【摘要】 目的:旨在探討厄貝沙坦或氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。方法:連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。隨機(jī)分為接受厄貝沙坦(300 mg/d)、氨氯地平(10 mg/d)或安慰劑治療組。所有各組目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。比較各組達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間及到達(dá)次要心血管復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間。結(jié)果:隨訪時(shí)間為平均1.6年。厄貝沙坦治療與主要復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降相關(guān),厄貝沙坦組的危險(xiǎn)比安慰劑組低20%(P=0.02),比氨氯地平組低20%(P=0.006)。對(duì)于血清肌酐濃度倍增危險(xiǎn),厄貝沙坦組比安慰劑組低33%(P=0.003),比氨氯地平組低37%(P<0.001)。厄貝沙坦治療使發(fā)生終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn)比其他兩組都低20%(兩組比較均P=0.07)。這些差異不能用治療獲得的血壓差異來解釋。厄貝沙坦組血清肌酐濃度增加的速度比安慰劑組慢24%(P=0.008),比氨氯地平組慢21%(P=0.02)。所有原因死亡及心血管復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:厄貝沙坦在保護(hù)2型糖尿病引起的腎病方面有效,這種保護(hù)作用與其引起的血壓下降無關(guān)。
【關(guān)鍵詞】 血管緊張素受體拮抗劑; 糖尿病; 腎??; 厄貝沙坦
糖尿病是終末期腎病的最常見原因,約占病例數(shù)40%。雖然血管緊張素Ⅱ作用的抑制對(duì)1型糖尿病引起的腎病患者有良好作用[1],但在已發(fā)表的有確切腎臟轉(zhuǎn)歸的研究中,尚無一篇闡述它對(duì)2型糖尿病患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、代謝特征和腎小球疾病的潛在機(jī)制方面,與1型糖尿病患者有實(shí)質(zhì)性不同[2]。本研究旨在探討厄貝沙坦或鈣通道阻滯劑氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。
1 資料與方法
1.1 一般資料 連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院內(nèi)科門診就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:年齡30~70歲,確診2型糖尿病,高血壓伴蛋白尿,其尿蛋白排出量至少在900 mg/24 h以上。血清肌酐濃度為女性1.0~3.0 mg/dl(88~265 μmol/L),男性1.2~3.0 mg/dl(106~265 μmol/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:非糖尿病引起的心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、卒中、納入前6個(gè)月內(nèi)接受過心血管血運(yùn)重建/血管成形術(shù)、妊娠、對(duì)ARB過敏。
1.2 方法 所有患者隨機(jī)分為接受厄貝沙坦組共177例(300 mg/d),氨氯地平組共174例(10 mg/d)和安慰劑治療組共174例。三組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特征都相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有各組,目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。所有患者的降壓目標(biāo)都相同(收縮壓≤135 mm Hg以及舒張壓≤85 mm Hg)。每個(gè)季度監(jiān)測(cè)1次血清肌酐和血鉀濃度、24 h尿蛋白排出量。主要終點(diǎn)是由基線血清肌酐濃度倍增出現(xiàn)終末期腎病[指征為開始血液透析、腎移植或血清肌酐濃度至少在6.0 mg/dl(530 μmol/L)以上]或所有原因死亡組成的復(fù)終點(diǎn)。次要的心血管終點(diǎn)是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、引起住院的心力衰竭。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS 13.0,對(duì)于三個(gè)治療組之間的非時(shí)間依賴性基線值和轉(zhuǎn)歸的比較,計(jì)數(shù)資料用 字2檢驗(yàn)、連續(xù)資料用方差分析。到達(dá)主要終點(diǎn)及其組成的間用生存曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。所有分析都基于意向治療原則。對(duì)次要的心血管終點(diǎn)的生存曲線比較采用Brcslow-Gehan檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
整個(gè)研究期間,三組中達(dá)到目標(biāo)血壓患者的比例都不斷增加,而平均血壓都不斷下降,基線后各次隨訪時(shí)的平均血壓為厄貝沙坦組140/77 mg,氨氯地平組141/80 mm Hg,安慰劑組144/80 mm Hg,安慰劑組的平均動(dòng)脈壓顯著高于兩個(gè)藥物治療組(高出3.3 mm Hg,P=0.001),而在兩個(gè)藥物治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用于控制血壓的各種非研究藥物主要有利尿劑和β受體阻滯劑。
厄貝沙坦組患者達(dá)到主要終點(diǎn)的為校正相對(duì)危險(xiǎn)比安慰劑組低20%(P=0.02)、比氨氯低平組低23%(P=0.006)。在安慰劑組與氨氯地平組之間,達(dá)到主要終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于血清肌酐濃度倍增的未校正相對(duì)危險(xiǎn),厄貝沙坦治療組患者比安慰劑組低33%(P=0.003)比氨氯地平治療的患者低37%(P<0.05),對(duì)于終末期腎病未校正相對(duì)危險(xiǎn),厄貝沙坦組比氨氯地平組或安慰劑組均低23%(P=0.07)。對(duì)于血清肌酐濃度倍增或終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn),安慰劑組與氨氯地平組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
兩治療組次要的心血管轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于需要住院的充血性心力衰竭的發(fā)生率,厄貝沙坦組比安慰劑的患者低23%。對(duì)于非致死性心肌梗死發(fā)生率,氨氯地平治療組比安慰劑組低41%。三組患者的基線血清肌酐濃度、肌酐清除率和尿蛋白及白蛋白排出水平都相似。對(duì)于血清肌酐濃度的增加速度,厄貝沙坦組比安慰劑組慢24%(P=0.008),比氨氯地平組慢21%(P=0.02)。安慰劑組與氨氯地平組的血清肌酐斜率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清肌酐濃度變化率絕對(duì)值的平均值為:厄貝沙坦組(0.45±0.04)mg/l年,氨氯地平組(0.57±0.04)mg/l年和安慰劑組(0.59±0.04)mg/l年。
厄貝沙坦組蛋白尿減少平均為33%[蛋白濃度降低平均達(dá)(-1.1±1.7)g/24 h,相比之下,氨氯地平組為6%[(-0.1±2.9)g/24 h],安慰劑組為10%[(-0.3±4.3)g/24 h]。這種減少程度在整個(gè)隨訪期間始終保持。需要停用研究藥物的高血鉀發(fā)生情況為,在厄貝沙坦組有11例(6.3%),相比之下,氨氯地平組有3例(1.7%),安慰劑組有2例(1.1%)(P=0.01)。
3 討論
與氨氯地平、安慰劑和降壓藥物相比,厄貝沙坦治療與較好的腎臟轉(zhuǎn)歸相關(guān)。腎病進(jìn)展速度變慢反映在血清肌酐濃度倍增的時(shí)間顯著延長,血清肌酐濃度倍增這項(xiàng)指標(biāo)大致相當(dāng)腎小球?yàn)V率的減半[1]。血清肌酐濃度增加的平均速度和肌酐清除率減低的平均速度在整個(gè)厄貝沙坦組都顯著減緩。氨氯地平組患者的腎臟轉(zhuǎn)歸比厄貝沙坦組差,盡管在氨氯地平組也有相等的血壓控制程度。當(dāng)對(duì)厄貝沙坦組與安慰劑組之間的血壓控制差值進(jìn)行校正后,厄貝沙坦治療對(duì)腎臟有利的估計(jì)程度并未顯著下降。厄貝沙坦對(duì)2型糖尿病引起的腎病患者有腎臟保護(hù)作用,這種作用與ACE抑制劑卡托普利在1型糖尿病所致腎病的患者中的作用類似[1]。
ARB所提供的腎臟保護(hù)作用只源自其對(duì)血管緊張素活性的限制。ACE抑制劑可能特異性較低并且抑制不太完全。ACE負(fù)責(zé)血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)換,以及對(duì)緩激肽的催化降解[3]。ACE抑制劑主要通過削弱血管緊張素Ⅱ的作用來改變腎臟的血流動(dòng)力學(xué)[4-6]。因此,不管是在1型糖尿病引起的腎病中,通過ACE抑制所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用,還是在2型糖尿病引起的腎病中,通過ARB所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用,其重要的藥理作用似乎都是限制腎臟內(nèi)的血管緊張素活性。阻滯血管緊張素Ⅱ作用的藥物的腎臟保護(hù)機(jī)制可能很復(fù)雜,涉及方面有低腎小球內(nèi)壓力的血流動(dòng)力學(xué)因素[7]、減少蛋白尿的有益作用[8],膠原形成的減少[9],這幾方面可能都與減少血管緊張素Ⅱ?qū)D(zhuǎn)化生長因子β的刺激有關(guān)[10]。
ACEI和ARB在治療2型糖尿病所致腎病患者中的作用是否相等暫不明確,但是,ACEI和ARB是顯然不同的兩類藥物,不能等同視之。ACE抑制對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用可能因血管緊張素Ⅱ的非ACE依賴生成而受限制,這種情況已在高血糖狀態(tài)患者中得到證實(shí)[6]。
本研究中,厄貝沙坦組比安慰劑組有較低的所有原因死亡率和次要心血管終點(diǎn)發(fā)生率。厄貝沙坦在患2型糖尿病及明顯腎病的患者中有腎臟保護(hù)作用,并且能顯著減緩腎小球病變的進(jìn)展。
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(收稿日期:2013-03-08) (本文編輯:郎威)