馬力文

北京大學第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京 100191

進展期膀胱癌的內(nèi)科治療進展

馬力文

北京大學第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京 100191

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤，30%～40%的浸潤性腫瘤在整個病程中都會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，對于Ⅳ期患者而言，全身化療是唯一能夠改善生存的治療方法，單藥一線治療主要是順鉑(GC)、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽和吉西他濱。聯(lián)合化療M-VAC和GC方案仍是當前推薦作為進展期和晚期膀胱癌可以耐受順鉑的患者的標準治療方案，但GC方案安全性更好。對于不適合用順鉑聯(lián)合化療的患者，奧沙利鉑代替順鉑并未顯示出比單用吉西他濱有更好的效果。二線治療仍然效果較差，單藥有效率(response rate，RR)為20%左右，其中，長春氟寧在歐洲是唯一被作為以鉑類藥物為基礎的一線治療失敗后的進展期尿路上皮癌的二線治療藥物。順鉑治療失敗的患者能否從進一步的治療中獲益可能取決于預后因子(生活質(zhì)量、血紅蛋白、肝轉(zhuǎn)移)，具有多項不良預后因子的患者，可能無法從二線治療中獲益，但是如果可以采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GP)方案，則仍有可能獲得生存益處，但不建議長期使用。新藥ABI-007、艾日布林在二線單藥治療上也顯示出了較高的有效率，RR為32%～38%，是非常有前途的、值得進一步臨床研究的藥物。靶向藥物在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的應用均處于臨床研究階段，其是否對晚期膀胱癌有益，還需進一步的臨床試驗證實。

進展期膀胱癌;化療;靶向治療

膀胱癌是第二常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。在歐洲年發(fā)病率為19.5/10萬，年死亡率為7.9/10萬，男性發(fā)病率是女性的3倍，并且隨著年齡增長呈上升趨勢。膀胱癌的病理類型分布:90%為移行細胞癌，5%為鱗狀細胞癌，2%為腺癌。確診時25%～30%已經(jīng)存在肌肉侵犯，大約15%存在局部或遠處轉(zhuǎn)移。另外，30%～40%的浸潤性腫瘤在整個病程中會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移［1］。在化療時代之前，中位生存期(overall survival，OS)最多僅有6個月，而對于Ⅳ期患者而言，全身化療是唯一能夠改善生存的治療方法，隨著越來越多的臨床試驗支持進展期膀胱癌的化療，使我們對膀胱癌的治療有了進一步的認識。為此，我們將近年來針對晚期膀胱癌治療的一些主要臨床研究總結(jié)如下。

1 一線治療

尿路上皮癌較其他實體瘤對化療更為敏感，單藥治療的有效率為28%～42%［2］，主要是順鉑、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽［3］和吉西他濱［4］，中位OS為8.4～12.5個月。20多年來，以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案(M-VAC)一直作為晚期膀胱癌的標準治療方案。近些年，吉西他濱單藥或聯(lián)合順鉑(GC)方案的Ⅱ期臨床研究已顯示出24%～28%的有效率［5－9］，在此基礎上比較GC與M-VAC的Ⅲ期臨床研究中，5年的隨訪結(jié)果顯示［10］兩個方案療效是相似的，無進展生存期(progressionfree survival，PFS)分別為7.7個月和8.3個月;5年總生存率分別為13.0%和15.3%。但是，GC方案在安全性方面更有優(yōu)勢。因此，歐洲腫瘤學會(EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology，ESMO)推薦將M-VAC和GC方案均作為進展期和晚期膀胱癌可以耐受順鉑患者的標準治療方案［11］。

為了進一步提高療效，三藥聯(lián)合(紫杉醇+順鉑+吉西他濱)的PCG方案的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究得以開展，并證實了其安全性和有效性?；谶@些研究結(jié)果，EORTC國際協(xié)作組設計了30987號隨機對照Ⅲ期臨床研究，比較PCG與GC方案治療進展期尿路上皮癌的療效。該研究于2001年至2004年共入組626名患者，PCG組312例，GC組314例，隨訪4.6年。結(jié)果顯示:總緩解率(overall response rate，ORR)分別為55.5%和43.6%(P=0.003);中位OS方面，PCG組15.8個月，GC組12.7個月(P=0.075); PCG組的OS較GC組延長了3.2個月(P=0.03)，兩組的PFS沒有明顯差異(P=0.11)，PCG組也未顯示更多的不良反應［12］。

Culine等報道了在不適合順鉑基礎化療的患者中進行吉西他濱或吉西他濱+奧沙利鉑一線治療的隨機Ⅱ期臨床研究［13］，以比較其療效。該研究從2004年7月至2009年3月于10個中心共入組44名患者，分別接受吉西他濱(GEM)和吉西他濱+奧沙利鉑(GEMOX)治療，每組各22例，中位年齡76歲，7例患者行為狀態(tài)評分(performance score，PS)為2，37例有腎功能損傷(且其中的11例PS也為2)，中位肌酐清除率是45 ml/min (30～80 ml/min)，由于GEMOX組未達到預期的靶目標，故該試驗提前關(guān)閉。結(jié)果提示對于不適合用順鉑聯(lián)合化療的進展期尿路上皮癌患者，奧沙利鉑代替順鉑并未顯出比單用吉西他濱有更好的效果。

2 二線治療

尿路上皮癌的二線治療一直不被醫(yī)學界看好，因為早些年的一些Ⅱ期臨床研究效果均較差，單藥有效率為20%左右(表1)。2009年Bellmunt等開展了一項關(guān)于新藥長春氟寧(Vinflunine)的Ⅲ期臨床研究，比較長春氟寧+最佳支持療法與單純支持療法的療效。結(jié)果在意向性入組人群(TTP)中，兩組的OS分別為6.9個月和4.6個月，長春氟寧具有2.3個月的生存優(yōu)勢，但是差異無統(tǒng)計學意義(P=0.287);而在可評價人群中，兩組OS (6.9個月和4.3個月)則具有顯著差異(P= 0.040)［14］。據(jù)此，長春氟寧在歐洲是唯一被作為以鉑類藥物為基礎的一線治療失敗后的進展期尿路上皮癌的二線治療藥物。對于二線治療的患者能否獲益，有一項Ⅲ期臨床研究［15］可以提供參考:將ECOG生活質(zhì)量＞0、血紅蛋白＜10 g/dl及肝轉(zhuǎn)移作為3個不良預后因子，根據(jù)所含的預后因子數(shù)目分為四個亞組:即0、1、2、3組，均給予長春氟寧二線治療，結(jié)果其OS與所含有的預后因子的數(shù)目多少成反比，分別為14.2個月、7.3個月、3.8個月和1.7個月(P＜0.001)。

Niegisch等［16］關(guān)于吉西他濱聯(lián)合紫杉醇在二線治療尿路上皮癌預后因子的研究也可供參考，該研究主要目的是建立一個生存預后因子模型(prognostic factor model，PFM)，以確定哪些順鉑治療失敗的患者更可能從進一步的治療中獲益。采用在一項隨機Ⅲ期二線GP方案化療的102例患者與另一個Ⅲ期臨床研究(比較長春氟寧+最佳支持療法與單純支持療法的預后的基本參數(shù))為研究材料，PFM基本參數(shù)除不同的化療方案外，還包括生活質(zhì)量、肝轉(zhuǎn)移和血紅蛋白水平。結(jié)果3個亞組的OS明顯不同(分別是11.8個月，8.1個月和3.2個月)，PFM的臨床意義更傾向于在使用GP方案的患者中，并且建議GP方案為二線治療方案，對于僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，即使伴有貧血或較差的生活狀態(tài)仍可能從二線治療中獲益。

表1 進展期膀胱癌二線單藥化療的臨床試驗

以上研究提示，對于具有多項不良預后因子的患者，可能無法從二線治療中獲益。但是如果可以采用GP方案，仍有可能獲得生存益處。

有一項GP聯(lián)合化療二線治療進展期膀胱癌的Ⅲ期隨機研究對短期與長期治療優(yōu)劣進行了比較［17］，共入組102例一線鉑類為基礎的化療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，隨機分為短期GP化療組和長期GP化療組，96例納入分析，觀察的主要終點為OS，次要終點為PFS、ORR和毒副反應。結(jié)果兩組OS分別為7.8個月和8.0個月，PFS為4.0個月和3.1個月，ORR分別為37.5%和41.5%，均沒有明顯差異，而長期GP化療組導致的貧血明顯增多(6.7%和26.7%，P=0.011)。該研究提示，GP方案不宜進行長期化療，但因其療效較高(接近40%)，仍是二線化療的一個最佳選擇。

新藥ABI-007(Abraxane)是一種納米紫杉醇。有一項單藥ABI-007用于鉑類藥物治療失敗的進展期尿路上皮癌的二線治療研究，共47例可評價患者，RR為32%，PFS為6個月，中位OS為10.8個月，臨床獲益率(CR+PR+SD)達到58%，在目前報道的二線治療獲益率資料中為最高［18］。當然，這一結(jié)果尚需進一步的臨床試驗驗證。

艾日布林(Eribulin)為非紫衫類微管蛋白抑制劑，是一種天然海綿提取物(halichondrin B)。一項Ⅱ期臨床研究［19］對40例晚期尿路上皮癌二線治療患者進行艾日布林單藥治療，1.4 mg/m2，iv，d1、d8，q3w，37例可評價患者，ORR為38% (1例CR，14例PR)，PFS為3.9個月，OS為9.4個月，即使在中到重度腎功能損害的患者中，安全性也可接受。該研究顯示艾日布林單藥具有抗尿路上皮癌的活性，下一步對比GC與GC+艾日布林一線治療Ⅰb/Ⅱ期尿路上皮癌的研究正在準備進行。

3 靶向藥物治療

靶向藥物在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的應用還較少，均處于臨床研究階段。

3.1 依維莫司

一項研究對轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌應用依維莫司的有效性和耐受性進行了評價［20］，該研究于2009年2月～2010年11月間共入組45例曾經(jīng)接受1～4種細胞毒性藥物一線治療失敗的患者，給予依維莫司10 mg，po，qd，連續(xù)4周為1個周期。結(jié)果:常見的3/4級毒性反應是疲乏、感染、貧血、淋巴細胞減少、高血糖、高血脂及低磷酸鹽血癥。有2例獲得部分緩解(partial response，PR)，其中1例靶病灶縮小94%，并且持續(xù)服藥26個月，12例腫瘤略微縮小，23(51%)例無進展生存期(PFS)2個月，中位PFS 2.6個月(1.8～3.5個月)，中位OS為8.3個月。該研究提示，依維莫司具有一定的抗腫瘤活性，進一步針對基因靶點的個體化治療的研究正在進行。

3.2 西妥昔單抗

另一項［21］西妥昔單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇治療晚期膀胱癌的Ⅱ期臨床研究入組了39例接受過一線化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，聯(lián)合組28例給予西妥昔單抗250 mg/m2，聯(lián)合紫杉醇80 mg/m2，qw，4周為1個周期;單藥組11例單純給予西妥昔單抗，用法用量相同。結(jié)果，聯(lián)合組28例中22例有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，ORR為25%(3例CR，4例PR)，中位PFS達16.4周，中位OS為42周;而單藥組11例在治療8周時有9例疾病進展(progressive disease，PD)導致研究關(guān)閉。此研究提示雖然西妥昔單抗單藥的抗尿路上皮癌活性有限，但是聯(lián)合紫杉醇可以明顯增加抗瘤效果，值得進一步研究。

3.3 貝伐珠單抗

Hahn等［22］報道一項吉西他濱、順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗(CGB)一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ⅱ期臨床研究，共43例患者，PS評分為0，中位年齡66歲，予以GEM 1000～1250 mg/m2，d1、d8，CDDP 70 mg/m2，d1，貝伐珠單抗15 mg/kg，d1，q3w，結(jié)果:CR 8例(19%)，PR 23例(53%)，ORR 72%，SD持續(xù)12周以上者4例(9%)，PD 6例(14%)，中位隨訪時間27.2個月，中位PFS為 8.2個月，中位OS為19.1個月，毒副反應較重。這一研究初步顯示了抗血管生成靶向藥物與化療聯(lián)合在治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的生存獲益情況，CGB方案的風險/受益比尚需要進一步的Ⅲ期臨床研究予以明確。

3.4 索拉非尼、蘇尼替尼

關(guān)于多靶點的酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼治療晚期膀胱癌的研究也有報道，一項索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ⅱ期臨床研究［23］納入了17例初治的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者，給予索拉非尼400 mg，bid，直至PD或者毒性不能耐受，主要終點是RR，次要終點是PFS及中位OS和1年生存率。結(jié)果:RR 0例，SD 4例，但是其中3例維持時間均小于3個月，8例PD，2例在治療2個周期評價時出現(xiàn)癥狀加重，3例不可評價(1例死亡，1例嚴重不良事件，1例撤回知情同意)。PFS為1.9個月，中位OS為5.9個月。作者認為索拉非尼單藥一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌未顯示出明顯療效，不宜再做進一步研究。同樣，蘇尼替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ⅱ期臨床研究［24］也未獲得明顯效果。

4 小結(jié)

進展期膀胱癌的治療研究無論是一線還是二線一直都是難題，在挑選適宜人群或不適宜人群方面尤甚?；煹难芯窟M展相對較慢，在三藥聯(lián)合、劑量強度和給藥時間方面的探索都很有限。多項臨床研究結(jié)果顯示M-VAC或GC仍然是當前最好的一線治療方案，二者相比GC方案更具優(yōu)勢，而三藥聯(lián)合的PCG方案與兩藥聯(lián)合的GC相比，并未獲得更好的結(jié)果。對于不適合用順鉑的患者可以選擇單藥吉西他濱方案。二線治療中，長春氟寧單藥治療近年來在膀胱癌總體人群中顯示出一定的優(yōu)勢，新藥ABI-007、艾日布林在二線單藥治療上也顯示出了較高的有效率，是非常有前途的、值得臨床進一步研究的藥物。GP方案也是二線治療的佳選之一，特別是在一些預后不良因素較多的患者中更顯優(yōu)勢，但不建議長期應用。靶向治療方面，盡管多項臨床研究在單藥治療時沒有明顯效果，但有些靶向藥物在與化療藥聯(lián)合應用時可以提高療效。近年來新的靶向藥物不斷問世，但靶向藥物是否對晚期膀胱癌有益，還需進一步的臨床試驗證實。

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2013－06－28)