孫明偉，蔣 聰，楊 浩，江 華，曾 俊

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院a.急診外科;b.急診醫(yī)學(xué)與災(zāi)難醫(yī)學(xué)研究所，創(chuàng)傷代謝組多學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，四川 成都610101;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海200092)

重型顱腦損傷(顱腦損傷，且Glasgow 評(píng)分＜9分)的病死率高，傷后生存者的生活也受到極大影響，一直是創(chuàng)傷病死構(gòu)成中占比最高的損傷之一。由于重型顱腦損傷往往合并休克，因此其復(fù)蘇治療往往合并極大的復(fù)雜性，也是整個(gè)創(chuàng)傷救治領(lǐng)域的重要議題［1，2］。對(duì)于在重型顱腦損傷復(fù)蘇治療中的是否使用高滲溶液，之前進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與等滲的生理鹽水相比，高滲溶液能夠以較小的容量快速平穩(wěn)的改善血流動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)，降低顱內(nèi)壓，增加腦灌注壓［1］，并減輕顱腦損傷引起的免疫反應(yīng)［3］。隨著高滲溶液在國內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了很多針對(duì)其臨床效果的研究，2006 年開始的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與等滲的生理鹽水相比，應(yīng)用高滲溶液進(jìn)行液體復(fù)蘇的重度顱腦損傷患者的生存率并未得到顯著改善［4］。我們之前對(duì)創(chuàng)傷失血性休克復(fù)蘇的研究同樣發(fā)現(xiàn)，使用高滲溶液進(jìn)行液體復(fù)蘇并不能降低病死率［5］。由于現(xiàn)有的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，而且研究質(zhì)量參差不齊，樣本量和研究設(shè)計(jì)不盡相同，使得臨床醫(yī)師對(duì)于能否應(yīng)用高滲溶液進(jìn)行重型顱腦損傷復(fù)蘇，難以取舍。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review)通過搜集整理符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有經(jīng)驗(yàn)證據(jù)來解答臨床問題。通過系統(tǒng)的研究手段和方法盡可能的減少臨床研究間的誤差，從而為臨床決策的制定提供更可靠的依據(jù)。本研究旨在對(duì)高滲溶液在重型顱腦損傷患者中應(yīng)用的安全性及有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)獲取 檢索近10 年(2003 年1 月至2013年9 月)，在美國國立衛(wèi)生圖書館(PubMed)、Cochrane、科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(SCI)、圖書館、谷歌學(xué)術(shù)搜索(Google scholar)、中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究。必要時(shí)聯(lián)系相關(guān)研究者并咨詢有關(guān)專家以獲取有關(guān)研究信息。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①隨機(jī)對(duì)照臨床研究，對(duì)照組為同期平行對(duì)照，且正確描述了隨機(jī)化方法;②重型顱腦損傷患者:研究中正確設(shè)定了重型顱腦損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)并以之作為患者納入標(biāo)準(zhǔn);③是否接受高滲液體復(fù)蘇是兩組間的唯一差異。高滲性液體復(fù)蘇:在臨床上常采用以下類別的液體:7.5%高滲鹽水、4%高滲鹽水、7.5%高滲鹽水+6%羥乙基淀粉(或右旋糖酐)或4.2%高滲鹽水+7.6%羥乙基淀粉。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入使用以上所有類別高滲液體的RCT。④報(bào)告了至少一項(xiàng)臨床結(jié)局指標(biāo)，包括:a.主要結(jié)局:病死率;b.次要結(jié)局:輸液量、并發(fā)癥發(fā)生率、ICU 住院時(shí)間、總住院時(shí)間、出院時(shí)GOSE 評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究方法采用交叉研究或隊(duì)列研究;②對(duì)于研究方法中描述為“隨機(jī)”但未提供隨機(jī)化方法細(xì)節(jié)的報(bào)告，我們通過Email 或電話聯(lián)系原作者獲取有關(guān)隨機(jī)方法細(xì)節(jié)，若未得到回應(yīng)或者其提供的隨機(jī)方法經(jīng)評(píng)估不正確，則排除之;③研究中兩組間存在除早期高滲液體復(fù)蘇之外的其他顯著不同的干預(yù)措施的。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的研究按Cochrane 評(píng)價(jià)員手冊(cè)及改良Jadad 質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)定［6］。原Jadad 質(zhì)量評(píng)價(jià)是采用5 分系統(tǒng)，近年來國際上認(rèn)為研究方法學(xué)評(píng)價(jià)量表應(yīng)包括對(duì)隨機(jī)方案隱藏的評(píng)價(jià)，因此我們采用改良Jadad 質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)(總分為7 分，得分達(dá)到或高于4 分的研究是高質(zhì)量研究)［7，8］。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立、背對(duì)背的對(duì)所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，若對(duì)研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)有分歧，通過討論解決。并非所有的研究均報(bào)道了結(jié)局指標(biāo)，如有缺失、不清楚或表達(dá)方式模糊，本研究組成員盡量與原作者聯(lián)系獲取書面回復(fù);對(duì)表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，在得到原作者的書面回復(fù)前不予采用。

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)各研究報(bào)告的數(shù)據(jù)采用意向治療分析(intention to treat，ITT)的方式處理。分類變量用odds ratio(OR)表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差值(MD)表示，兩者都將給出95%置信區(qū)間(CI)。

合并數(shù)據(jù)前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并采用I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)異質(zhì)程度進(jìn)行描述，I2＞75%提示研究間存在高異質(zhì)性，I2=75% ～50%提示異質(zhì)性中等，I2＜50%為低異質(zhì)性，I2=0 提示研究間無異質(zhì)性［9］。無異質(zhì)性或低異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，并計(jì)算檢驗(yàn)效能;異質(zhì)性較高時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，并對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步分析，包括:①研究之間是否存在方法學(xué)質(zhì)量差異;②患者類型是否有差異，如年齡、病情危重程度及區(qū)域性人群差異等;③不同研究所采用的FTS 干預(yù)措施是否有差異;④其他，如經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮的不同年份、地區(qū)的經(jīng)濟(jì)社會(huì)水平差異。異質(zhì)性的處理:a.首先排除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析，以檢驗(yàn)異質(zhì)性是否由方法學(xué)質(zhì)量差異所致。若合并高質(zhì)量研究以后的結(jié)果與原結(jié)果有差異，采納高質(zhì)量研究Meta 分析結(jié)果;b.若考慮異質(zhì)性來源于采用了不同的高滲液體，則對(duì)其進(jìn)行深入分析，并將采用相同類別高滲液體干預(yù)措施的研究合并進(jìn)行Meta 分析;c.如果經(jīng)上述深入分析后發(fā)現(xiàn)各研究并無實(shí)質(zhì)性差異，則異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的顯著性差異可歸結(jié)為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而非臨床異質(zhì)性。如異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)確實(shí)存在臨床異質(zhì)性，則應(yīng)用Meta 回歸算法對(duì)研究進(jìn)行Meta 回歸分析，通過靈敏度分析得到導(dǎo)致各個(gè)研究效應(yīng)不同的特征變量，從而探測(cè)異質(zhì)性的來源并預(yù)測(cè)在不同特征變量的暴露水平下，研究資料的期望效應(yīng)，進(jìn)而定量確定異質(zhì)性對(duì)臨床結(jié)局的影響。通過將研究的發(fā)表時(shí)間、樣本量、納入研究類型以及高滲溶液類型等作為異質(zhì)性來源因素建立病死率的廣義回歸方程，得出研究資料的預(yù)期死亡數(shù)，并計(jì)算實(shí)際數(shù)/預(yù)期數(shù)(O/E)比值，最終實(shí)現(xiàn)異質(zhì)性的客觀量化［10］。

2 結(jié)果

2.1 獲取的文獻(xiàn)與鑒定 共檢索到34 篇相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)的摘要或全文進(jìn)一步調(diào)查，有5 篇隨機(jī)對(duì)照研究論文經(jīng)篩選初步入選。這些文獻(xiàn)中有3 篇在研究中正確采用了隨機(jī)化方法(如隨機(jī)表法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)等)，1 篇隨機(jī)分配受試患者但并未描述隨機(jī)化方法，3 篇報(bào)告了隨機(jī)方案隱藏方法和盲法策略，3 篇報(bào)告了患者的隨訪情況。將未提供隨機(jī)化方案的研究排除后，最終納入4 個(gè)RCT 研究用于Meta分析。

所納入研究均為高質(zhì)量研究(質(zhì)量學(xué)評(píng)分≥4分)。所有研究均對(duì)進(jìn)入研究之前的基本情況進(jìn)行了比較或者統(tǒng)計(jì)處理，各組有基線可比性，見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 病死率 4 個(gè)研究共報(bào)告了1682 例患者中發(fā)生了483 起死亡事件。其中1 個(gè)研究中試驗(yàn)組采用2 種不同高滲溶液，進(jìn)行Meta 分析時(shí)將2 個(gè)亞組合并為同一研究組納入。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，研究間無異質(zhì)性(I2=0，P= 0.68)，固定效應(yīng)模型比值比(odds ratio，OR)=0.94，95%CI(0.76 ～1.16)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.56)見圖1。高滲溶液不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。

圖1 高滲溶液組與對(duì)照組病死率比較的Meta 分析

考慮到高滲溶液的類型也可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，我們將研究分為2 個(gè)亞組:7.5%高滲鹽水組和7.5%高滲鹽水+6%右旋糖酐組。亞組分析:①7.5%高滲鹽水組病死率共納入2 項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，研究間無異質(zhì)性(I2=0，P= 0.73)，OR=0.86，95%CI(0.66 ～1.12)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.27)，見圖2。7.5%的高滲鹽水不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。②7.5%高滲鹽水+6%右旋糖酐組病死率共納入3 項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，研究間無異質(zhì)性(I2=0，P= 0.66)，OR=1.02，95%CI(0.78 ～1.35)，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.87)，見圖3。7.5%的高滲鹽水+6%右旋糖酐不能降低重型顱腦損傷患者的病死率。

圖2 7.5%的高滲鹽水組與對(duì)照組病死率比較的Meta 分析

圖3 7.5%的高滲鹽水+6%右旋糖酐組與對(duì)照組病死率比較的Meta 分析

2.2.2 住院總時(shí)間 有2 個(gè)研究以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的 形式(I2=0，P= 0.94)，采用固定效應(yīng)模型合并后發(fā)現(xiàn)，MD=-0.45，95%CI(-7.21 ～6.30)。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.90)，見圖4。高滲溶液對(duì)患者住院總時(shí)間沒有影響。

圖4 高滲溶液組與對(duì)照組住院總時(shí)間比較

3 討論

Meta 分析結(jié)果顯示:與常規(guī)復(fù)蘇液體(0.9%生理鹽水、乳酸林格氏液)相比，高滲溶液不能改善重型顱腦損傷患者的病死率，也不能減少患者的住院時(shí)間。該結(jié)論與本實(shí)驗(yàn)室之前對(duì)多發(fā)傷患者(不含顱腦傷)的Meta 分析研究一致［5］。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的4 個(gè)RCTs，在納入的患者類型、研究設(shè)計(jì)等方法學(xué)特征方面具有相似性(是否使用高滲溶液的復(fù)蘇治療作為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組唯一區(qū)別，患者類型及納入標(biāo)準(zhǔn)基本一致)，異質(zhì)性檢驗(yàn)證實(shí)研究間無異質(zhì)性。合并各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)局進(jìn)行的Meta 分析表明，輸入高滲液體不能降低患者的病死率，縮短住院總時(shí)間。雖然之前有研究證明與等滲的生理鹽水等相比，高滲溶液可更有效的降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫及機(jī)體的免疫反應(yīng)，臨床預(yù)后較好［1，3，13］，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過對(duì)高質(zhì)量RCT 進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，輸入高滲溶液后，患者的病死率并未得到顯著改善。在綜合評(píng)價(jià)了現(xiàn)有的最佳證據(jù)后，我們認(rèn)為，液體復(fù)蘇輸注高滲液體后，短時(shí)間內(nèi)迅速有效的擴(kuò)充了血容量，同時(shí)引起了血液稀釋，引起稀釋性凝血功能障礙［14］，同時(shí)由于增強(qiáng)了心肌收縮力和心排血量［15］，在未能完全有效的止血的情況下，患者出血量增加，發(fā)生過量出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大［16］。上述機(jī)制可能是早期應(yīng)用高滲溶液不能改善重型顱腦損傷患者病死率的原因。

在當(dāng)前發(fā)表的眾多有關(guān)高滲溶液對(duì)重型顱腦損傷患者復(fù)蘇治療的論文中，符合循證醫(yī)學(xué)要求的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論文并不多。在現(xiàn)有的研究中，經(jīng)過嚴(yán)格篩查可納入Meta 分析的RCT 文章僅占同類研究的10%左右。若欲進(jìn)一步評(píng)價(jià)高滲溶液在重型顱腦損傷中的應(yīng)用價(jià)值，還需要更多高質(zhì)量、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)，還應(yīng)重視建立臨床危重顱腦損傷復(fù)蘇救治數(shù)據(jù)庫，引入數(shù)據(jù)挖掘的方法和技術(shù)，對(duì)回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析與總結(jié)［2，17］。

［1］Li B，Wen L.Effects of hypertonic saline on intracranial pressure and cerebral oxygen metabolism in patients with severe traumatic brain injury and hemorrhagic shock［J］. Chinese Journal of Critical Care Medicine，2004，24(7):480-481.

［2］曾俊，楊浩，江華.創(chuàng)傷性休克復(fù)蘇研究的挑戰(zhàn)與機(jī)遇:大數(shù)據(jù)分析，計(jì)算機(jī)科學(xué)，系統(tǒng)生物學(xué)與創(chuàng)傷科學(xué)的融合［J］. 創(chuàng)傷外科雜志，2013，15(2):34-37.

［3］Rizoli SB，Rhind SG，Shek PN，et al.The immunomodulatory effects of hypertonic saline resuscitation in patients sustaining traumatic hemorrhagic shock:a randomized，controlled，double-blinded trial［J］.Ann Surg，2006，243(1):47-57.

［4］Bulger EM，May S，Brasel KJ，et al.Out-of-hospital hypertonic resuscitation following severe traumatic brain injury:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2010，304(13):1455-1464.

［5］孫明偉，劉婕，江華，等.高滲溶液不能降低創(chuàng)傷失血性休克的病死率:系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，22(8):655-662.

［6］Higgins JPT GS. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0［updated March 2011［S］. Cochrance Couaboration，2011.

［7］閔光寧，劉芳，翟所迪，等. 沙丁胺醇治療孕婦早產(chǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7(8):591-600.

［8］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary［J］.Control Clin Trials，1996，17(1):1-12.

［9］Cooper DJ，Myles PS，McDermott FT，et al. Prehospital hypertonic saline resuscitation of patients with hypotension and severe traumatic brain injury:a randomized controlled trial［J］. JAMA，2004，291(11):1350-1357.

［10］蔡斌，江華，楊浩，等.基于Meta 回歸算法評(píng)估燒傷臨床營養(yǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的異質(zhì)性［J］.中華燒傷雜志，2013，29(4):344-348.

［11］Baker AJ，Rhind SG，Morrison LJ，et al.Resuscitation with hypertonic saline-dextran reduces serum biomarker levels and correlates with outcome in severe traumatic brain injury patients［J］. J Neurotrauma，2009，26(8):1227-1240.

［12］Morrison LJ，Baker AJ，Rhind SG，et al.The Toronto prehospital hypertonic resuscitation-head injury and multiorgan dysfunction trial:feasibility study of a randomized controlled trial［J］. J Crit Care，2011，26(4):363-372.

［13］Ichai C，Armando G，Orban JC，et al.Sodium lactate versus mannitol in the treatment of intracranial hypertensive episodes in severe traumatic brain-injured patients［J］.Intensive Care Med，2009，35(3):471-479.

［14］楊祖清，楊敬寧，杜娟，等. 限制性液體復(fù)蘇治療失血性休克的應(yīng)用研究［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(11):1032-1034.

［15］沈洪.創(chuàng)傷早期液體復(fù)蘇的利弊［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2002，22(2):136-137.

［16］朱義用，盧鋒，徐東升.創(chuàng)傷性休克早期的液體復(fù)蘇［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2007，27(5):530-533.

［17］曾俊，江華，蔡斌.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式與創(chuàng)傷學(xué)科發(fā)展［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(2):149-152.