【關(guān)鍵詞】 全身炎癥反應(yīng)綜合征； 治療； 綜述

全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome， SIRS）是指因感染或非感染性因素（創(chuàng)傷、大手術(shù)、心肺復(fù)蘇等）的打擊所致的機體高代謝（高耗氧量、氧耗與氧供出現(xiàn)病理性依賴、高血糖、蛋白質(zhì)分解代謝增加，出現(xiàn)負氮平衡及高乳酸血癥）、高動力循環(huán)（高心排出量、低外周阻力）及過度的免疫反應(yīng)[1]。是多種細胞因子及炎癥介質(zhì)失控性釋放的一種狀態(tài)。

迄今對SIRS尚無理想的治療方法。對SIRS治療的目的和核心是及時有效地阻止SIRS向MODS轉(zhuǎn)化。因此SIRS整體治療的重點，應(yīng)包括3個方面：原發(fā)病的治療、器官功能的保護、預(yù)防“二次打擊”[2]。對可能出現(xiàn)的病情加重的因素進行干預(yù)，防止“二次打擊”，對預(yù)防MODS的發(fā)生具有重要的意義。

1 原發(fā)病的治療

持續(xù)的損傷或再次的損傷會加重SIRS，導(dǎo)致病情惡化，因此，妥善處理原發(fā)病，積極防治原發(fā)病的并發(fā)癥，對SIRS的治療具有根本的意義[3]。包括選用合適的抗生素控制感染，積極救治燒傷、創(chuàng)傷，治療自身免疫性疾病，糾正缺血、缺氧狀態(tài)等。據(jù)報道不合理應(yīng)用乙酰水楊酸達血濃度33.5～67.6 mg/dl的毒性水平時，也可誘發(fā)SIRS，因此這種情況下禁忌使用水楊酸類抗炎藥。慎用或避免使用IFN、IL-2、G-CSF等促免疫生物制劑，倘因合并其他疾病需要使用這些藥物時，應(yīng)權(quán)衡其利弊[4]。

2 從整體的觀念出發(fā)，維護器官功能

首先是液體復(fù)蘇，機體遭受創(chuàng)傷感染后，較早出現(xiàn)的是低灌流和組織缺血缺氧?？焖傺a充血容量，取得最佳前負荷，維持終末器官的灌注，從分子水平糾正缺氧狀態(tài)，可以減輕缺血再灌注損傷，是保護器官功能的重要措施[5]。

3 預(yù)防“二次打擊”

創(chuàng)傷感染燒傷等早期直接損傷作為第一次打擊，所造成的全身炎癥反應(yīng)往往較輕，但第一次打擊激活了機體的免疫系統(tǒng)，如果此后病情穩(wěn)定，炎癥反應(yīng)往往就逐步減輕，患者康復(fù)。如果第一次損傷后再出現(xiàn)感染，休克、出血等第二次、第三次的打擊，機體己處于激活狀態(tài)的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致組織器官更嚴重的損害，第二次打擊強度本身可能不及第一次打擊，但往往是致命性的[6]。常見第二次打擊包括感染、休克、出血、缺氧等，對治療過程中可能出現(xiàn)的潛在發(fā)病因素施行預(yù)警性早期干預(yù)，防止“二次打擊”，打斷疾病惡性趨向化的鏈條，對預(yù)防SIRS轉(zhuǎn)化為MODS具有重要的意義[7]。

4 針對SIRS機制治療探索

十多年來，針對SIRS有許多的治療探索，抗介質(zhì)治療已被證實無效，血液濾過、免疫刺激等治療近年似乎讓人們看到希望，但至今并未被肯定，尚需進一步研究。

4.1 抗LPS治療 目前最基本的療法仍是使用氟哌酸、新霉素、巴龍霉素等抑制腸道Gram陰性桿菌的繁殖，減少腸源性LPS的生成；用消膽胺、活性炭、白陶土等吸附和阻止LPS的吸收[8]。

抗LPS單克隆抗體如HA-lA（centoxin）在體外和動物試驗中可中和LPS，曾被用于治療sepsis，但以后由于可能的毒性作用而停用。研究提示HA-lA不提高IL-1β或TNFα的濃度，不影響健康人各種細胞因子的產(chǎn)生，但可誘導(dǎo)一些ICU患者IL-6水平升高并與死亡率上升有關(guān)。這一現(xiàn)象提示在對SIRS、sepsis等運用某一免疫療法時，應(yīng)認真慎重評估它們對不同對象細胞因子產(chǎn)生能力的影響[9]。干預(yù)LPS誘導(dǎo)單核/巨噬細胞合成細胞因子的信號傳導(dǎo)途徑是一個新的研究方向?，F(xiàn)知LPS可與單核/巨噬細胞上的膜受體CD14等結(jié)合，繼而活化細胞內(nèi)的磷脂酶C（PLC）、多種蛋白激酶、PLA2、磷脂酶D（PLD）。PLC活化后可致二酰甘油（DAG）和l，4，5-三磷酸肌醇釋放，前者可介導(dǎo)蛋白激酶C（PKC）的激活，后者可誘導(dǎo)細胞內(nèi)Ca2+濃度升高；蛋白酪氨酸激酶活化后可介導(dǎo)IL-1、TNFα等細胞因子的產(chǎn)生；絲裂原激活性蛋白激酶活化后可使胞質(zhì)PLA2激活，PLA2可酶解細胞質(zhì)膜產(chǎn)生花生四烯酸；PLD激活后可釋放磷脂酸（phosphatidic acid， PA），PA則可提高DAG的產(chǎn)量等[10]。（R）-1-（5-羥）-3，7-二甲基黃嘌呤（CT-1501R，非專利名lisofylline）是通過磷脂酸途徑傳遞信號的第二信使的抑制劑，可將SIRS時單核因子（monokines）的釋放減少約50%（藥物濃度200 mmol/L時）或30%（50 mmol/L時），而且似乎不受相應(yīng)刺激強度的影響。CW-1501R至少可在前翻譯水平抑制IL-1、TNFα等的誘導(dǎo)釋放，但似不能抑制LIDS誘導(dǎo)的人白細胞IL-8或IL-1受體拮抗劑等的釋放[11]?？傮w上，CF-1501R對SIRS可能有一定的防治的作用。

4.2 拮抗炎性細胞因子的功能、減少炎性細胞因子的產(chǎn)生 理論上，通過使用針對1L-1、TNFα、1L-6、IL-8等的單克隆抗體，或其受體拮抗劑，可以達到拮抗炎性細胞因子的功能、下調(diào)炎癥反應(yīng)的目的，但臨床試驗表明此類免疫調(diào)節(jié)療法治療SIRS的效果并不佳，不能明顯減少發(fā)病率和死亡率，可能因為：（1）在拮抗細胞因子有害作用的同時，也削弱了其生理功能；（2）sepsis等疾病時多種炎癥瀑布反應(yīng)的復(fù)雜性使單一免疫制劑效果不明顯；（3）細胞因子受體存在不同的亞型，其功能可能也不同；（4）有增加CARS發(fā)生的危險。隨著對細胞因子網(wǎng)絡(luò)各方面認識的加深，此類治療將來可能會有所突破[12]。核因子kB（NF-kB）是重要的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，通過激活細胞因子瀑布等的產(chǎn)生而在急性炎癥的調(diào)節(jié)中起一種基礎(chǔ)作用，抑制NF-kB的活性以下調(diào)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，可能是今后更深層次免疫治療的研究方向。

4.3 血液濾過和/或吸附療法 血液濾過是利用正向壓力將血液通過具有一定孔徑的半透膜（如聚磺基濾膜），從而濾除一定大小的炎性細胞因子及其它有害物質(zhì)[13]。如果以Na+、尿素等可自由通過濾膜的物質(zhì)的濾過系數(shù)為1.0，那么白蛋白（分子量約65 000）和肌球蛋白（分子量約17 000）的濾過系數(shù)分別約0.005和0.074。許多細胞因子的分子量為10 000～20 000，其清除率低于尿素清除率的10%，但要高于白蛋白等大分子蛋白。細胞因子能否被濾過及濾過效率高低，除與其分子量大小等有關(guān)外，還與下列因素有關(guān)：（1）能否和血漿白蛋白結(jié)合，例如TNFα、IL-1等可與白蛋白結(jié)合而使分子直徑增大，濾過效率下降；（2）是否形成多聚體，例如TNFα單體分子量約17 500，可透過濾膜，但在血中它呈三體（trimer）結(jié)構(gòu)，分子量為45 000～55 000因而濾過率很低[14]。有報道血液濾過可增加IL-6的清除，但不能增加TNFα的清除，可能與上述因素有關(guān)[15]。

通過吸附除去細胞因子是另一種手段，吸附程度與吸附性物質(zhì)及炎性介質(zhì)本身均有關(guān)，據(jù)認為聚丙烯腈的吸附能力較大。這種方法的缺點在于隨時間延長可出現(xiàn)吸附飽和現(xiàn)象而降低效率。

生物去毒血漿濾過系統(tǒng)（biologic-detoxification plasma filtration system， DTPF系統(tǒng)）則將去毒血液雙吸附系統(tǒng)（the DT hemodiadsorption system）和一種推拉微球濾過系統(tǒng)（the push-pull pheresis PF system，一種包繞0.5 μm血漿濾膜的粉末狀吸附劑懸浮體）組合起來，雙向血流（80～100 ml/min）通過PF膜，在血漿蛋白與粉末吸附劑間；提供直接接觸，以15～25 ml/min的速率去除TNFα、IL-1β、IL-6等細胞因子[1]。在美國FDA的資助下，Levy等用此種裝置治療8例嚴重SIRS伴器官衰竭者，發(fā)現(xiàn)90 min時仍未見飽和現(xiàn)象，所有患者病情均得到改善，血壓回升，對升壓藥需要量下降，血漿有關(guān)細胞因子水平保持穩(wěn)定或下降，APACHEⅡ評分好轉(zhuǎn)。

4.4 經(jīng)腸道免疫調(diào)節(jié)性營養(yǎng)治療 免疫調(diào)節(jié)性營養(yǎng)的主要成分包括w-3-聚不飽和脂肪酸（w-3-polyunsaturated fatty acids，PUFAs）、精氨酸及各種核苷酸等。PUFAs有抗炎和抗血栓作用，可能與二十碳五烯酸（EPA）攝取增加及其后的代謝有關(guān)[16]。炎癥反應(yīng)激活后，EPA可與花生四烯酸（AA）競爭環(huán)氧化和脂氧化代謝途徑。與AA相比，EPA代謝中間產(chǎn)物的致炎和化學趨化作用均較弱，因此可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生而削弱炎癥反應(yīng)。實驗和臨床研究均提示SIRS發(fā)病早期應(yīng)用這種免疫凋節(jié)性營養(yǎng)進行早期“全胃腸營養(yǎng)（TEN）”治療可延緩病情惡化，降低死亡率。如因特殊原因不能進食，也可考慮作為“全胃腸外營養(yǎng)（TPN）”的組成部分。

4.5 “全內(nèi)臟復(fù)蘇”治療 阻斷腸黏膜的損傷是SIRS的重要治療措施。保護腸黏膜的完整性需要采用“聯(lián)合干預(yù)治療”，或稱“全內(nèi)臟復(fù)蘇（total splanchic resuscitation， TSR）”，主要措施包括：（1）給予谷氨酰胺經(jīng)腸飲食，以利腸黏膜細胞的分化和分布，對維持腸黏膜屏障的功能和防止細菌易位具有重要意義，但在肝功能衰竭患者本藥應(yīng)慎用；（2）經(jīng)腸或全身給予抗氧化利治療，可減少腸黏膜損傷、限制通透性增加；（3）減少胃酸分泌；（4）應(yīng)用能選擇性改善胃腸黏膜血供的血管活性藥物等，這可能在“TSR”中起中心作用。低灌注壓力時，腸道血管平滑肌可周期性收縮和舒張，使腸壁血管內(nèi)徑出現(xiàn)每分鐘1～3次的節(jié)律性大小變化，稱為“慢波血流運動”現(xiàn)象，可改善組織灌注，減少白細胞的粘附、提高血管內(nèi)外成分的交換及淋巴回流[17]。實驗和臨床研究提示多巴酚丁胺和dopexarnine均可通過增強胃腸道血管平滑肌的這種運動而改善胃腸道血供；多巴酚丁胺尚具有提升胃腸黏膜pH的作用。多巴胺可選擇性作用于多巴胺受體而引起內(nèi)臟血管舒張，理論上可用來作為TSR療法的組成部分，但許多研究提示它不僅不能改善內(nèi)臟的血流，而且可降低血壓正常的sepsis動物模型回腸黏膜動脈的這種“慢波血流運動”，這可能與多巴胺還可作用于其他腎上腺素能受體有關(guān)，提示它不宜用于TSR療法。

4.6 補充硒（Se）等微量元素 可靜脈補Se 40 μg/d×2周以上或至病情基本穩(wěn)定，也可口服補Se，例如可服用硒胱氨酸50～100 mg/d，1g/L的亞硒酸鈉口服液50～100 ml/d[18]。又因Se能與維生素E起協(xié)同作用，加強維生素E的抗氧化作用，清除氧自由基，因此可同時靜脈補充維生素E 11.21 U/d。亦可同時補充其他抗氧化劑如輔酶Q、半胱氨酸等。動物試驗提示Se與鉬、鉻、銅、硫元素有拮抗作用，但與鍺、鋅有協(xié)同作用，特別是與鋅有協(xié)同增加免疫功能的作用，所以兩者可同時適量補充。

4.7 糖皮質(zhì)激素在SIRS治療中的應(yīng)用原則 據(jù)研究TNFα、IL-1、IL-6可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，通過糖皮質(zhì)激素的釋放對細胞因子的基因表達進行負反饋調(diào)節(jié)。少量、短期的糖皮質(zhì)激素治療，配以合適的抗生素，有助于補償該軸相對的和暫時的功能缺陷，重建細胞因子釋放的生理性調(diào)控機制。

5 對癥支持治療

包括補充足夠的液體、電解質(zhì)，能量，糾正酸堿失衡等。如出現(xiàn)MODS，應(yīng)根據(jù)特定器官功能障礙時的救治原則進行積極治療。

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（收稿日期：2013-04-09） （本文編輯：郎威）