下降與應(yīng)用硫唑嘌呤引起的骨髓抑制有關(guān)遙兩組患者均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討論

IFX是一種嵌合體單克隆抗體袁可靶向CD發(fā)病機制中起重要作用的促炎細(xì)胞因子-腫瘤壞死因子琢(TNF-琢)袁通過中和巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面的TNF-琢發(fā)揮治療作用[11]遙越來越多的研究證實IFX可以有效誘導(dǎo)和維持中重度活動性CD的緩解[12-13]袁促進(jìn)黏膜愈合[14-15]遙硫唑嘌呤是一種非特異性免疫抑制劑袁可抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成袁從而抑制基因復(fù)制和T細(xì)胞活化[16]遙硫唑嘌呤最早用于治療潰瘍性結(jié)腸炎袁Brook等[17]研究發(fā)現(xiàn)袁AZA有助于腸-皮膚瘺愈合袁提示AZA可用于治療CD遙Lakatos等[18]研究提示早期應(yīng)用AZA可以降低手術(shù)率遙越來越多的研究證實袁IFX聯(lián)合AZA治療可有效促進(jìn)和維持CD患者臨床緩解和黏膜愈合[19-21]袁并且黏膜應(yīng)答者能維持較長期的無糖皮質(zhì)激素臨床緩解[22]遙IFX和AZA兩藥聯(lián)用治療CD可明顯縮短治療時間袁減少并發(fā)癥袁具有良好臨床療效和安全性[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)袁同治療前相比袁IFX組和IFX+ AZA患者第14周和第30周的CDAI評分均下降袁且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)曰IFX組在第14周和第30周時分別有58.6%和75.9%患者獲得臨床緩解袁IFX+AZA組在第14周和第30周分別有72.2%和88.9%患者獲得臨床緩解袁提示IFX單藥治療和IFX+AZA兩藥聯(lián)合治療均可以有效誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解袁這一結(jié)論同其他研究相似遙同樣袁在本研究中袁IFX組和IFX+AZA患者第14周的SES-CD評分均較治療前下降袁且有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)曰第30周時袁IFX組有17例患者復(fù)查內(nèi)鏡袁IFX+AZA組有6例患者復(fù)查內(nèi)鏡遙該部分患者第30周的SES-CD評分均較其治療前下降袁且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)遙IFX組在第14周和第30周時分別有51.7%(15/29)和47.1%(8/17)患者獲得黏膜愈合袁IFX+AZA組在第14周和第30周分別有55.6%(10/18)和83.3%(5/6)患者獲得黏膜愈合袁提示IFX單藥治療和IFX+AZA兩藥聯(lián)合治療均可以有效誘導(dǎo)和維持CD黏膜愈合袁這一結(jié)論也同其他研究相似。

盡管IFX單藥治療和IFX+AZA兩藥聯(lián)合治療均可以有效誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解和黏膜愈合袁但關(guān)于兩種方法治療CD的療效比較方面仍存在爭議遙Lichtenstein等[24]研究提示袁對于硫唑嘌呤治療無效的CD患者袁予以英夫利昔聯(lián)合硫唑嘌呤治療的療效與單用英夫利昔相比無明顯差異遙然而袁Saito等[25]研究表明袁盡管AZA與炎癥性腸病患者淋巴瘤風(fēng)險的增加有關(guān)袁但是英夫利昔聯(lián)合AZA對傳統(tǒng)藥物治療無效CD的治療比單用英夫利昔具有更好療效遙段澤星等[21]研究顯示袁對激素耐藥或依賴的中重度活動期CD患者袁英夫利昔的治療效果優(yōu)于硫唑嘌呤袁且以英夫利昔聯(lián)合硫唑嘌呤的療效最佳袁其臨床總有效率和內(nèi)鏡下總有效率顯著高于單藥組遙Cottone等[19]在一項隨機雙盲試驗中比較英夫利昔單用、硫唑嘌呤單用和兩藥聯(lián)合使用治療中重度CD患者的療效和安全性袁研究發(fā)現(xiàn)袁與硫唑嘌呤單用比較袁英夫利昔單用和兩藥聯(lián)合治療方法可以獲得較高的無激素臨床緩解率袁且兩藥聯(lián)合治療方法的療效最佳。

本研究比較了IFX組和IFX+AZA組患者治療后的臨床療效和黏膜愈合療效發(fā)現(xiàn)袁在臨床療效方面袁第14周時兩組的CDAI評分和臨床緩解率比較均沒有統(tǒng)計學(xué)意義袁但是數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組有較低的CDAI評分(127.7依101.4)vs(129.5依45.7)和較高的臨床緩解率72.2%(13/18)vs 58.6%(17/ 29)曰第30周時也有同樣的趨勢袁提示IFX+AXA組誘導(dǎo)和維持臨床緩解上有較好的療效遙在黏膜愈合方面袁第14周和第30周時IFX組的SES-CD評分均高于IFX+AZA組袁兩組的黏膜愈合率分別為51.7%(15/29)vs55.6%(10/18)袁P>0.05和47.1%(8/17)vs83.3%(5/6)袁盡管差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義袁但數(shù)據(jù)顯示IFX+AZA組在第14周和第30周有較高的黏膜愈合率袁提示IFX+AZA兩藥聯(lián)合在促進(jìn)和維持黏膜愈合方面可能有較好療效。

Marehbian等[5]研究發(fā)現(xiàn)袁硫唑嘌呤聯(lián)合抗TNF生物制劑可增高嚴(yán)重機會感染和肝脾相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率遙在本研究中袁兩組患者出現(xiàn)骨髓抑制、感染等情況袁但是兩組感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義袁且患者予以升白、抗感染治療后均可好轉(zhuǎn)曰兩組患者均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜述所述袁本研究證實IFX單藥治療和IFX+ AZA兩藥聯(lián)合治療袁均可以有效誘導(dǎo)和維持中度CD臨床緩解和黏膜愈合遙IFX+AZA兩藥聯(lián)合治療可能在誘導(dǎo)和維持CD患者臨床緩解和黏膜愈合方面有更好的療效遙關(guān)于兩種治療方法的療效比較還需進(jìn)行大樣本、多中心臨床試驗進(jìn)一步研究。

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In fliximab or infliximab combined azathioprine therapy for Crohn憶s disease

CHENZhao,WANGGuozhen,QIU Chen,XIANG Cheng,WANG Xin-ying.
Departmentof Gastroenterology,Nanfang Hospital, Southern Medical University,Guangzhou 510515,China.Corresponding author:WANG Xin-ying,E-mail: sunwingwxy@163.com

A im To compare the efficacy of infliximab aloneor infliximab combined azathioprine thera—py for patientsw ithmoderate to severe Crohn憶s disease(CD).M ethods Forty seven CD patients from Febru—ary 2012 to April2014 were review ed.According to different therapy,29 CD patientswere assigned into IFX group,18CD patientswereassigned into IFX+AZA group.Laboratory index(WBC,ESR,CRP,ALB),Crohn憶s disease activity index(CDAI),rate of clinical rem ission,SES-CD,rate ofmucosalhealing and side effects at thebeginning of therapy,week 14 andweek 30were recorded and analyzed.Results Atweek 14,ratesof clin—ical rem ission of IFX group and IFX+AZA group were 58.6%(17/29)vs72.2%(13/18)(P>0.05);ratesof mu—cosal healing of IFX group and IFX+AZA group were 51.7%(15/29)vs 55.6%(10/18)(P>0.05).For both group,WBC levelwas significantly decreased;BM Iand ALB levelsweresignificantly increased.Atweek 30, rates of clinicalrem ission of IFX group and IFX+AZA group were 75.9%(22/29)vs 88.9%(15/18)(P>0.05); rates ofmucosal healing of IFX group and IFX+AZA group were 47.1%(8/17)vs 83.3%(5/6)(P>0.05).For both group,WBC levelswere significantly decreased;BMIand ALB levelswere increased.Conclusions Both IFXmonotherapy and IFX+AZA two drugs combined therapy could effectively induceand maintain clinical rem ission andmucosalhealing in patientsw ithmoderate CD,and the efficacy of IFX+AZA groupwould be better.

Crohn憶sdisease;Infliximab;Azathioprine;Clinical rem ission;M ucosalhealing

院2014-06-16)

(本文編輯院陳燁)

DOI院10.3969/j.issn.1672-2159.2014.05.003

院510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

院王新穎袁E-mail院sunw ingwxy@163.com