摘 要：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因病機尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。目前治療UC的藥物仍以氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇類為首選。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等多用于重癥難治性UC，治療上取得了較大的成效，但不良反應(yīng)明顯。本文對UC的藥物治療現(xiàn)狀進行綜述。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；藥物治療；治療方法

中圖分類號：R574.62 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）7-117-02

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥，病變主要累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層，病變范圍多自遠段結(jié)腸開始，可逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末段回腸，呈連續(xù)性分布，常伴有腸道外疾病。近年UC的發(fā)病率日趨增高，發(fā)病中有免疫因素與各種炎癥介質(zhì)的參與，抗炎與調(diào)節(jié)免疫是主要的治療方法，許多新型制劑開始應(yīng)用于臨床。

1.氨基水楊酸類

氨基水楊酸類是治療輕、中度廣泛性UC患者的一線藥物。這類制劑主要有柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等。多數(shù)研究認為，其主要作用機制是改變腸道微生物體系；改變黏膜內(nèi)前列腺素合成及電解質(zhì)交換；阻止炎性介質(zhì)的合成和釋放；阻止自然殺傷細胞、肥大細胞、中性粒細胞、黏膜淋巴細胞和巨噬細胞的作用；限制活性氧的產(chǎn)生等。

1.1柳氮磺胺吡啶

是目前治療UC，尤其是輕、中型UC的常用藥物，由于藥價便宜、療效確切，在國內(nèi)仍為首選藥物。柳氮磺胺吡啶是由5-氨基水楊酸和磺胺吡啶結(jié)合而成，口服后在結(jié)腸細菌偶氮還原酶作用下裂解，磺胺吡啶為載體部分，使藥物到達結(jié)腸后釋放5-氨基水楊酸發(fā)揮治療作用。柳氮磺胺吡啶適用于輕、中型患者或重型經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后已緩解者。

1.2 美沙拉嗪

是柳氮磺胺吡啶去掉磺胺吡啶具有治療UC的成分。采用美沙拉嗪替代柳氮磺胺吡啶治療UC已成為一種趨勢，并取得了滿意的治療效果。美沙拉嗪2～4. 8 g/d對80%的患者有效果。直接口服美沙拉嗪，因遇胃酸可變性，在小腸吸收也很快，無足量藥物到達結(jié)腸而難產(chǎn)生療效，且有急慢性腎臟毒性作用。美沙拉嗪主要是通過抑制白三烯、前列腺素E及自由基的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。美沙拉嗪緩釋片劑釋放是緩慢均勻的，不受胃排空速率、腸道pH值、菌群及腹瀉等因素的影響，因此能更好的發(fā)揮療效。直腸給藥的美沙拉嗪栓劑局部濃度高，直接發(fā)揮抗炎作用，且治療UC療效顯著。

1.3 奧沙拉嗪

由兩個分子水楊酸偶氮鍵相連而成，在結(jié)腸部位細菌裂解后成為2個分子的5-氨基水楊酸而發(fā)揮作用，是一種治療UC的新藥。奧沙拉嗪口服后在胃和小腸極少吸收和分解。奧沙拉嗪治療活動性輕中度UC是有效的，且無明顯嚴重的不良反應(yīng)。奧沙拉嗪在結(jié)腸內(nèi)能發(fā)揮較強的抗炎作用而毒性極低。

2.皮質(zhì)類固醇類

皮質(zhì)類固醇類激素可阻止細胞磷脂中花生四烯酸轉(zhuǎn)化為游離花生四烯酸，使白三烯等炎性介質(zhì)生成減少，降低UC的炎性反應(yīng)。其適應(yīng)證為：急性暴發(fā)型并發(fā)中毒性巨結(jié)腸癥者；慢性型復(fù)發(fā)期，病情嚴重者；并發(fā)關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、溶血性貧血及皮膚、眼部合并癥者；慢性期患者經(jīng)多種治療無效者。近年新型制劑有二丙酸倍氯松、布地縮松、巰氫可的松等。此類藥長期應(yīng)用易產(chǎn)生不良反應(yīng)，且易復(fù)發(fā)，故癥狀好轉(zhuǎn)后應(yīng)立即減量至停藥。對嚴重依賴皮質(zhì)類固醇的UC患者可試用自體紅細胞。二丙酸倍氯松和布地縮松，同屬糖皮質(zhì)激素藥物，前者對下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯影響，可灌腸給藥。而后者對糖皮質(zhì)激素受體有高度親和力，有高度局部表面抗炎作用。二丙酸倍氯松，肝首過作用強，大部分在肝臟清除、全身反應(yīng)小，也可灌腸治療遠端UC，不影響患者血清皮質(zhì)醇水平。UC病變95%位于直腸或結(jié)腸遠端，灌腸給藥使藥物直接作用與病變部位，藥物在病灶處濃度高，局部作用強，從而提高療效。

3.免疫抑制劑

免疫抑制劑主要用于水楊酸制劑或糖皮質(zhì)激素治療無效及糖皮質(zhì)激素毒性反應(yīng)或長期持續(xù)依賴使用糖皮質(zhì)激素的患者。目前，臨床常用的主要有硫唑嘌呤及其生物活性代謝產(chǎn)物巰嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司等。硫唑嘌呤為核糖核酸合成抑制藥物，干擾嘌呤的生物合成，主要抑制T細胞的免疫反應(yīng)，而發(fā)揮抗炎作用。一般用量為2～4mg/（kg#d），起效緩慢，需用藥3～6個月后才有良好反應(yīng)。甲氨蝶呤為葉酸合成制劑，抑制T淋巴細胞活性，二影響白細胞介素（ interleukin， IL）-1的產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)及潛在的抗炎作用。作用比硫唑嘌呤快，對難治性UC有效，亦可用于緩解期UC的治療。他克莫司，可抑制T細胞反應(yīng)。

霉酚制劑為新型免疫抑制劑，能抑制淋巴細胞中嘌呤合成，可逆性抑制單磷酸核苷脫氫酶，阻斷淋巴細胞中肌苷單磷酸鹽轉(zhuǎn)化為鳥苷單磷酸，從而抑制了具有細胞毒性的T細胞增殖以及B細胞抗體形成，UC臨床癥狀可改善。

4.生物學(xué)療法

4.1 TNF抗體

TNF被認為是UC發(fā)病機制中一個重要的促炎因子，在組織破壞及炎性反應(yīng)中起重要作用，因此TNF抗體被用于治療UC。一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，對嚴重難治性UC患者靜脈用英夫利昔單抗（5、10、20 mg/kg）， 50%患者治療成功。

4.2核因子

JB 是調(diào)節(jié)細胞因子（IL-1B， IL-8）表達的主要和基本因子，在UC的發(fā)病機制中起著重要的作用，柳氮磺胺吡啶和類固醇通過抑制NF-JB的活性降低細胞因子的表達，可能是二者抗炎活性的重要藥理學(xué)機制。NF-JB是一種基于細胞因子治療UC的重要靶因子，其抑制劑的研究和開發(fā)將有利于UC的治療。

5.其他治療藥物

5.1 抗生素

由于UC可能與腸道細菌和細菌的某些抗原誘導(dǎo)黏膜炎癥有關(guān)，因此，抗生素被嘗試用于其治療。甲硝唑可抑制腸內(nèi)厭氧菌，并有免疫抑制作用，影響白細胞趨化作用，對UC有一定效果。環(huán)丙沙星是第3代喹諾酮類抗菌藥，對消化道內(nèi)多數(shù)致病菌有強力的殺滅作用，從而消除繼發(fā)性細菌感染，加快炎癥消失。

5.2 鈣離子拮抗劑

地爾硫草有解除平滑肌痙攣，降低腸腔內(nèi)壓，抑制組胺等化學(xué)介質(zhì)釋放。因此其有抗腹瀉和腹痛的效果，同時擴張結(jié)腸供血動脈，促進腸壁損傷細胞的修復(fù)。

5.3 消化道黏膜保護劑

蒙脫石散（思密達）是一種消化道黏膜保護劑，用其保留灌腸，可促使炎癥消退及潰瘍愈合。因能吸附氣體，降低結(jié)腸內(nèi)氣體對腸壁刺激，具有改善腹脹腹痛的作用。磷酸鋁凝膠是一種含有磷酸鋁凝膠、天然瓊脂糖凝膠及果糖凝膠的凝膠劑，具有強大的黏膜被覆作用，是廣泛性胃腸黏膜保護劑。磷酸鋁凝膠保留灌腸具有：強大的黏膜保護作用，易于保留，作用時間長；強有力的吸附作用；具有收斂和解除充血的雙重作用；愈合作用；止血作用及促凝血作用；鋁吸收量極少，無鋁中毒之慮。

5.4 肝素

由于UC患者血液處于高凝狀態(tài)，血栓形成的發(fā)生率明顯升高。動物實驗結(jié)果也顯示肝素可抑制葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠血栓形成和結(jié)腸炎癥，提示肝素用于UC治療是有效的。采用霧化吸入肝素，避免了長期注射給藥帶來的不方便，同時肝素進入肺內(nèi)被內(nèi)皮細胞攝取釋放，延長藥物體內(nèi)半衰期，安全、方便、效果好。

6.結(jié) 語

UC急性發(fā)作期采取對癥治療，糾正營養(yǎng)缺乏，控制合并癥等處理，多數(shù)患者可完全緩解。緩解期治療則力爭保持緩解狀態(tài)，減少發(fā)作次數(shù)，減輕發(fā)作程度和縮短發(fā)作期限。對重癥UC患者在應(yīng)用常規(guī)治療的同時，給予腸道外高營養(yǎng)有一定的緩解癥狀的作用。免疫球蛋白靜脈滴注等治療UC效果也較好?？癸L濕藥英夫利昔單抗對維持治療UC有一定的療效。

近年，治療UC的藥物顯著增多，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍缺乏較強的特異性、治愈性的針對性的藥物治療措施。臨床大都從調(diào)節(jié)免疫功能、減少腸黏膜水腫、抵制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生等方面著手，仍較多地依賴氨基水楊酸類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑、炎性介質(zhì)抑制劑等。臨床應(yīng)進一步明確該病的發(fā)病機制及更有效的治療方法，根據(jù)患者的基因型、免疫學(xué)和表現(xiàn)型情況確定個體化治療方案，有利于改善或治愈UC患者的癥狀及腸道病變。

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