【摘要】 細(xì)菌性糖結(jié)合疫苗的出現(xiàn)改變了兒童疫苗的應(yīng)用策略。目前應(yīng)用于結(jié)合疫苗的載體蛋白主要有破傷風(fēng)類毒素（tetanus toxoid，TT），白喉類毒素（diphtheria toxid，DT）以及白喉類毒素突變體無(wú)毒變異體交叉反應(yīng)物質(zhì)197（Cross-reacting Material 197，CRM197）。研究顯示，以DT為載體的結(jié)合疫苗的免疫原性要弱于另外兩種載體蛋白，以TT為載體蛋白的多價(jià)結(jié)合疫苗可降低糖類抗原的免疫原性，而以CRM197為載體的多價(jià)結(jié)合疫苗對(duì)減弱糖類免疫原性影響較小，但是可引起旁觀者干擾，尤其是對(duì)流感嗜血桿菌（Haemophilus Influenzae Type B，Hib）和乙型肝炎（hepatitis B）的免疫反應(yīng)。基于此，只有可避免這些問(wèn)題的新型載體才能推進(jìn)兒童免疫規(guī)劃及結(jié)合疫苗的進(jìn)一步發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】 干擾； 結(jié)合疫苗； Hib疫苗

糖蛋白結(jié)合疫苗（conjugate vaccines，CV）對(duì)由hib，腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌等導(dǎo)致的嬰幼兒潛在致命性病的預(yù)防起了重要作用。隨著結(jié)合疫苗價(jià)數(shù)及其載體蛋白（carrier protein，CP）劑量的提高，結(jié)合疫苗產(chǎn)生免疫干擾的可能性也隨之提高。載體蛋白的應(yīng)用劑量及傳統(tǒng)的CP誘導(dǎo)的表位抑制現(xiàn)象都不能很好地解釋兩種不同的共存CVs的迥異臨床表現(xiàn)[1]，這預(yù)示有其他原因存在。本文對(duì)能繼續(xù)影響新CVs發(fā)展的免疫干擾現(xiàn)象的歷史及本質(zhì)進(jìn)行綜述。

1 結(jié)合疫苗的免疫反應(yīng)干擾機(jī)制

1.1 特異性載體對(duì)輔助性T細(xì)胞（T-cell help，Th cell）的增強(qiáng)作用 預(yù)先或同時(shí)激活針對(duì)某一CP的T細(xì)胞可能會(huì)增強(qiáng)連接于該CP上的半抗原的免疫反應(yīng)。例如，對(duì)于嬰幼兒，單價(jià)C型腦膜炎球菌多糖破傷風(fēng)類毒素結(jié)合疫（meningococcal serogroup C polysaccharide-Tetanus toxoid，MenC-TT CVs）與Hib-TT同時(shí)接種時(shí)，前者可增強(qiáng)Hib-TT的免疫原性，表現(xiàn)為抗多聚核糖基核糖醇磷酸鹽（polyribosyl-ribitol-phosphate，PRP）抗體滴度幾何均數(shù)的升高[2]。載體對(duì)Th細(xì)胞的激活次數(shù)及T細(xì)胞介導(dǎo)的協(xié)同信號(hào)的增多被認(rèn)為是一兩種額外糖TT結(jié)合疫苗的聯(lián)合應(yīng)用或結(jié)合會(huì)增強(qiáng)Hib-TT免疫反應(yīng)的原因。一種含有5 μg PRP、10 μg MenC、10 μg MenY的Hib-MenCY-TT結(jié)合疫苗可激起機(jī)體產(chǎn)生合適的Hib、MenC及MenY的抗體滴度及抗體滴度幾何均數(shù)。與全細(xì)胞的百白破疫苗（diphtheria-tetanus-whole-cell pertussis，DTPw）聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)TT、Hib-TT、MenC的免疫反應(yīng)，這種現(xiàn)象說(shuō)明 Pw的輔助性作用，但對(duì)于DT、MenC-CRM197則沒(méi)有增強(qiáng)作用。這種干擾是導(dǎo)致接種DTPa-Hib結(jié)合疫苗后，抗Hib的免疫反應(yīng)減弱的原因，通常被認(rèn)為是一種能導(dǎo)致氫氧化鋁與PRP之間相互作用的理化性質(zhì)。

1.2 載體誘導(dǎo)的抗原表位抑制（Carrier-induced-epitopic suppression，CIES） CIES的傳統(tǒng)解釋是已經(jīng)存在的針對(duì)一種CP的免疫反應(yīng)可以抑制連接于此載體上的半抗原或糖類抗原的免疫反應(yīng)，故會(huì)減弱后連接著的免疫反應(yīng)。有試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)與半抗原TT結(jié)合疫苗有關(guān)的CIES，幾種機(jī)制可能單獨(dú)或同時(shí)起作用。已經(jīng)存在的針對(duì)載體蛋白的抗體可能會(huì)通過(guò)免疫位阻現(xiàn)象或者是通過(guò)抗原提呈細(xì)胞促進(jìn)其與抗原抗體復(fù)合物的結(jié)合來(lái)阻止半抗原特異性B細(xì)胞與其受體表位的結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)抗載體B細(xì)胞減弱抗半抗原B細(xì)胞的免疫反應(yīng)。主要的載體特異性記憶B細(xì)胞可能會(huì)通過(guò)免疫競(jìng)爭(zhēng)來(lái)奪獲半抗原特異性B細(xì)胞，如Th細(xì)胞，并且由載體誘導(dǎo)的調(diào)控T細(xì)胞也可能會(huì)干擾針對(duì)半抗原的免疫反應(yīng)。上述的任一過(guò)程都不會(huì)誘導(dǎo)出最佳的針對(duì)半抗原的抗體及記憶B細(xì)胞。通常，這些CIES機(jī)制對(duì)半抗原結(jié)合疫苗有重要影響，尤其是細(xì)菌性莢膜多糖結(jié)合疫苗。

目前，應(yīng)用于人類疫苗中的載體蛋白的潛在性CIES有明顯的不同，其中最顯著的是TT與DT。在人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）與TT或DT結(jié)合的臨床及臨床前研究中，已存的TT抗體會(huì)減弱對(duì)hCG的免疫反應(yīng)，而DT不存在這種現(xiàn)象。用hCG-DT作為加強(qiáng)苗可以克服與hCG-DT有關(guān)的免疫抑制。同時(shí)也對(duì)4型肺炎球菌多糖TT結(jié)合疫苗及MenC-TT進(jìn)行了相關(guān)研究，對(duì)于MenC-CRM197及其已存在的載體免疫干擾未做相關(guān)研究。

1.3 旁觀者干擾 TT、DT、CRM197是應(yīng)用最廣的CPs。CRM197是DT的一種突變體，兩者的不同在于片段A的氨基酸殘基。片段A的改變使其酶活性喪失從而無(wú)毒。人們認(rèn)為，CRM197與DT構(gòu)造的不同是導(dǎo)致其對(duì)B細(xì)胞免疫反應(yīng)減弱的原因。CRM197未經(jīng)甲醛處理，因此其Th細(xì)胞的表位無(wú)法很好暴露，這是作為載體它比DT更好的原因。以TT和DT為載體的結(jié)合疫苗同時(shí)應(yīng)用，可能會(huì)導(dǎo)致額外的特異性抗原的免疫干擾，例如旁觀者干擾[3-4]。

旁觀者干擾可能會(huì)同時(shí)或相繼影響未結(jié)合抗原的免疫反應(yīng)[5]?？赡艿臋C(jī)制有：（1）競(jìng)爭(zhēng)淋巴結(jié)內(nèi)有限的可結(jié)合對(duì)象如抗原、細(xì)胞因子、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞、活化信號(hào)、濾泡狀Th細(xì)胞等。（2）Th1、Th2、Th0細(xì)胞間平衡及誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)控機(jī)制的改變。旁觀者干擾對(duì)結(jié)合抗原與未結(jié)合抗原的免疫減弱有顯著不同，這種影響對(duì)乙肝病毒及Hib尤為明顯[3]。一種受人關(guān)注的假設(shè)認(rèn)為此種影響源自對(duì)Th細(xì)胞平衡性的嚴(yán)格要求。例如，包含在百白破無(wú)細(xì)胞乙肝滅活脊灰Hib結(jié)合疫苗中的乙肝及Hib-TT可受到同時(shí)接種的CRM197結(jié)合疫苗的影響[6]，此干擾可能通過(guò)DT與CRM197間的T細(xì)胞共享來(lái)影響其他抗原的。類似的，DT介導(dǎo)的旁觀者干擾可能會(huì)在出生時(shí)接種的DTPa5所激起的干擾中起作用[7]。當(dāng)出生時(shí)接種無(wú)細(xì)胞白喉（acellular pertussis，Pa3）疫苗，Hib及乙肝病毒抗體及其抗體幾何平均數(shù)會(huì)下降[8]。在這個(gè)例子中，旁觀者干擾主要通過(guò)包含于 DTPa3-HBV-IPV-Hib中的Pa3起作用，從而影響到HBs和Hib。

2 結(jié)合疫苗中細(xì)菌多糖與其載體間的干擾

2.1 Hib結(jié)合疫苗 Hib結(jié)合疫苗已經(jīng)廣泛應(yīng)用，大多以TT及CRM197作為載體，其中一劑中多糖或寡糖的含量為10 μg，糖蛋白比大約為1：2[9]。一種Hib與腦膜炎球菌外膜蛋白復(fù)合物組成的結(jié)合疫苗Hib-OMP可激起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)表現(xiàn)為對(duì)于嬰幼兒初次接種即可激起強(qiáng)的及持續(xù)性免疫反應(yīng)，但是加強(qiáng)免疫后不會(huì)有高的抗體峰出現(xiàn)，這可能與OMP相關(guān)性固有B細(xì)胞絲裂原和TRL-2介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞活化漿細(xì)胞而非記憶B細(xì)胞有關(guān)[9]。

盡管Hib-CRM197和Hib-TT結(jié)構(gòu)不同，它們均能激發(fā)嬰幼兒產(chǎn)生T細(xì)胞依賴性、可加強(qiáng)的、成熟抗體[9]。

以前從未接種Hib-CRM197或不與DT聯(lián)合接種，機(jī)體對(duì)Hib-CRM197的免疫反應(yīng)都較弱，這說(shuō)明了DT相關(guān)性Th細(xì)胞是免疫反應(yīng)必需的。對(duì)接種Hib-TT和Hib-CRM197的嬰幼兒研究顯示Hib-CRM197要激發(fā)高的Hib抗體滴度需要聯(lián)合應(yīng)用或基礎(chǔ)免疫過(guò)DT。然而，新生兒接種DT或TT均會(huì)抑制Hib-CRM197與DT的免疫反應(yīng)，對(duì)Hib-TT卻有很少或幾乎無(wú)免疫抑制。

新生兒免疫接種對(duì)照顯示，初免DT或TT一個(gè)月后即可提高Hib-CRM197和Hib-TT抗體滴度幾何平均數(shù)，TT主要在4月齡時(shí)加強(qiáng)Hib-TT后續(xù)的免疫反應(yīng)。

有趣的是，Hib-TT或Hib-CRM197的載體蛋白與PRP-OMP載體蛋白的結(jié)合可以解釋開(kāi)始沒(méi)有預(yù)料到的Hib結(jié)合疫苗的可交替性。

對(duì)于上面描述的免疫干擾機(jī)制，DT和TT是不同的，TT傾向優(yōu)先激起載體的免疫反應(yīng)及B細(xì)胞載體為主的免疫反應(yīng)，而DT和CRM197主要針對(duì)調(diào)控性T細(xì)胞而對(duì)B細(xì)胞反應(yīng)較弱。

2.2 腦膜炎球菌結(jié)合疫苗 單價(jià)C型腦膜炎球菌疫苗已與TT或DT成功結(jié)合，一系列多價(jià)腦膜炎球菌疫苗如ACWY-DT，ACWY-TT和ACWY-CRM197也在研制之中。盡管IgG是評(píng)估疫苗免疫原性的有效輔助手段，目前應(yīng)用于腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的評(píng)估方法主要有有抗體滴度及血清殺菌活性。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示ACWY-DT是免疫原性最弱的四價(jià)結(jié)合疫苗，ACWY-TT和ACWY-CRM197的免疫原性也與其類似[10-11]。這些數(shù)據(jù)與以前有關(guān)HibCVs的一致，這說(shuō)明DT不是T細(xì)胞輔助性免疫的有效成分。

2.3 肺炎球菌結(jié)合疫苗 研究者研制肺炎球菌結(jié)合疫苗使用糖的劑量為1～10 μg，并且使糖蛋白比約為1：2，對(duì)于HibCVs顯示出有效性。對(duì)于7價(jià)或更高價(jià)的肺炎球菌疫苗，糖的使用劑量為1～4 μg，明顯低于Hib結(jié)合疫苗10 μg及4價(jià)腦膜炎球菌CVs 4～5 μg的糖使用劑量。這種方法上的改變?cè)谀撤N程度上是導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用高劑量糖降低血清特異性免疫反應(yīng)的原因。

已被批準(zhǔn)的7價(jià)CRM197 CV使用了比以前所規(guī)定2～5價(jià)低的使用劑量，如每種血清型用量為2 μg，6B血清型PCV7-CRM197使用量為4 μg[10]。TT結(jié)合疫苗會(huì)降低免疫反應(yīng)，一種包含復(fù)合載體TT、DT的結(jié)合疫苗PCV11-DT/TT CV未被批準(zhǔn)生產(chǎn)[12]。一種包含無(wú)血清型HibD蛋白、TT/DT的10價(jià)結(jié)合疫苗在幾個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)生產(chǎn)，命名為SynflorixTM。

3 多價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗中TT與DT或CRM197介導(dǎo)的免疫干擾現(xiàn)象

嬰幼兒使用的4價(jià)肺炎球菌TT和DT結(jié)合疫苗，DT和TT的使用劑量明顯不同，6B和23F-DT的劑量是高的，而相同血清型與TT結(jié)合時(shí)則降低。這些數(shù)據(jù)與Hib-DT/TT或MenC-DT/TT的數(shù)據(jù)一致，TT主要激活劑量依賴性載體與B細(xì)胞載體，而DT則需要增加劑量或Th細(xì)胞的激活。

DTP-IPV-Hib應(yīng)用4×10 μg的糖劑量時(shí)，四價(jià)PCV4-TT結(jié)合疫苗會(huì)抑制TT與Hib-TT的免疫反應(yīng)，可見(jiàn)Th細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)劑量為4×1 μg時(shí)，抑制不會(huì)出現(xiàn)。因此，據(jù)后來(lái)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用多種載體來(lái)克服多價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗干擾的建議是合理的。

PCV8-DT （8×3 μg PS），PCV8-TT （8×1 μg PS）和PCV-11-DT/TT與DTPw共同使用的研究發(fā)現(xiàn)，此聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)出合適的免疫反應(yīng)。而11價(jià)混合載體結(jié)合疫苗與DTPa5結(jié)合疫苗聯(lián)合使用時(shí)，7種TT結(jié)合疫苗（使用劑量為1 μg）的抗體及抗體幾何平均數(shù)明顯降低，而對(duì)于DT（使用劑量為3～10 μg）則不會(huì)出現(xiàn)[12]。有關(guān)百日咳的疫苗研究顯示，全細(xì)胞百日咳可增強(qiáng)TT的免疫反應(yīng)，而不會(huì)增強(qiáng)DT。因此，DTPw中全細(xì)胞百日咳的增強(qiáng)作用能避免或克服對(duì)TT結(jié)合疫苗的抑制和競(jìng)爭(zhēng)。DTPw的增強(qiáng)效應(yīng)能導(dǎo)致TT特異性Th細(xì)胞的高頻出現(xiàn)，從而避免通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)有限Th細(xì)胞的陰性干擾及TT特異性T細(xì)胞調(diào)控免疫抑制。PCV11結(jié)合疫苗中的四種結(jié)合疫苗不會(huì)有競(jìng)爭(zhēng)及T細(xì)胞調(diào)控，這與半抗原DT結(jié)合疫苗及半抗原TT結(jié)合疫苗間臨床前、臨床研究對(duì)比一致。

在接種MenC-TT或MenC-CRM197后對(duì)C型腦膜炎球菌的反應(yīng)也會(huì)有類似現(xiàn)象[2]。令人擔(dān)憂的免疫抑制在高價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗如PCV7-CRM197（含20 μg CRM197）或PCV13-CRM197（29 μg CRM197）沒(méi)有出現(xiàn)[13-15]。這又一次揭示TT與DT或CRM197潛在免疫干擾的明顯不同，這種干擾主要通過(guò)特異性載體抗體或B細(xì)胞或通過(guò)T細(xì)胞調(diào)控機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

然而，PCV7-CRM197與Hib-CRM197聯(lián)合使用（CRM197總使用量為45 μg）時(shí)，肺炎球菌抗體滴度幾何均數(shù)會(huì)下降。類似地，PCV9-CRM197與MenC-CRM197聯(lián)合使用（CRM197總使用量為38.5 μg）可降低MenC抗體滴度幾何均數(shù)。因此，結(jié)合疫苗的使用量及CRM197的用量超過(guò)一定限度時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)與CRM197有關(guān)的免疫干擾。這表明抗原特性B細(xì)胞在結(jié)合疫苗中競(jìng)爭(zhēng)有限的Th細(xì)胞或與調(diào)控機(jī)制有關(guān)的載體特異性T細(xì)胞。鑒于研究有限，很多現(xiàn)象不能解釋，尤其是分別接種PCV7-CRM197、MenC-CRM197時(shí)不會(huì)出現(xiàn)針對(duì)肺炎球菌及腦膜炎球菌的免疫干擾[16]。

聯(lián)合應(yīng)用PCV7-OMP和Hib-OMP所激發(fā)的6B血清型抗體滴度幾何均數(shù)要比聯(lián)合應(yīng)用PCV7-OMP和Hib-CRM197時(shí)低，這表明類似地機(jī)制在起作用[17]。

有關(guān)不同的DTPa疫苗與PCV13-CRM197聯(lián)合應(yīng)用的最新研究顯示6B血清型抗體滴度幾何均數(shù)要比與PCV7-CRM197聯(lián)合應(yīng)用時(shí)低[13-15]。值得注意的是引起免疫干擾的一種抗原所激起抗體滴度仍然要比無(wú)免疫干擾抗原的高。因此，免疫干擾并不一定意味著臨床問(wèn)題的出現(xiàn)。

6B-CRM197的數(shù)據(jù)顯示了載體應(yīng)用的總劑量與所觀察到的免疫干擾水平間的關(guān)系。血清型6B與23F聯(lián)合應(yīng)用表明6B在應(yīng)用2～3種基礎(chǔ)免疫時(shí)表現(xiàn)的更為敏感，使血清型6B成為檢測(cè)免疫干擾最敏感的糖類抗原[18]。

第一種用無(wú)分型流感嗜血桿菌D蛋白作為載體來(lái)替代常規(guī)應(yīng)用載體DT、TT、OMP及CRM197的人類多價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗，是4價(jià)11價(jià)結(jié)合疫苗。10價(jià)結(jié)合疫苗最終決定使用D蛋白作為8種血清型（1、4、5、6B、7F、9V、14、23F）的載體，TT為18C的載體蛋白，DT為19F的。盡管18C-PD和19F-PD對(duì)中耳炎的有效性得到證實(shí)，但這兩種疫苗有效性的評(píng)估及吞噬活性均低于其他血清型疫苗，因此兩種疫苗需要更換載體。血清型3-PD從原來(lái)的11價(jià)結(jié)合疫苗中去除，因?yàn)檫@種疫苗對(duì)急性中耳炎無(wú)效性，并且干擾加強(qiáng)免疫[19]。臨床研究顯示與接種3劑PCV7-CRM197相比接種3劑PHiD-CV可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高的抗PRP抗體滴度，可能與18C-TT載體增強(qiáng)Th細(xì)胞活性或CRM197介導(dǎo)的旁觀者干擾有關(guān)[19]。

4 總結(jié)

三種常用的CPs（DT，CRM197，TT）在免疫原性及激發(fā)免疫干擾方面有著顯著的不同。與DT相比，TT更易誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)CIES。為了獲得最佳的免疫反應(yīng)，CRM197結(jié)合疫苗需要與DT聯(lián)合應(yīng)用或進(jìn)行DT的初免。一般，DT結(jié)合疫苗的免疫原性要比TT及CRM197結(jié)合疫苗的免疫原性差。在兒童疫苗研究中，多價(jià)PCV-TT和PCV-DT結(jié)合疫苗的劑量范圍研究顯示劑量范圍效應(yīng)是相對(duì)的。這表明與CIES有關(guān)的多種機(jī)制共同作用于對(duì)于DT、TT及相關(guān)性結(jié)合疫苗的不同劑量范圍。

綜上所述，要理解與多價(jià)糖蛋白結(jié)合疫苗有關(guān)的多種干擾機(jī)制需要更好的理解糖結(jié)合疫苗免疫反應(yīng)的決定因素，如多種機(jī)制可能共同導(dǎo)致疫苗的干擾。數(shù)據(jù)顯示CRM197結(jié)合疫苗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)提高免疫干擾的發(fā)生率。因此，在引進(jìn)一種新的多價(jià)結(jié)合疫苗如PCV13-CRM19 和ACWY-CRM197，需要很好地理解臨床應(yīng)用CRM197所引起的干擾及其發(fā)生機(jī)制。免疫決策者從而制定具有最大免疫反應(yīng)的免疫規(guī)劃，來(lái)保證聯(lián)合疫苗高覆蓋率，從而提高免疫受益。

參考文獻(xiàn)

[1] Pollabauer E M，Petermann R，Ehrlich H J.The influence of carrier protein on the immunogenicity of simultaneously administered conjugate vaccines in infants[J].Vaccine，2009，27（11）：1674-1679.

[2] Kitchin N R E，Southern J，Morris R，et al.Evaluation of a diphtheria-tetanus-acellular pertussis-inactivated poliovirus-Haemophilus influenzae type b vaccine given concurrently with meningococcal group C conjugate vaccine at 2，3 and 4 months of age[J].Arch Dis Child，2007，92（1）：11-16.

[3] Dagan R，Poolman J T，Zepp F.Combination vaccines containing DTPa-Hib：impact of IPV and coadministration of CRM197 conjugates[J].Expert Rev Vaccines，2008，7（1）：97-115.

[4] Siegrist C A.Blame vaccine interference，not neonatal immunization，for suboptimal responses after neonatal diphtheria，tetanus，and acellular pertussis immunization[J].J Pediatr，2008，153（3）：305-307.

[5] Scheifele D W，Halperin S A，Smith B，et al.Assessment of the compatibility of co-administered 7-valent pneumococcal conjugate，DTaP.IPV/PRP-T Hib and hepatitis B vaccines in infants 2-7 months of age[J].Vaccine，2006，24（12）：2057-2064.

[6] Boot H J，Schipper C M A.Simultaneous vaccination with Prevenar and multicomponent vaccines for children：interference or no interference？[J].Hum Vaccines，2009，5（1）：15-17.

[7] Halasa N B，O’Shea A，Shi J R，et al.Poor immune responses to a birth dose of diphtheria，tetanus and acellular pertussis vaccine[J].J Pediatr，2008，153（3）：327-332.

[8] Knuf M，Schmitt H-J，Wolter J，et al.Neonatal vaccination with an acellular pertussis vaccine accelerates the acquisition of pertussis antibodies in infants[J].J Pediatr，2008，152（5）：655-660.

[9] Wenger J D，Ward J I.Haemophilus influenzaevaccine[J].Plotkin SA，Orenstein WAVaccines.4th ed.Philadelphia：WB Saunders Co，2004：229-268.

[10] Snape M D，Perrett K P，F(xiàn)ord K J，et al.Immunogenicity of a tetravalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants：a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299（2）：173-184.

[11] Prieler A，Knuf M，Poolman J，et al.Immunogenicity of 1 dose of a candidate meningococcal tetravalent tetanus toxoid conjugate（MenACWY-TT）vaccine in 12-14 month and 3-5 years olds[J].47th annual ICAAC，Chicago，2006，11（2）：151-152.

[12] Dagan R，Goldblatt D，Maleckar J R，et al.Reduction of antibody response to an 11-valent pneumococcal vaccine coadministered with a vaccine containing acellular pertussis components[J].Infect Immun，2004，72（9）：5383-5391.

[13] Klinger C，Snape M，Pollard A，et al.Immunogenicity of DTaP-IPV-Hib and MenC vaccines in the UK when administered with a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine[J].48th annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting，Washington DC，2008，12（4）：123-124.

[14] Grimprel E，Scott D，Laudat F，et al.Safety and immunogenicity of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine given with routine pediatric vaccination to healthy infants in France[J].48th annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting，Washington DC，2008，7（6）：52-53.

[15] Gadzinowski J，Daniels E，Scott D A.Safety and immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine with/without polysorbate 80 in healthy infants in Poland[C]//27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases，2009：9-13.

[16] Zangwill K M，Greenberg D P，Chiu C Y，et al.Safety and immunogenicity of a heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in infants[J].Vaccine，2003，21（17）：1894-1900.

[17] Givon-Lavi N，Greenberg D，Dagan R.Immunogenicity of CRM-conjugated 7-valent pneumococcal conjugate vaccine（PCV7）administered at 2-dose（4 and 6m）or 3 dose primary regimen（2，4 and 6m）with a booster at 12m.[Abstract P3-049][C]//6th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases，2008.

[18] Poolman J，Kriz P，F(xiàn)eron C，et al.Pneumococcal serotype 3 otitis media，limited effect of polysaccharide conjugate immunisation and strain characteristics[J].Vaccine，2009，27（24）：3213-3222.

[19] Knuf M，Szenborn L，Moro M，et al.Immunogenicity of routinely used childhood vaccines when coadministered with the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzaeProtein D conjugate vac-cine（PHiD-CV）[J].Pediatr Infect Dis J，2009，28（4）：97-108.

（收稿日期：2013-03-18） （本文編輯：歐麗）