【摘要】 目的：評價利福布汀和莫西沙星聯(lián)合化療方案對耐多藥肺結核（MDR-PTB）的療效。方法：將41例MDR-PTB患者隨機分為兩組，治療組21例，采用以莫西沙星（M）、利福布?。˙）為主，聯(lián)合力克肺疾（D）、丙硫異煙胺（Th）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E）治療；對照組20例，采用以左氧氟沙星（V）、利福噴?。↙）為主，聯(lián)合D、Th、A、E治療；療程均為18個月。結果：治療組痰菌陰轉率為85.7%（18/21），對照組痰菌陰轉率為55.0%（11/20），治療組明顯高于對照組（P<0.05）。治療組和對照組病灶顯吸率分別為47.6%（10/21）、25.0%（5/20），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療組和對照組病灶有效率分別為81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組和對照組空洞閉合率分別為38.5%（5/13）、27.3%（3/11），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且兩組間副作用比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：利福布汀聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥肺結核，具有促進痰菌陰轉、病灶吸收和空洞閉合的作用，其安全性和耐受性良好。

【關鍵詞】 肺結核； 藥物療法； 耐多藥； 利福布汀； 莫西沙星

Short-term Therapeutic Effect of Rifabutin and Moxifloxacin on Multidrug Resistant Pulmonary Tuberculosis/ZHANG Ling-li，GUO Sheng-li，ZHAI Shou-heng，et al.//Medical Innovation of China，2013，10（26）：034-036

【Abstract】 Objective：To evaluate the therapeutic effect of rifabutin（B） and moxifloxacin（M） on multi-drug resistant pulmonary tuberculosis（MDR-PTB）.Method：41 cases of MDR-PTB were randomly divided into two qroups：21 cases of treatment group and 20 cases of control group.The treatment group were treated with moxifloxacin（M），rifabutin（B），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The control group were treated with levofloxacin（V），rifampicin （L），associated with pasiniazid（D），protionamide（Th），amikacin（A），ethambutol（E）.The treatment course were all 18 months.Result：The sputum smear negative conversion rate was 85.7%（18/21） and 55.0%（11/20） respectively in the treatment group and control group （P<0.05）.The remarkable effective rate in chest X-ray was 47.6%（10/21），25%（5/20）respectively in the treatment group and the control group （P>0.05）.The effective rate in chest X-ray was 81%（17/21），50%（10/20）respectively in the treatment group and the control group （P<0.05）.The cavity closure rates was 38.5%（5/13） and 27.3%（3/11） respectively（P>0.05）.There were no significant differences in side effects between the groups（P>0.05）.Conclusion：Regimens containing rifabutin and moxifloxacin are very effective in sputum negative conversion rate，lesion absorption and cavity closing for the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，with good safety and tolerance.

【Key words】 Pulmonary tuberculosis； Chemotherapy； Multidrug resistant； Rifabutin； Moxifloxacin

First-author’s address：The 264 Hosptial of PLA，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.26.016

耐多藥結核?。∕DR-TB）的產(chǎn)生和流行是當今結核病控制領域中最迫切的課題，其治療難度大、費用高、治愈率低、病死率高、傳染威害大，已成為重大的公共衛(wèi)生問題和社會問題。為此開發(fā)或引進治療MDR-PTB的新藥、探索新的治療方案始終是臨床工作者研究的重要課題。本院采用以利福布汀和莫西沙星為主的化療方案治療21例MDR-PTB患者，取得了較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年7月-2011年7月在本科治療符合上述標準的復治繼發(fā)性肺結核患者41例。隨機分為兩組，治療組21例，男14例，女7例，年齡21～65歲，平均44歲；病灶2個肺野的4例，3個肺野的9例，4個肺野的4例，5個肺野的3例，6個肺野的1例，伴空洞者13例。其中耐HR 8例，耐HRZ 5例，耐HRE 3例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例；對照組20例，男13例，女7例，年齡20～64歲，平均43.5歲；病灶2個肺野的5例，3個肺野的8例，4個肺野的4例，5個肺野的2例，6個肺野的1例，伴空洞者11例；其中耐HR 9例，耐HRZ 4例，耐HRE 2例，耐HRSE 3例，耐HRSZE 2例。兩組患者年齡、性別、病程、病變范圍、空洞比例、耐藥情況等一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入組標準 （1）初治肺結核化療1年以上痰菌持續(xù)陽性者，或陰轉后又復陽者；（2）痰標本經(jīng)改良羅氏法培養(yǎng)進行菌型鑒定，證實有結核分枝桿菌生長，藥敏試驗證實至少同時對異煙肼、利福平耐藥者；（3）胸部X線片示肺部病變無變化或進展者；（4）年齡在18～65歲之間。

1.3 排除標準 （1）心、肝、腎功能不全；（2）精神病及癲癇病史，糖尿病和矽肺合并癥；（3）孕婦及哺乳；（4）喹諾酮類、利福霉素類藥物過敏史和嚴重毒副作用史；（5）既往應用利福布汀、莫西沙星或用藥超過1個月。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 治療組為3 BMDThEA/15 BMDTh；對照組為3 L2VDThEA/15 L2VDTh，總療程18個月。藥物劑量：利福布汀（四川明欣藥業(yè)有限責任公司）：0.3 g，1/d，利福噴汀（四川長征藥業(yè)股份有限公司）：0.6 g，2次/周，莫西沙星（拜復樂，德國拜耳公司）：0.4 g，1次/d，左氧氟沙星（?？谄媪χ扑幱邢薰荆?.4 g，1次/d，對氨基水楊酸異煙肼（力克肺疾，重慶華邦制藥有限公司）：0.5 g，2次/d，丙硫異煙胺（上海信宜藥廠）：0.2 g，3次/d，乙胺丁醇（上海信宜藥廠）：0.75 g，1次/d，阿米卡星（山東魯抗制藥有限責任公司）：0.4 g，1次/d，肌注。所有患者在治療中均常規(guī)加用護肝藥物。

1.4.2 觀察方法 （1）痰結核分枝桿菌檢查：治療前痰涂片找抗酸桿菌3次，培養(yǎng)加藥敏試驗1次，治療期間每月痰涂片找抗酸桿菌3次，痰結核菌培養(yǎng)1次/3個月；（2）X線胸片檢查：治療前、治療期間前6個月每月拍X線胸片1次，之后每3個月拍X線胸片1次，有條件的行胸部CT檢查，記錄病灶吸收情況和空洞變化；（3）實驗室檢查：治療前、治療期間每個月查血、尿常規(guī)、血沉、肝腎功、血糖；（4）記錄臨床癥狀及藥物不良反應。

1.4.3 療效評價 參考2005年中華醫(yī)學會臨床診療指南制定的標準評定療效：（1）細菌學：連續(xù)2個月痰菌陰性且不再復陽為陰轉。（2）X線影像學：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數(shù)計算，病灶改變等級：顯著吸收為病灶吸收≥原病灶1/2；吸收為病灶吸收<原病灶1/2；不變?yōu)椴≡顭o明顯變化；惡化為病灶擴大或播散。（3）空洞：閉合為空洞閉合或阻塞閉合；縮小為空洞縮小≥原空洞1/2；不變?yōu)榭斩纯s小或增大<原空洞1/2；增大為空洞增大>原空洞1/2[1]。病灶有效率=顯著吸收+吸收。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 痰菌陰轉情況 治療組和對照組3個月時痰菌陰轉率分別為38.1%和15.0%，差異無統(tǒng)計學意義（ 字2=2.783，P>0.05）；6、12、18個月時累計痰菌陰轉率分別為57.1%、76.2%、85.7%和25.0%、45.0%、55.0%，差異均有統(tǒng)計學意義（ 字2值分別為4.361、4.188、4.668，P<0.05），見表1。

表1 兩組痰菌陰轉情況比較 例（%）

組別3個月6個月12個月18個月

治療組（n=21）8（38.1）12（57.1）*16（76.2）*18（85.7）*

對照組（n=20）3（15.0）5（25.0）9（45.0）11（55.0）

*與對照組比較， P<0.05

2.2 病灶變化情況 療程結束時治療組和對照組病灶顯吸率、吸收率分別為47.6%、33.3%和25.0%、25.0%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療組和對照組病灶有效率（顯吸+吸收）分別為81.0%（17/21）、50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.364，P<0.05），見表2。療程結束時治療組空洞閉合率為38.5%（5/13），對照組空洞閉合率為27.3%（3/11），差異無統(tǒng)計學意義（ 字2=0.344，P>0.05），見表3。

2.3 藥物不良反應 治療組和對照組分別為23.8%（5/21）、20.0%（4/20），主要表現(xiàn)為輕度肝功能損害、胃腸道癥狀、白細胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，均經(jīng)對癥治療后恢復正常，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（ 字2=0.087，P>0.05）。

表2 兩組治療后肺部病灶變化情況比較 例（%）

組別顯著吸收吸收不變惡化

治療組（n=21）10（47.6）7（33.3）4（19.0）0

對照組（n=20）5（25.0）5（25.0）9（45.0）1（5.0）

表3 兩組治療后肺部空洞變化情況比較 例（%）

組別閉合縮小不變擴大

治療組（n=13）5（38.5）4（30.8）4（30.8）0

對照組（n=11）3（27.3）2（18.2）5（45.5）1（9.1）

3 討論

世界各國MDR-PTB發(fā)生率逐年上升，對全球結核病控制規(guī)劃的實施構成了嚴重威脅。我國第四次結核病流行病學調查顯示耐異煙肼和利福平的初始耐藥率為7.6%，獲得性耐藥率為17.1%[2]。據(jù)報道，即使無HIV感染的患者，耐多藥肺結核的治愈率也僅為56%[3]。因此，尋找新的抗結核藥物和制定合理、高效、低毒的治療方案是治愈MDR-PTB的關鍵。

利福布?。╮ifabutin，RBT）是一種新的半合成利福霉素類藥物。它具有與其他利福類藥物共有的抗菌譜廣和抗結核分枝桿菌活性強的優(yōu)點，作用機制是利福布汀與微生物的DNA依賴性RNA多聚酶β亞基形成穩(wěn)定的結合，抑制該酶活性，從而抑制細菌RNA的合成[4]。其藥效學顯示該藥的最低抑菌濃度（MIC）為利福平的1/8～1/16，而利福噴汀的MIC為利福平1/2～1/8，顯然利福布汀對結核分枝桿菌的抗菌活性更強。此外，鳥分枝桿菌（MAC）和結核分枝桿菌對利福布汀的原發(fā)耐藥率較低，僅為利福平的1/100～1/1000，經(jīng)誘導后耐藥率的增加也遠低于利福平[4-6]。它還具有脂溶性高，體內分布良好，肺組織的濃度比血漿濃度高5～10倍等優(yōu)點，因而備受關注。雖然與利福平之間存在著不完全交叉耐藥性，但仍對31%的耐利福平菌株及非結核分枝桿菌，特別是MAC有較強的活性，在美國及歐洲已分別用于預防和治療艾滋病合并MAC感染[5]。近年來在我國利福布汀也已廣泛用于MDR-TB的治療。相關的臨床研究表明，作為MDR-TB的聯(lián)合化療的藥物之一，利福布汀在痰菌陰轉方面優(yōu)于利福噴汀[6]。

在新藥的探索中，氟喹諾酮類藥物是另一個活躍的領域，其中以左氧氟沙星為主的化療方案治療肺結核國內外已多見報道。然而也正是由于臨床上長時間及不規(guī)范的應用，目前已經(jīng)出現(xiàn)了對左氧氟沙星耐藥的結核分枝桿菌菌株，這對MDR-PTB的治療是非常嚴峻的挑戰(zhàn)。本組資料也顯示，兩組病例初治時均有半數(shù)以上用過左氧氟沙星。莫西沙星是第四代氟喹諾酮藥物（FQNS），因其附加的甲基側鏈而增加了抗菌活性，較左氧氟沙星要強4～8倍，且為不完全交叉耐藥[7]，對現(xiàn)有氟喹諾酮類敏感性較差的結核桿菌也顯示有較強的抗菌活性，同時具有消化道吸收好、組織分布好、滲透性強、消除半衰期長、生物利用度高等優(yōu)點，尤其是在細胞內可以達到很高的濃度，對不活躍和快速增值的菌株均有作用，既可以預防復發(fā)又可以控制感染播散，可用于全程治療。相關的臨床研究表明，該藥在耐多藥肺結核的治療中取得了良好的療效[8-10]，為現(xiàn)今耐多藥結核病治療中最有希望的抗結核藥物。

本研究以利福布汀和莫西沙星為主，聯(lián)合D、Th、E、A組成化療方案，治療21例MDR-PTB，并設對照組。療程結束時，治療組和對照組的痰菌累計陰轉率分別為85.7%、55.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.668，P<0.05），表明治療組在痰菌陰轉方面優(yōu)于對照組。兩組的病灶顯吸率、吸收率和空洞閉合率比較差異雖無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但病灶有效率（顯吸+吸收）治療組為81%（17/21），優(yōu)于對照組的50%（10/20）（ 字2=4.364，P<0.05）。兩組空洞閉合率均較低，這與復治耐藥肺結核病程長，且多為干酪或纖維厚壁空洞，并與周圍病灶有過多粘連和牽拉，影響空洞閉合有關[6]。本研究顯示副作用較少，主要不良反應為輕度肝功能損害及胃腸道反應，個別患者有白細胞輕度減少，均未影響治療，對癥處理后均消失。

綜上表明，以利福布汀、莫西沙星為主的聯(lián)合化療方案治療MDR-PTB，在痰菌陰轉方面具有明顯優(yōu)勢，可迅速減少MDR-PTB在高危人群中的傳播，增強了對MDR-PTB的控制力度。另在病灶吸收和空洞閉合方面也有較好的療效，不良反應少，安全性好，服用方便，只是經(jīng)濟費用偏高。本研究僅為近期療效，由于觀察例數(shù)較少，尚需進一步擴大人群試驗予以印證，尤其是遠期復發(fā)的觀察和評價。

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（收稿日期：2013-04-07） （本文編輯：歐麗）