【摘要】 目的：旨在探討厄貝沙坦或氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。方法：連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。隨機(jī)分為接受厄貝沙坦（300 mg/d）、氨氯地平（10 mg/d）或安慰劑治療組。所有各組目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。比較各組達(dá)到主要復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間及到達(dá)次要心血管復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間。結(jié)果：隨訪時(shí)間為平均1.6年。厄貝沙坦治療與主要復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降相關(guān)，厄貝沙坦組的危險(xiǎn)比安慰劑組低20%（P=0.02），比氨氯地平組低20%（P=0.006）。對(duì)于血清肌酐濃度倍增危險(xiǎn)，厄貝沙坦組比安慰劑組低33%（P=0.003），比氨氯地平組低37%（P<0.001）。厄貝沙坦治療使發(fā)生終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn)比其他兩組都低20%（兩組比較均P=0.07）。這些差異不能用治療獲得的血壓差異來解釋。厄貝沙坦組血清肌酐濃度增加的速度比安慰劑組慢24%（P=0.008），比氨氯地平組慢21%（P=0.02）。所有原因死亡及心血管復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：厄貝沙坦在保護(hù)2型糖尿病引起的腎病方面有效，這種保護(hù)作用與其引起的血壓下降無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 血管緊張素受體拮抗劑； 糖尿病； 腎??； 厄貝沙坦

糖尿病是終末期腎病的最常見原因，約占病例數(shù)40%。雖然血管緊張素Ⅱ作用的抑制對(duì)1型糖尿病引起的腎病患者有良好作用[1]，但在已發(fā)表的有確切腎臟轉(zhuǎn)歸的研究中，尚無一篇闡述它對(duì)2型糖尿病患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、代謝特征和腎小球疾病的潛在機(jī)制方面，與1型糖尿病患者有實(shí)質(zhì)性不同[2]。本研究旨在探討厄貝沙坦或鈣通道阻滯劑氨氯地平是否能獨(dú)立于其降低體循環(huán)血壓的作用而減慢2型糖尿病患者的腎病進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2009年1月-2011年5月在吳川市人民醫(yī)院內(nèi)科門診就診的525例2型糖尿病所致腎病的高血壓患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡30～70歲，確診2型糖尿病，高血壓伴蛋白尿，其尿蛋白排出量至少在900 mg/24 h以上。血清肌酐濃度為女性1.0～3.0 mg/dl（88～265 μmol/L），男性1.2～3.0 mg/dl（106～265 μmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：非糖尿病引起的心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、卒中、納入前6個(gè)月內(nèi)接受過心血管血運(yùn)重建/血管成形術(shù)、妊娠、對(duì)ARB過敏。

1.2 方法 所有患者隨機(jī)分為接受厄貝沙坦組共177例（300 mg/d），氨氯地平組共174例（10 mg/d）和安慰劑治療組共174例。三組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特征都相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有各組，目標(biāo)血壓均為≤130/85 mm Hg。所有患者的降壓目標(biāo)都相同（收縮壓≤135 mm Hg以及舒張壓≤85 mm Hg）。每個(gè)季度監(jiān)測(cè)1次血清肌酐和血鉀濃度、24 h尿蛋白排出量。主要終點(diǎn)是由基線血清肌酐濃度倍增出現(xiàn)終末期腎病[指征為開始血液透析、腎移植或血清肌酐濃度至少在6.0 mg/dl（530 μmol/L）以上]或所有原因死亡組成的復(fù)終點(diǎn)。次要的心血管終點(diǎn)是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、引起住院的心力衰竭。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS 13.0，對(duì)于三個(gè)治療組之間的非時(shí)間依賴性基線值和轉(zhuǎn)歸的比較，計(jì)數(shù)資料用 字2檢驗(yàn)、連續(xù)資料用方差分析。到達(dá)主要終點(diǎn)及其組成的間用生存曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。所有分析都基于意向治療原則。對(duì)次要的心血管終點(diǎn)的生存曲線比較采用Brcslow-Gehan檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

整個(gè)研究期間，三組中達(dá)到目標(biāo)血壓患者的比例都不斷增加，而平均血壓都不斷下降，基線后各次隨訪時(shí)的平均血壓為厄貝沙坦組140/77 mg，氨氯地平組141/80 mm Hg，安慰劑組144/80 mm Hg，安慰劑組的平均動(dòng)脈壓顯著高于兩個(gè)藥物治療組（高出3.3 mm Hg，P=0.001），而在兩個(gè)藥物治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用于控制血壓的各種非研究藥物主要有利尿劑和β受體阻滯劑。

厄貝沙坦組患者達(dá)到主要終點(diǎn)的為校正相對(duì)危險(xiǎn)比安慰劑組低20%（P=0.02）、比氨氯低平組低23%（P=0.006）。在安慰劑組與氨氯地平組之間，達(dá)到主要終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于血清肌酐濃度倍增的未校正相對(duì)危險(xiǎn)，厄貝沙坦治療組患者比安慰劑組低33%（P=0.003）比氨氯地平治療的患者低37%（P<0.05），對(duì)于終末期腎病未校正相對(duì)危險(xiǎn)，厄貝沙坦組比氨氯地平組或安慰劑組均低23%（P=0.07）。對(duì)于血清肌酐濃度倍增或終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn)，安慰劑組與氨氯地平組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩治療組次要的心血管轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于需要住院的充血性心力衰竭的發(fā)生率，厄貝沙坦組比安慰劑的患者低23%。對(duì)于非致死性心肌梗死發(fā)生率，氨氯地平治療組比安慰劑組低41%。三組患者的基線血清肌酐濃度、肌酐清除率和尿蛋白及白蛋白排出水平都相似。對(duì)于血清肌酐濃度的增加速度，厄貝沙坦組比安慰劑組慢24%（P=0.008），比氨氯地平組慢21%（P=0.02）。安慰劑組與氨氯地平組的血清肌酐斜率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清肌酐濃度變化率絕對(duì)值的平均值為：厄貝沙坦組（0.45±0.04）mg/l年，氨氯地平組（0.57±0.04）mg/l年和安慰劑組（0.59±0.04）mg/l年。

厄貝沙坦組蛋白尿減少平均為33%[蛋白濃度降低平均達(dá)（-1.1±1.7）g/24 h，相比之下，氨氯地平組為6%[（-0.1±2.9）g/24 h]，安慰劑組為10%[（-0.3±4.3）g/24 h]。這種減少程度在整個(gè)隨訪期間始終保持。需要停用研究藥物的高血鉀發(fā)生情況為，在厄貝沙坦組有11例（6.3%），相比之下，氨氯地平組有3例（1.7%），安慰劑組有2例（1.1%）（P=0.01）。

3 討論

與氨氯地平、安慰劑和降壓藥物相比，厄貝沙坦治療與較好的腎臟轉(zhuǎn)歸相關(guān)。腎病進(jìn)展速度變慢反映在血清肌酐濃度倍增的時(shí)間顯著延長，血清肌酐濃度倍增這項(xiàng)指標(biāo)大致相當(dāng)腎小球?yàn)V率的減半[1]。血清肌酐濃度增加的平均速度和肌酐清除率減低的平均速度在整個(gè)厄貝沙坦組都顯著減緩。氨氯地平組患者的腎臟轉(zhuǎn)歸比厄貝沙坦組差，盡管在氨氯地平組也有相等的血壓控制程度。當(dāng)對(duì)厄貝沙坦組與安慰劑組之間的血壓控制差值進(jìn)行校正后，厄貝沙坦治療對(duì)腎臟有利的估計(jì)程度并未顯著下降。厄貝沙坦對(duì)2型糖尿病引起的腎病患者有腎臟保護(hù)作用，這種作用與ACE抑制劑卡托普利在1型糖尿病所致腎病的患者中的作用類似[1]。

ARB所提供的腎臟保護(hù)作用只源自其對(duì)血管緊張素活性的限制。ACE抑制劑可能特異性較低并且抑制不太完全。ACE負(fù)責(zé)血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)換，以及對(duì)緩激肽的催化降解[3]。ACE抑制劑主要通過削弱血管緊張素Ⅱ的作用來改變腎臟的血流動(dòng)力學(xué)[4-6]。因此，不管是在1型糖尿病引起的腎病中，通過ACE抑制所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用，還是在2型糖尿病引起的腎病中，通過ARB所證實(shí)的腎臟保護(hù)作用，其重要的藥理作用似乎都是限制腎臟內(nèi)的血管緊張素活性。阻滯血管緊張素Ⅱ作用的藥物的腎臟保護(hù)機(jī)制可能很復(fù)雜，涉及方面有低腎小球內(nèi)壓力的血流動(dòng)力學(xué)因素[7]、減少蛋白尿的有益作用[8]，膠原形成的減少[9]，這幾方面可能都與減少血管緊張素Ⅱ?qū)D(zhuǎn)化生長因子β的刺激有關(guān)[10]。

ACEI和ARB在治療2型糖尿病所致腎病患者中的作用是否相等暫不明確，但是，ACEI和ARB是顯然不同的兩類藥物，不能等同視之。ACE抑制對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的作用可能因血管緊張素Ⅱ的非ACE依賴生成而受限制，這種情況已在高血糖狀態(tài)患者中得到證實(shí)[6]。

本研究中，厄貝沙坦組比安慰劑組有較低的所有原因死亡率和次要心血管終點(diǎn)發(fā)生率。厄貝沙坦在患2型糖尿病及明顯腎病的患者中有腎臟保護(hù)作用，并且能顯著減緩腎小球病變的進(jìn)展。

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（收稿日期：2013-03-08） （本文編輯：郎威）