2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了英國(guó)的約翰·戈登和日本的山中伸彌，因?yàn)樗麄儭鞍l(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可被重編程變?yōu)槎嗄苄浴?。能夠被重新編程而成為多能性的?xì)胞就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞只是干細(xì)胞的一種，但是，可以繞開(kāi)使用胚胎干細(xì)胞的倫理限制，而且具有豐富的來(lái)源，因此被視為再生醫(yī)學(xué)和器官移植的重要突破。此后，研究人員就希望能用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)和生成各種器官、組織和細(xì)胞，用以治療更多疾病?，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞確實(shí)能培養(yǎng)并生成有生理功能的多種器官、組織和細(xì)胞。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培育出肝臟

英國(guó)《自然》雜志2013年7月3日?qǐng)?bào)道，日本橫濱市立大學(xué)谷口英樹(shù)研究小組與美國(guó)西奈山醫(yī)學(xué)院研究人員合作，利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培育出微小肝芽，然后移植到小鼠體內(nèi)，結(jié)果這些肝芽成功生長(zhǎng)成微型人類肝臟或稱“迷你肝臟”，并像健康器官一樣具有正常的肝功能。這是世界上首例用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)的立體肝臟。在此之前，已經(jīng)有研究小組能夠用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)出肝細(xì)胞，但是還不能培養(yǎng)出可以在人體內(nèi)發(fā)揮功能的立體結(jié)構(gòu)肝臟。

日本和美國(guó)研究人員利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)的肝臟從嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)還不是肝臟，但是可以看成是微小肝臟，它們的直徑只有4毫米～5毫米，卻表現(xiàn)出了肝臟的生物活性和生理功能。

研制的過(guò)程是，將人類皮膚細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并且讓其分化成表達(dá)肝臟基因的早期肝細(xì)胞。然后在培養(yǎng)基中加入從臍帶血中提取的內(nèi)皮細(xì)胞和制造骨骼、軟骨和脂肪的間充質(zhì)干細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞的作用是指揮血管排列和生成。此后，這些細(xì)胞在培養(yǎng)基中自行成長(zhǎng)為球狀的細(xì)胞團(tuán)，如同人類胚胎中肝臟最初的發(fā)育一樣。兩個(gè)月后，這些細(xì)胞團(tuán)快速生長(zhǎng)成直徑為4毫米～5毫米的微小肝臟，研究人員再把這種微小肝臟移植到小鼠的皮膚下。此后，微小肝臟與小鼠的血管慢慢連接起來(lái)，最終發(fā)育成類似成體肝臟的器官。這種微小肝臟還接管了小鼠肝臟的一些正常的工作。

為了驗(yàn)證這種微小肝臟是否有生理功能，研究人員對(duì)小鼠注射了兩種藥物，以檢查肝臟是否有代謝藥物的功能。這兩種藥物是抗炎藥酮洛芬和治療高血壓的藥物異哇胍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的血液中產(chǎn)生了通常來(lái)自人類肝臟的代謝產(chǎn)物而非小鼠肝臟的代謝產(chǎn)物。這說(shuō)明移植進(jìn)小鼠體內(nèi)的微小肝臟發(fā)揮了作用。

同時(shí)，研究人員還做了一個(gè)對(duì)照研究，以檢測(cè)微小肝臟是否有解毒功能，以便幫助肝功能衰竭的小鼠存活。實(shí)驗(yàn)用了兩組小鼠，一組小鼠的每一只體內(nèi)都植入了12個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)的微小肝臟，另一組小鼠作為對(duì)照組，未植入微小肝臟。研究人員對(duì)兩組小鼠都注射白喉毒素。結(jié)果，移植了微小肝臟的一組小鼠有近1/3存活超過(guò)了40天，而對(duì)照組小鼠在10天內(nèi)都死亡了。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成的微小肝臟能夠分泌肝臟的特異性蛋白，也能清除血液中的毒素，并且產(chǎn)生人類特異性代謝物。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成的微小肝臟最為重要的特點(diǎn)是，它很快就能與附近的血管融合，從而獲得受體血液系統(tǒng)的支持。這是器官移植最重要的一步，因?yàn)橛辛耸荏w血液系統(tǒng)的支持，而且不受到受體免疫系統(tǒng)的排斥，移植的器官就會(huì)持續(xù)生長(zhǎng)，成為受體體內(nèi)的一員。因此，盡管這種能首次連接到受體血液系統(tǒng)的具有復(fù)雜生理功能的器官還比較微小，但已經(jīng)是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要里程碑。

當(dāng)然，未來(lái)如果能進(jìn)一步表明誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)的微小肝臟移植進(jìn)人體后不受人的免疫系統(tǒng)排斥，那么微小肝臟就可以移植給人體，至少可以取代成人30%的正常肝臟功能。這對(duì)于挽救肝功能衰竭的患者具有重要的意義。當(dāng)然，如果誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)肝臟的技術(shù)進(jìn)一步成熟和有效，則有可能培養(yǎng)出像成人肝臟那么大的肝臟，器官移植將會(huì)獲得突破性進(jìn)展，因?yàn)椴∪嗽僖膊挥瞄L(zhǎng)時(shí)間等待供體器官了。但是，要達(dá)到這一步可能還要等上較長(zhǎng)時(shí)間。

培育簡(jiǎn)單器官和組織更容易

由于肝臟具有較為復(fù)雜的多種生理功能，如解毒功能、代謝功能、分泌膽汁、免疫防御功能等，這就意味著用干細(xì)胞培育肝臟更具挑戰(zhàn)性和復(fù)雜性。因此，在用干細(xì)胞培育較為簡(jiǎn)單的器官方面，應(yīng)當(dāng)更有收獲。事實(shí)也完全證明了這一點(diǎn)。

現(xiàn)在，多個(gè)國(guó)家的研究人員已經(jīng)能用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培育多種簡(jiǎn)單的器官，如血管、肌肉、毛囊等。

美國(guó)麻省總醫(yī)院史迪爾腫瘤生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任雷克思·杰恩等人利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的血管前體細(xì)胞，在小鼠身上培育成了有生理功能的血管，而且這些血管維持活性長(zhǎng)達(dá)280天。

用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培育的血管主要可以用于治療心血管病和糖尿病導(dǎo)致的血管損害。比如，糖尿病晚期常導(dǎo)致病人的大血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈狹窄（可導(dǎo)致冠心病甚至心肌梗塞）、供應(yīng)大腦的血管狹窄（可導(dǎo)致腦缺血甚至腦梗塞）、供應(yīng)下肢的血管狹窄（可導(dǎo)致下肢的疼痛和壞疽），這時(shí)就可以用再造血管的方法來(lái)治療晚期糖尿病人。同時(shí)，還可以用新血管為新生組織提供血液供應(yīng)。

過(guò)去的一些研究顯示，利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞能生成構(gòu)建血管所需的內(nèi)皮細(xì)胞，但是，將這些細(xì)胞導(dǎo)入到小鼠身上卻無(wú)法形成持久的血管。于是，麻省總醫(yī)院的研究人員利用來(lái)自健康成人以及1型糖尿病病人的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，在小鼠大腦外表面和皮膚下生成了血管。研究小組采用了一種最初用于人類胚胎干細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞的方法，以此來(lái)擴(kuò)大和培養(yǎng)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，然后讓這些細(xì)胞群生成能夠形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞。

隨后，研究人員把這些內(nèi)皮細(xì)胞與間充質(zhì)前體細(xì)胞（可生成必要的結(jié)構(gòu)細(xì)胞）一起移植到小鼠大腦的表面。在兩周內(nèi)，移植細(xì)胞形成了血液灌注的血管網(wǎng)絡(luò)，它們與鄰近的天然血管一樣發(fā)揮了功能，并在小鼠體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮功能長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月。此外，研究人員也用同樣的方法在小鼠皮膚下移植內(nèi)皮細(xì)胞與間充質(zhì)前體細(xì)胞，結(jié)果也生成了功能性的血管。但是，在皮膚下的移植需要移植更多的細(xì)胞，約為移植到大腦的5倍以上，并且生成的血管的壽命比在大腦生成的血管壽命短。

這項(xiàng)研究還表明，來(lái)自健康人的細(xì)胞和患1型糖尿病患者的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的內(nèi)皮細(xì)胞都可以生成能長(zhǎng)期維持功能的血管。但是，不同的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和包括來(lái)自同一患者的不同細(xì)胞系在生成血管的潛力上有差異，因此，還需要更深入地了解干細(xì)胞生成血管的更多機(jī)理，而且需要找到更好的方法來(lái)操控生成特定器官所需的特異內(nèi)皮細(xì)胞類型。

當(dāng)然，由人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成的血管是否能應(yīng)用于糖尿病病人，還需要在安全性和實(shí)用性方面進(jìn)行更深入的研究，但畢竟這項(xiàng)研究已經(jīng)讓人們看到了一些希望。

另一方面，用干細(xì)胞培養(yǎng)成熟的心肌也有了新的突破。過(guò)去，在培養(yǎng)基中培養(yǎng)的心肌細(xì)胞并不像人體心肌細(xì)胞那樣具有生理功能，例如傳導(dǎo)生物電信號(hào)和收縮。為了解決這些問(wèn)題，美國(guó)杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的尼納德·伯薩克等人采取了一種新的方法來(lái)培育心肌，即用胚胎干細(xì)胞來(lái)培養(yǎng)心肌。胚胎干細(xì)胞不同于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，可能會(huì)受到倫理制約，而且所能獲得的胚胎干細(xì)胞也有限，當(dāng)然其全能分化和生長(zhǎng)的效果優(yōu)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

研究人員在實(shí)驗(yàn)室中把人胚胎干細(xì)胞分化得到的心肌細(xì)胞放入三維水凝膠中。此后，心肌細(xì)胞自行組裝成心肌束，形成了纖維細(xì)胞在外、內(nèi)皮細(xì)胞穿插其中的三維結(jié)構(gòu)。而且，這種組織并非是心肌細(xì)胞的堆積，而是一塊8毫米×8毫米的心肌組織，并且達(dá)到了與體內(nèi)心肌細(xì)胞類似的功能指標(biāo)。通過(guò)注入不同的藥物可以檢測(cè)心肌電傳導(dǎo)性能的變化和檢測(cè)藥物對(duì)心肌收縮能力的影響。由此證明，這種由胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的心肌組織不僅可以傳導(dǎo)生物電流，而且可以自主搏動(dòng)。

研究人員認(rèn)為，這種心肌組織的結(jié)構(gòu)和功能都超過(guò)了以前的人工心肌，也是迄今為止和人體組織最接近的人造心肌薄片。雖然這是依靠胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的，但是，通過(guò)仔細(xì)總結(jié)培養(yǎng)的機(jī)理，未來(lái)可以通過(guò)提取心臟病人的皮膚細(xì)胞以獲取誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再由后者來(lái)培養(yǎng)特異的心肌組織或心臟，如此，則可以修補(bǔ)病人的壞死心肌，或者直接為病人移植用其自身的皮膚細(xì)胞培養(yǎng)的心臟。

培育血細(xì)胞

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞還能培育更多的血細(xì)胞，以用于輸血、診斷和治療疾病。

人的血液由血漿和血細(xì)胞組成。血漿相當(dāng)于結(jié)締組織的細(xì)胞間質(zhì)，為淺黃色半透明液體，其中除含有大量水分以外，還有無(wú)機(jī)鹽、纖維蛋白原、白蛋白、球蛋白、酶、激素、各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物等。血細(xì)胞則分為紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板。人的血細(xì)胞總是在不斷地新陳代謝。紅細(xì)胞的平均壽命約120天，有粒白細(xì)胞和血小板的生存期限一般不超過(guò)10天。淋巴細(xì)胞的生存期長(zhǎng)短不等，從幾個(gè)小時(shí)到幾年。一般而言，血細(xì)胞及血小板來(lái)自造血器官，紅細(xì)胞、有粒白細(xì)胞及血小板由紅骨髓產(chǎn)生，無(wú)粒白細(xì)胞則由淋巴結(jié)和脾臟產(chǎn)生。但是，由于疾病和造血功能異常會(huì)導(dǎo)致一些血液方面的疾病，如貧血。

貧血是指人體外周血液中紅細(xì)胞容量減少并低于正常范圍下限的一種疾病，但是由于紅細(xì)胞容量測(cè)定較復(fù)雜，臨床上常以血紅蛋白（Hb）濃度來(lái)代替。在中國(guó)一般把成年男性Hb<120g/L、成年女性（非妊娠）Hb<110g/L、孕婦Hb<100g/L定為貧血。貧血的原因有多種，如造血干祖細(xì)胞異常所致的貧血，再生障礙性貧血就是其中一種；還有造血微環(huán)境異常也可導(dǎo)致貧血，例如骨髓基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞受損會(huì)產(chǎn)生貧血；還有造血原料不足可致貧血，造血原料是指造血細(xì)胞增殖、分化、代謝所必需的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、脂類、維生素（葉酸、維生素B12等）、微量元素（鐵、銅、鋅等）等。任何一種造血原料不足或利用障礙都可能導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少。

因此，貧血的根本原因是紅細(xì)胞減少，因而導(dǎo)致血紅蛋白減少，血液攜氧供氧能力下降，這就會(huì)對(duì)全身造成不同程度的影響。例如，造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害，表現(xiàn)為頭昏、耳鳴、頭痛、失眠、多夢(mèng)、記憶力減退、注意力不集中等；貧血更影響呼吸循環(huán)系統(tǒng)，表現(xiàn)為氣急或呼吸困難，并且有心悸、心律失常和心功能不全；貧血也影響消化系統(tǒng)，因?yàn)樨氀獣r(shí)消化腺分泌減少甚至腺體萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致消化功能降低、消化不良，出現(xiàn)腹部脹滿、食欲減低、大便規(guī)律和性狀的改變等。

長(zhǎng)期以來(lái)，治療慢性貧血的效果并不如意。研究人員也在尋找新的方法，例如輸血和單獨(dú)輸入紅細(xì)胞。但是，輸血和輸入紅細(xì)胞也可能發(fā)生排異反應(yīng)和輸血反應(yīng)，甚至染上其他傳染性疾病。如果能用病人的皮膚細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再由后者生成紅細(xì)胞，就可以把紅細(xì)胞輸入病人體內(nèi)，治療貧血。

現(xiàn)在，美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬治·墨菲與波士頓大學(xué)公共健康學(xué)院的戴維·希爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)采用一種新的方法，對(duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)行分化，在試管內(nèi)制造出了大量的人類紅細(xì)胞和血小板。這些紅細(xì)胞有望用于治療貧血和診斷瘧疾、鐮狀細(xì)胞貧血，而血小板則可用來(lái)檢查心血管病和治療凝血障礙。

研究人員先是從波士頓大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞庫(kù)獲得人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，然后讓這些細(xì)胞接觸生長(zhǎng)因子，隨后添加了用來(lái)調(diào)節(jié)芳香烴受體（AhR）通路的化合物。以前的研究表明，這一通路會(huì)通過(guò)芳香烴受體與環(huán)境中的有毒物質(zhì)相互作用來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)育。但是，使用這種新方法可以使功能性紅細(xì)胞和血小板的產(chǎn)量在短時(shí)間內(nèi)大量增加。

由于通過(guò)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以培育大量的紅細(xì)胞和血小板，就不僅可以用于治療疾病，如貧血和治療血小板不足導(dǎo)致的紫癜、出血，還可以將紅細(xì)胞和血小板用于成分輸血，同時(shí)由于是量身定做，不會(huì)讓病人產(chǎn)生排異反應(yīng)、輸血反應(yīng)和染上其他傳染性疾病。

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