管姝軼 何松彬

隨著我國居民生活水平的提高和人口老齡化趨勢，腦血管病已高居我國居民死因首位，病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美發(fā)達(dá)國家，在腦血管病中腦梗死的危害性最大，其復(fù)發(fā)率高、致殘率高，嚴(yán)重危害居民健康［1］。腦梗死二級預(yù)防是指對已經(jīng)發(fā)生了腦梗死的患者采取的預(yù)防治措施，改善癥狀、減少病死病殘率，防止復(fù)發(fā)。本研究為探討腦梗死二級預(yù)防中AR發(fā)生率同隨訪期AR、腦梗死的復(fù)發(fā)、其他血管事件發(fā)生間的關(guān)系，明確AR患者腦血管發(fā)生的獨立危險因素，以指導(dǎo)二級預(yù)防中及時調(diào)整抗血小板藥物，降低腦梗死的復(fù)發(fā)及其他血管事件的發(fā)生?，F(xiàn)將具體內(nèi)容報道如下。

資料與方法

1．一般資料:入選對象為筆者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首發(fā)腦梗死患者，自2010年8月～2012年1月期間入院接受治療，發(fā)病距離入院時間不超過72h。納入標(biāo)準(zhǔn)［2］:所有納入對象均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病、腦血管疾病分會制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者經(jīng)過頭顱CT和MRI證實患有腦梗死。并將患者按照韓國Han提出的TOAST改良分型方法進(jìn)行腦梗死分型診斷［2］。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①入院l周內(nèi)使用除阿司匹林外的非甾體類抗血小板藥物，以及其他可能影響血小板功能的藥物;②排除家族、個人出血疾病史;③血小板計數(shù)超過300×109/L以及＜100×109/L;④排除患有骨髓增生異常、其他血液系統(tǒng)疾病;⑤近3個月內(nèi)進(jìn)行較大外科手術(shù)、嚴(yán)重外傷患者;⑥排除對阿司匹林過敏及有哮喘病史患者;⑦患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;⑧未按醫(yī)囑正規(guī)服用藥物者;符合上述要求患者共400例納入分析，其中，男性280例，女性120例，年齡分布42～75歲，平均年齡65．5±9．3 歲。

2．研究方法:采用橫斷面調(diào)查腦梗死二級預(yù)防人群中AR發(fā)生率，采用前瞻性隊列研究，觀察AR與腦梗死復(fù)發(fā)及其他血管事件發(fā)生間的關(guān)系。所有患者入院后仔細(xì)詢問一般情況、既往病史、個人、家族史及常見危險因素包括其生活習(xí)慣以及是否患有器質(zhì)性疾病。人院后空腹檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)。

3．治療方法:根據(jù)國際缺血性腦卒中治療方案治療，所有患者入院當(dāng)日開始服用阿司匹林(300mg，每晚頓服，1周后改用100mg，每晚頓服)。

4．血小板聚集率測定方法:患者服用阿司匹林(300mg，每晚頓服)后，于第7天晨起空腹采集肘靜脈血5ml，保存在含有3．8%枸櫞酸鈉的試管中混勻送實驗室。以1000r/min離心10min，提取血漿(PRP)后再離心10min，制備乏血小板血漿(PPP)，用PPP做空白對照，記錄最大血小板聚集率。血小板聚集率結(jié)果一致性的判斷:患者經(jīng)過服用阿司匹林后第7～10天取l份血標(biāo)本，并由2名檢驗師同時對血小板聚集率進(jìn)行測定，于1周后對結(jié)果進(jìn)行復(fù)查。儀器采用TYXN－91智能血液凝集儀(上海通用機電技術(shù)研究所生產(chǎn))，誘導(dǎo)劑為ADP。

5．評判標(biāo)準(zhǔn):AR:以10μmol/L二磷酸腺苷(ADP)為誘導(dǎo)劑時血小板聚集率≥70%，以0．5mmol/L花生四烯酸(AA)為誘導(dǎo)劑時血小板聚集率≥20%;阿司匹林半抵抗(aspirin semi－responders，ASR)，以上兩個條件中只滿足1個;AS:不符合上述條件。

6．隨訪方法:患者出院后繼續(xù)控制血糖、血脂血壓，鼓勵戒煙戒酒，繼續(xù)按醫(yī)囑服用阿司匹林，分別采用電話、信件、門診、家訪等方式進(jìn)行至少6個月的隨訪。每3個月進(jìn)行1次隨訪，檢查血壓、血脂全套、血糖等。

7．隨訪結(jié)束的判斷指標(biāo):患者再次出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、腦出血、外周動脈血栓或死亡。

8．統(tǒng)計學(xué)方法:將獲得數(shù)據(jù)輸入計算機后采用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，兩組間比較采用χ2檢驗;血小板聚集率一致性采用Kappa檢驗判斷。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。AR及血管事件發(fā)生的多因素采用Logistic回歸分析。

結(jié) 果

1．血小板一致性判斷:患者服用阿司匹林后的第7～10天內(nèi)同時由甲乙兩名檢驗師對血小板聚集率進(jìn)行測定，其Kappa值為0．89。復(fù)查后的聚集率同第7～10天時比較甲檢驗師Kappa值為0．91，乙檢驗師為0．78．結(jié)果一致性良好，穩(wěn)定可靠。

2．腦梗死二級預(yù)防患者中AR發(fā)生率:400例腦梗死患者中有AR者16例(4%)，ASR患者84例(21%)，AS 300例(75%)，將ASR組和AR組合并為AR組共100例(25%)。

3．AR發(fā)生的單因素分析:AR組女性、糖尿病患者比例及血低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平均高于AS組(表1)。

表1 AS組同AR組患者的一般資料及危險因素比較

4．AR發(fā)生的多因素回歸分析:AR為應(yīng)變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、LDL、HDL膽固醇等作為自變量進(jìn)行Logistic回歸統(tǒng)計學(xué)分析，糖尿病、高LDL為AR獨立危險因素，有糖尿病AR發(fā)生風(fēng)險增加2.43倍(表2)。

表2 AR發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

5．腦血管事件發(fā)生的多因素回歸分析:隨訪期內(nèi)是否發(fā)生腦血管事件作為應(yīng)變量，性別，年齡，高血壓，糖尿病等作為自變量進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果糖尿病、AR是血管事件發(fā)生的獨立危險因素，AR血管事件發(fā)生風(fēng)險增加3．59倍(表3)。

表3 血管事件發(fā)生的多因素Logistic回歸

討 論

腦梗死的二級預(yù)防中以阿司匹林最為常見，但堅持服用常規(guī)劑量甚至較大劑量對卒中的復(fù)發(fā)及其他血管事件仍不能良好的控制，近年研究發(fā)現(xiàn)其與阿司匹林抵抗(AR)有關(guān)。國外研究表明，AR在腦梗死二級預(yù)防中發(fā)生率高達(dá)30%［4］。隨訪兩年后的AR者發(fā)生血管事件比阿司匹林敏感者增加89%。目前，關(guān)于AR和腦梗死復(fù)發(fā)、其他血管事件發(fā)生相關(guān)的前瞻性研究較為少見。曾有國外研究，AR人群中發(fā)生率為30% ～60%，不同種族、國家中存在差異［5］。本組資料ASR發(fā)生率為4．0%，AR的發(fā)生率為21%，總發(fā)生率為25%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病、高LDL血癥均AR的獨立危險因素，且患有糖尿病的患者發(fā)生AR的危險是非糖尿病患者的2．43倍。

本研究結(jié)果顯示:①AR組女性、糖尿病患者比例及血低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平均高于AS組;②糖尿病、高LDL為AR獨立危險因素，有糖尿病AR發(fā)生風(fēng)險增加2．43倍;③糖尿病、AR是血管事件發(fā)生的獨立危險因素，導(dǎo)致AR血管事件發(fā)生風(fēng)險增加3．59倍。有學(xué)者研究認(rèn)為高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血脂等常見慢性病均會導(dǎo)致血小板處于過度活化狀態(tài)，血小板活化后會黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，并與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞連接，將中性粒細(xì)胞激活后會釋放血管活性物質(zhì)，啟動血栓形成并加速炎癥反應(yīng)，上述原因使得阿司匹林治療不敏感［6～9］。因此，積極控制原發(fā)疾病可以有助于避免AR的發(fā)生。有學(xué)者在隨訪期間發(fā)現(xiàn)，AR患者的死亡、心肌梗死或缺血性卒中風(fēng)險是AS者的3倍［10，11］。本研究結(jié)果顯示隨訪期AR組腦梗死復(fù)發(fā)率、心肌梗死的發(fā)生率及全因病死率均高于AS組。AR、糖尿病和動脈粥樣硬化血栓型腦梗死是隨訪期血管事件發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)果提示，在腦梗死二級預(yù)防患者中應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測血小板聚集率，盡早發(fā)現(xiàn)對阿司匹林有抵抗的患者，及時調(diào)整預(yù)防策略，降低腦梗死復(fù)發(fā)及其他血管事件發(fā)生。

腦梗死復(fù)發(fā)可受多種因素影響，本研究結(jié)果說明在二級預(yù)防中AR的發(fā)生率較高，AR同腦梗死的復(fù)發(fā)及其他血管事件密切相關(guān)。

1 寧海春，王連芹．腦梗死二級預(yù)防的研究進(jìn)展［J］．疑難病雜志，2010，9(3):237 －239

2 陳世德，伍偉鋒，劉唐威，等．冠心病患者阿司匹林抵抗與血小板膜糖蛋白CD62p及GPⅡb/Ⅲa相關(guān)性的研究［J］．臨床心血管病雜志，2008，24(5):357 －359

3 王志軍，柯元南．急性冠狀動脈綜合征患者阿司匹林抵抗及危險因素研究［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11(9):733 －735

4 金英玉，劉倩，于修楠，等．心腦血管疾病患者心率變異性與阿司匹林抵抗的研究［J］．中國實驗診斷學(xué)，2011，15(9):1494 －1496

5 王東國，宋志成，金鑫，等．關(guān)于缺血性腦卒中的阿司匹林抵抗的臨床分析［J］．哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，46(5):505 －507

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7 韓峰，余晨曄，杜曉明，等．心腦血管疾病高?；颊呓笛幬锔深A(yù)治療的調(diào)查［J］．實用藥物與臨床，2012，15(10):657 －659

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9 劉曉春，魏冬云．老年高血壓病的臨床特點及藥物治療［J］．實用藥物與臨床，2008，11(1):42 －43

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11 陳茂剛，朱武生，殷勤等．伴有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的腦梗死患者血同型半胱氨酸的變化［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(25):1753－1756