摘要： 目的 分析造成藥物性肝損傷的藥物特點(diǎn)及臨床特點(diǎn)。方法 檢索藥物性肝損傷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 本文章顯示引起藥物性肝損傷的藥物中，以中草藥、抗結(jié)核藥物和除結(jié)核外的其它抗微生物藥居多，損傷類型以肝細(xì)胞損傷型居多。2000年1月～2004年1月的文獻(xiàn)與2004年1月至2010年1月文獻(xiàn)比較，除結(jié)核外的其它抗微生物藥、混合型肝損傷均有增多趨勢(shì)。結(jié)論 必須加強(qiáng)對(duì)患者用藥指導(dǎo)，避免抗生素的濫用，同時(shí)增加醫(yī)務(wù)人員對(duì)中草藥的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)使用中草藥過(guò)程中肝功能檢測(cè)。

關(guān)鍵詞： 藥物性肝損傷；中草藥；抗結(jié)核藥；抗微生物藥

中圖分類號(hào)：R575 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1005-0515（2013）10-153-01

藥物性肝病又稱藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI），是臨床上常見的肝病之一，其發(fā)病率僅次于病毒性肝炎、脂肪肝[1]。本篇文章主要檢索了國(guó)內(nèi)有關(guān)藥物性肝損害的文獻(xiàn)，通過(guò)綜合分析對(duì)臨床合理用藥提供幫助。

資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源 主要檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)載入的2000年1月至2010年1月在線相關(guān)文獻(xiàn)。主題詞為藥物性肝損傷、藥物性肝損害、藥物性肝病。以2004年1月為限，凡研究時(shí)間跨2004年1月的文獻(xiàn)不計(jì)入內(nèi)，在此之前的文獻(xiàn)記為A組，共9篇；在此之后記為B組，共8篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 要求所收錄的文獻(xiàn)均有醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組委會(huì)藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)，單個(gè)醫(yī)院的病例資料且單篇病例數(shù)大于50例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按1990年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，急性藥物性肝損傷的定義為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（CB）升高至正常值上限的兩倍以上或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB）同時(shí)升高，且其中一項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限的兩倍以上。

1.4分型標(biāo)準(zhǔn) 按國(guó)際共識(shí)意見分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，將急性藥物性肝損傷分為3型：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型及混合型。肝細(xì)胞型：ALT>2倍正常值上限或ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度≥5；膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限或ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度≤2；混合型；ALT或ALP均>2倍正常值上限且ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度介于2～5之間。其中，ALT活動(dòng)度=ALT實(shí)際值/ALT正常值上限；ALP活動(dòng)度=ALP實(shí)際值/ALP正常值上限。

1.5 研究方法 以2004年1月為限，凡研究時(shí)間跨2004年1月的文獻(xiàn)不計(jì)入內(nèi)，在此之前的文獻(xiàn)記為A組，共9篇；在此之后記為B組，共8篇。A組與B組分別進(jìn)行對(duì)比及分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，本文采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

2.1一般資料 本文資料中共包括2028例患者，男性1004例（49.51%），女性有1024例（50.49%）；年齡最小的2歲，最大的91歲。在A組有1136例，其中男性574例（50.53%），女性562例（49.47%）；在B組有892例，其中男性430例（48.21%），女性462例（51.79%）。兩組性別比較χ2=1.0776，P>0.05；兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以認(rèn)為兩組之間性別比沒有差異。

2.2兩組之間藥物種類及比較 按照7類藥物歸類（中藥、抗結(jié)核藥物、抗微生物藥、抗腫瘤藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗甲狀腺藥、其它藥），兩組之間比較。抗微生物藥物包括抗生素（包括抗結(jié)核藥）、抗真菌藥物和抗病毒藥物。因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物在種類、使用方式及發(fā)生肝損傷數(shù)量等方面均有異于其他抗微生物藥，故單列出一類。兩組間比較，χ2=101.24，P<0.05。可以認(rèn)為兩組間不完全相同。

2.3引起藥物性肝損傷的臨床分型比較 引起藥物性肝損傷中肝細(xì)胞損傷型有1175例（57.93%），膽汁淤積型有442例（21.79%），混合型有411例（20.27%）。χ2=133.25，P<0.05，兩組間可以認(rèn)為不完全相同。

討 論

肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化及代謝的主要器官，尤其是經(jīng)口服藥物由胃腸吸收后即進(jìn)入肝臟，在肝內(nèi)的濃度較外周血液及其它器官中高。當(dāng)藥物的用量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就會(huì)對(duì)肝臟造成傷害。特別是臨床上不恰當(dāng)?shù)睾嫌脙煞N或兩種以上藥物時(shí)，損害尤甚，其會(huì)造成部分肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)總膽紅素及血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能異常情況。由于藥物及代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，稱為藥物性肝損害。

許多新藥由于有嚴(yán)重肝、腎等損傷而美國(guó)FDA禁止其上市。特別是在原有肝臟疾病基礎(chǔ)上某些藥物更容易導(dǎo)致肝臟損害。許多藥物的副作用可通過(guò)血清學(xué)等檢查發(fā)現(xiàn)，但仍有許多副作用在臨床應(yīng)用中不斷被發(fā)現(xiàn)，從而也促使了制藥業(yè)的不斷發(fā)展。

臨床上發(fā)現(xiàn)可引起藥物性肝炎的藥物主要有中草藥、抗微生物藥物及抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗甲狀腺藥、降糖藥、降脂藥、激素類藥物、減肥美容藥物等，任何臨床醫(yī)師在應(yīng)用上述藥物時(shí)應(yīng)慎用。

國(guó)外有學(xué)者研究認(rèn)為每十萬(wàn)用藥者者中大約有11～15人發(fā)生肝損傷。法國(guó)、丹麥等全國(guó)性調(diào)查資料顯示[3]，在所有急性肝損傷住院病例中急性藥物性肝損傷占到10%，因此重視藥物對(duì)肝臟的損傷，越來(lái)越成為每一位臨床工作者要了解的知識(shí)。

能引起藥物性肝損傷的藥物有很多，如本文所統(tǒng)計(jì)所示，中藥、抗結(jié)核藥物和抗微生物藥是引起藥物性肝損傷的最常見三大類藥物（三類藥物例數(shù)占相應(yīng)組總藥物例數(shù)比例：A組48.59% vs B組65.81%），抗微生物藥中以抗生素為主。三種藥物的總比重增加可能與中藥及抗感染類藥物廣泛使用有關(guān)。在以上兩組中，均以中草藥為最常見引起藥物性肝損傷的藥物。若把抗結(jié)核藥物算入抗微生物藥物，則為第一大因素，且近年來(lái)有比重越來(lái)越大的趨勢(shì)（其例數(shù)占總藥物例數(shù)：A組27.11% vs B組37.78%），在A組中，排列前三位的是中藥、抗微生物藥、抗結(jié)核藥；B組中排列前三位的是中藥、抗結(jié)核藥、抗微生物藥。新加坡的一項(xiàng)研究[4]亦顯示把中藥作為藥物性肝損傷首要原因。相比A組，排列順序的改變可能與近年來(lái)結(jié)核桿菌患者病例增多有關(guān)系。

近年來(lái)，對(duì)中草藥肝毒性的研究日益增多，有關(guān)系統(tǒng)綜述認(rèn)為，許多中草藥制劑與嚴(yán)重肝毒性事件有關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用草藥制劑和化學(xué)性藥物還有可能發(fā)生草藥——藥物間相互作用，增加發(fā)生肝毒性的危險(xiǎn)[5，6]。與西藥不同，許多中草藥制劑成分復(fù)雜，難以在上市之前通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其安全有效性[7]。絕大多數(shù)的中草藥制劑造成肝臟毒性的有害成分及其毒理學(xué)機(jī)制不清楚，中藥本身的藥理毒性、在培植過(guò)程中藥藥材的環(huán)境污染因素及中藥制作過(guò)程中的工藝非標(biāo)準(zhǔn)化操作也可能是導(dǎo)致其肝毒性的因素[5，6]。

兩組中均以肝細(xì)胞型為最常見，但兩組形成的肝損傷分型有所不同。有國(guó)內(nèi)研究中藥和西藥造成肝損傷的類型的報(bào)道[8]顯示，在肝損傷臨床類型方面中藥組以肝細(xì)胞型和混合型為主，而西藥組以肝細(xì)胞型為主。本研究中混合型的比例增加，可能是近年來(lái)相比應(yīng)用西藥而言，使用中藥人數(shù)相對(duì)增加，造成肝損傷比例在增大。應(yīng)用中藥也需要加強(qiáng)對(duì)使用者肝功能的檢測(cè)。

中藥潛在的肝毒性，了解中藥成分中有害成分及其毒性，中藥炮制規(guī)范方法，成為今后臨床醫(yī)師必不可少的知識(shí)。

參考文獻(xiàn)

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