【摘要】由于肝癌起病隱匿，絕大部分患者確診時已屬于肝癌晚期，手術(shù)切除率低，故復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。表皮生長因子受體在肝癌細胞中高表達，其高表達與不良預(yù)后相關(guān)。如今，已有多個針對這些潛在的治療靶點的靶向治療藥物被開發(fā)出來，且在臨床應(yīng)用中取得了良好的效果。本文把當今臨床上常用靶向表皮生長因子受體治療肝癌的藥物研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】肝癌；靶向；表皮生長因子受體；研究進展

doi：10.3969j.issn.1004-7484（x.2013.10.826文章編號：1004-7484（2013-10-6251-01

具有抗血管形成的靶向藥物目前認為對晚期肝癌（肝細胞癌具有顯著的臨床療效。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點，其抑制劑則是最受關(guān)注的領(lǐng)域之一^[1]。表皮生長因子受體高表達于多種惡性腫瘤，且EGFR高表達的惡性腫瘤患者預(yù)后不良。肝細胞肝癌具有很強的血管再生能力，包括有很高的EGFR濃度及微血管密度，因此，EGFR信號通路是治療的主要依據(jù)和靶點，故探討靶向EGFR成為肝癌治療研究的熱點^[2]。目前靶向EGFR治療肝癌的藥物常見有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體。

1受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼及CI-1033、凡德他尼等

1.1吉非替尼吉非替尼在肝癌治療中通過在G1S檢驗點中發(fā)揮作用從而抑制腫瘤細胞增生同時誘發(fā)凋亡^[3]。研究表明吉非替尼可抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。前期的研究已表明吉非替尼能誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡^[4]。盡管吉非替尼的體外研究證明其能阻斷EGFR活性從而推斷其抗腫瘤作用。但是在一項31例的原發(fā)性肝癌晚期患者的使用中其二期的臨床試驗結(jié)果顯示：完全緩解的患者為0例，部分緩解的患者為1例，故認為吉非替尼單一用藥治療晚期肝癌無效。國內(nèi)有學(xué)者^[5]曾進行吉非替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期肝細胞癌的療效觀察，療效并沒有預(yù)想的理想，但是研究人員發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合卡培他濱在實驗肝細胞肝癌者中的耐受性非常好，沒3級以上的血液學(xué)毒性反應(yīng)。目前聯(lián)合用藥是吉非替尼下一步研究的方向。

1.2厄洛替尼厄洛替尼作用機制是在細胞內(nèi)與底物競爭，抑制EGFR—TK磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)其調(diào)亡。韋瑋^[6]通過研究西妥昔單抗聯(lián)合厄洛替尼對人肝癌細胞的體外抑制作用，結(jié)果顯示：單藥厄洛替尼對HepG2、Bel7402細胞增殖的抑制作用亦呈時間和濃度依賴性，厄洛替尼與西妥昔單抗聯(lián)合作用于HepG2、Bel7402細胞所體現(xiàn)出的抑制細胞增殖作用優(yōu)于單獨用藥。

1.3拉帕替尼拉帕替尼可阻斷EGFR和HER2下游區(qū)發(fā)信號途徑，通過抑制受體自磷酸化作用，對HER2過度表達的癌細胞起作用。Ramanatha等^[7]把拉帕替尼對肝癌的治療作用進行臨床試驗，結(jié)果顯示，無進展生存期為2.3個月，中位生存期為6.2個月；而且在其臨床副作用方面拉帕替尼的副作用較傳統(tǒng)化療藥物小。拉帕替尼能同時用于存在異常表達的EGRF和HER2兩種生子因子受體的多種腫瘤，因此拉帕替尼在癌癥治療領(lǐng)域中的積極潛在價值仍有待進一步研究和討論。

1.4CI-1033CI-1033是HER-2、EGFR和ErbB-4的不可逆抑制物。臨床試驗中本產(chǎn)品通過對88例患有晚期實體瘤療效顯示，CI-1033其對erbB族酪氨酸激酶的4個成員都有不可逆的抑制作用，所以CI-1033可能具有更好治療肝癌的潛能^[8]。

1.5凡德他尼凡德他尼同時做用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸蘇氨酸激酶，即主要具有抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2和中等的抗EGFR活性的特點。VEGFR-2在腫瘤的血管發(fā)生過程中起著重要作用，它的過度表達提示不良預(yù)后。臨床前研究表明，即使對第一代TKIs耐藥的腫瘤模型，Z6474仍有抗瘤活性。

2作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體（Ab，包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、及馬妥珠單抗等

2.1西妥昔單抗是一種針對EGFR胞外部分的單克隆抗體，機制通過競爭EGFR分子上的特殊結(jié)合位點，阻斷配體對受體的激動作用，并通過EGFR的內(nèi)吞、失活，下調(diào)其在胞膜的表達水平。同時還可激活抗體依賴的細胞毒作用起到細胞殺傷效應(yīng)^[9]。目前韓春蕃^[1]通過臨床試驗研究IGF-IR信號通路在西妥昔單抗抗HepG2細胞增殖中的作用，結(jié)果顯示aIR3可協(xié)同西妥昔單抗對HepG2細胞的增殖抑制作用，同時發(fā)現(xiàn)IGF可拮抗西妥昔單抗對HepG2細胞的增殖抑制作用。

2.2尼妥珠單抗尼妥珠單抗能夠競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。研究表明尼妥珠單抗具有抑制腫瘤細胞增殖及促進其凋亡作用，并通過抑制腫瘤血管生成來提高放化療敏感性。凌華毓^[10]通過臨床試驗得出h-R3與EPI聯(lián)用對人肝癌細胞株HepG2細胞的生長抑制呈相加作用，而且可使EPI對HepG2細胞促凋亡的作用得到提高；這一試驗結(jié)果為未來h-R3應(yīng)用于肝癌治療的臨床試驗提供了一定的實驗依據(jù)。

2.3帕尼單抗帕尼單抗是第一個全人源單克隆治療性抗體，其機制為選擇性地與腫瘤細胞表面EGFR特異性結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤的效果。帕尼單抗對EGFR陽性腫瘤均有一定的療效^[11]，帕尼單抗的療效與腫瘤細胞表面EGFR表達狀況有關(guān)，對于EGFR越高表達的腫瘤療效越好，而對EGFR越低表達的腫瘤療效越差。值得注意的是，目前免疫組化分析不能完全反映腫瘤細胞表面EGFR的表達情況。作為第一個高親和的全人治療性單克隆抗體，帕尼單抗具備全人源性和治療性雙重優(yōu)點，所以帕尼單抗在未來放射免疫治療和放射免疫顯像方面也許具有良好的應(yīng)用前景。

2.4馬妥珠單抗馬妥珠單抗屬完全人源化的EGFR的IgG1單抗，通過高特異性和高親和性的阻斷EGFR與EGF的結(jié)合，從而阻斷EGFR下游信號通道。在EGFR（+的實體瘤的腫瘤治療中的Ⅰ期臨床試驗研究結(jié)果示：顯效率達23%，穩(wěn)定率達27%，患者易耐受，進一步的研究尚在進行之中。

綜上所述，目前靶向EGFR治療肝癌的藥物研究進展已取得了一定得成果，西妥昔單抗、帕尼單抗和馬妥珠單抗是迄今靶向抑制EGFR最有治療前景的藥物，第二代EGFRTKIs在臨床I和Ⅱ試驗的結(jié)果是非常有吸引力的。抗體治療的優(yōu)勢在于：抗體對靶抗原有高度的特異性和親和力；可連接多種不同的效應(yīng)物質(zhì)從而增強療效；用基因工程方法在生產(chǎn)、改造、制備更加方便；抗體治療腫瘤可以彌補傳統(tǒng)治療的不足，目前，雖然各種抗體在治療肝癌方面還處在研究試用階段，但其應(yīng)用成效已顯露出誘人的前景。同時抗體治療存在的不良反應(yīng)、半壽期、分子量和與組織穿透力等棘手的問題，不同抗體治療方法的確切療效還有待進一步評價。相信隨著這些問題的逐步解決，抗體治療肝癌將實現(xiàn)大步的跨越。另外聯(lián)合用藥的療效也是以后研究的一個方向。

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