斯德哥爾摩時間10月7日11時30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國耶魯大學教授詹姆斯-E·羅斯曼、美國加州大學伯克利分校教授蘭迪-W·謝克曼和德國生物化學家托馬斯-C·蘇德霍夫，因為他們發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)囊泡運輸調(diào)控機制，也即發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)主要運輸系統(tǒng)的機理。

細胞內(nèi)的物流

人體內(nèi)有無數(shù)各種各樣的細胞，盡管它們非常微小，卻如同人類社會生活中的無數(shù)個企業(yè)或組織，會生產(chǎn)很多物質(zhì)和產(chǎn)品，例如糧食加工廠生產(chǎn)的糧食。但糧食要運送到每個單位和家庭，則需要物流的配送。生物體的細胞也是如此，細胞可以生產(chǎn)很多蛋白質(zhì)和化學物質(zhì)（神經(jīng)遞質(zhì)），并且要把它們輸送到生物體所需要的地方。例如，胰島細胞生產(chǎn)胰島素，但是，需要把胰島素運送并釋放到血液中。因此，細胞中也存在頻繁而巨大的物流現(xiàn)象。

現(xiàn)代物流是指，物品從供應地向接受地的實體流動過程中，根據(jù)實際需要，將運輸、儲存、裝卸、搬運、包裝、流通加工、配送、信息處理等功能有機結(jié)合起來，從而滿足用戶的要求。細胞內(nèi)生產(chǎn)和加工物質(zhì)后配送到機體所需要的地方的過程也大致能滿足現(xiàn)代物流的這些條件，因此可以稱為細胞內(nèi)的物流。

而且，細胞內(nèi)的物流甚至比現(xiàn)實生活中的物流更為復雜、精準并且具有自我調(diào)控的能力，因為細胞產(chǎn)生的分子，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子和酶等物質(zhì)有的要被運輸?shù)郊毎麅?nèi)的其他地方，有的則要被轉(zhuǎn)運出細胞。這就要求細胞生產(chǎn)的所有物質(zhì)都要在正確的時刻被轉(zhuǎn)運到正確的地點。

三位科學家都發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)的物質(zhì)不是散裝運輸?shù)?，而是要包裹起來，正如人們郵寄包裹時需要打包一樣。細胞生產(chǎn)的所有物質(zhì)都是以小包，即細胞囊泡的形式傳輸?shù)摹?/p>

囊泡是由膜包裹的微型小泡，能夠帶著細胞生產(chǎn)的貨物穿梭于細胞器之間，也能夠與細胞膜融合，將貨物釋放到細胞外部。囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于神經(jīng)激活過程中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、代謝調(diào)節(jié)過程中激素的釋放等都非常重要。如果沒有囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，或該系統(tǒng)受到干擾，就不僅不能維持生物體正常的生理機能，而且對生物體有害，如導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病和糖尿病等病癥。

但是，三位科學家的貢獻各有不同。詹姆斯·羅斯曼闡明了囊泡與目標進行融合，使物質(zhì)分子得以轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)機制；蘭迪·謝克曼則發(fā)現(xiàn)了一系列囊泡運輸所需要的基因；托馬斯·蘇德霍夫揭示了指導囊泡精確釋放物質(zhì)的信號機制。因此，三位科學家分享了2013年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。今年的獎金仍像去年一樣縮水，為800萬瑞典克朗（約合120萬美元），由三位科學家平分。而2011年的諾貝爾獎獎金為1000萬瑞典克朗。

不同的發(fā)現(xiàn)過程

細胞內(nèi)會生產(chǎn)各類物質(zhì)，為了確保正確的貨物在合適的時間被運送到正確的目的地，需要動用多個系統(tǒng)。最早對這一系統(tǒng)感興趣并揭示其中某種規(guī)律的是蘭迪·謝克曼。他在20世紀70年代就決定利用酵母作為模式生物，研究細胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的根本動力，即基因是如何調(diào)控囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的。

酵母是一種用途最廣但也最不起眼的微生物。由于酵母菌的研究成果并不保證能應用于人類身上，謝克曼當年的首個研究資助申請被駁回。但是，他堅持研究了下去，才有了今天的成就。

通過基因篩選，謝克曼發(fā)現(xiàn)了細胞轉(zhuǎn)運機制有缺陷的酵母細胞，在這種酵母中產(chǎn)生的細胞物質(zhì)在轉(zhuǎn)運中會受到堵塞，就像公路上的公交車擁堵一樣，表現(xiàn)為一些細胞囊泡堆積在細胞的某些部位。原因在于，某些基因?qū)е铝思毎遗莸霓D(zhuǎn)運不良和擁堵。但是，這些基因是什么，則需要發(fā)現(xiàn)和鑒別。謝克曼一直致力于發(fā)現(xiàn)與囊泡堵塞相關(guān)的突變基因。通過長期研究，謝克曼鑒定了能控制囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)不同方面的三類基因。在1990年5月的《細胞》雜志上，謝克曼發(fā)表的一篇論文解釋了在一大類分泌基因中的三個基因（sec12， sec13， sec16）變異會造成細胞囊泡的擁堵。這就能比較充分地解釋細胞囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的嚴格調(diào)控機制。

詹姆斯·羅斯曼的成就是發(fā)現(xiàn)了細胞囊泡如何在正確的地點進行釋放，正如現(xiàn)實生活中的物流，貨物到了一個正確的目的地需要卸貨一樣。

羅斯曼的研究并非一朝一夕完成，而是經(jīng)過了長年累月的努力。20世紀80年代和90年代，羅斯曼利用哺乳動物細胞研究囊泡轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。在1984年12月的《細胞》雜志上，羅斯曼等人發(fā)表了一篇文章，描述了一個蛋白復合物可以使囊泡融合到相對應的內(nèi)膜系統(tǒng)或者細胞膜中。囊泡上的蛋白會與內(nèi)膜的特異補體蛋白相互結(jié)合，在融合過程中，囊泡和目標膜上的蛋白以類似拉鏈的方式結(jié)合，這樣就可以使囊泡中被運輸?shù)奈镔|(zhì)（分子）到達正確的位置。

后來更多的研究還發(fā)現(xiàn)，這樣的蛋白復合物有很多，其作用也是為了確保貨物被交付到準確的位置后才能卸貨，所以囊泡只能與目標膜以特異性的方式進行結(jié)合。囊泡結(jié)合細胞外膜釋放細胞貨物的原理與在細胞內(nèi)進行轉(zhuǎn)運的原理是相同的。而且，謝克曼發(fā)現(xiàn)的那些酵母基因中，有一部分基因的蛋白產(chǎn)物是與羅斯曼在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的蛋白相對應的，這也揭示了細胞轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有著古老的演化起源。

蘇德霍夫的獲獎主要源于其對神經(jīng)細胞之間的功能性接觸區(qū)——突觸的研究。突觸是神經(jīng)信號即神經(jīng)遞質(zhì)傳輸?shù)年P(guān)鍵通道，無數(shù)突觸形成天文數(shù)字的溝通，從而產(chǎn)生人類各種活動、感受、情緒和記憶。神經(jīng)細胞產(chǎn)生的物質(zhì)（分子）也是通過細胞囊泡的方式來傳遞的。

蘇德霍夫在1990年的《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中闡明，囊泡通過與神經(jīng)細胞外膜融合將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到細胞外。這其實就是謝克曼和羅斯曼已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機制。但是，蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)更進了一步，囊泡只有在需要向相鄰的神經(jīng)細胞發(fā)送神經(jīng)信號時才能將包含的神經(jīng)遞質(zhì)釋放出，那么，這個過程是怎樣進行精確控制的呢？蘇德霍夫解開了這個謎。

原來，鈣離子參與了控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程。蘇德霍夫于20世紀90年代致力于觀察神經(jīng)細胞中的鈣離子敏感蛋白。隨后他揭示了對鈣離子進行應答并促使相鄰蛋白迅速將囊泡結(jié)合到神經(jīng)細胞外膜的分子機制，也即囊泡的拉鏈被打開、神經(jīng)遞質(zhì)被釋放。這個過程可以表述為，當突觸前細胞內(nèi)游離鈣離子和一種蛋白——突觸結(jié)合蛋白結(jié)合時，會導致突觸囊泡和細胞膜融合，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

正是蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)才解釋了囊泡轉(zhuǎn)運在什么時間發(fā)生，并闡明了囊泡中的物質(zhì)（分子）可以通過信號來控制釋放。

發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)運輸機制的意義

三位科學家的發(fā)現(xiàn)表明，生物體中的每一個細胞都像一個工廠，會生產(chǎn)和輸出許多物質(zhì)，這些物質(zhì)被包裹在囊泡內(nèi)運輸?shù)郊毎車图毎?。因此，了解細胞?nèi)物質(zhì)輸送的原理可以指導如何在細胞內(nèi)把物質(zhì)在適宜的時間運送到正確的地點。這種原理特別適用于藥物研發(fā)。

另一方面，囊泡以膜融合的方式運送物質(zhì)也表明，蛋白質(zhì)和其他物質(zhì)可以在細胞內(nèi)和細胞之間進行傳遞，細胞可以利用這一過程來阻止它們的活動并且避免混亂。因此，細胞內(nèi)物質(zhì)輸送機理的發(fā)現(xiàn)也解釋了為什么胰島素釋放入血液時人的生理會有較大變化，同時也闡明了神經(jīng)細胞之間的信息傳達以及病毒感染細胞的方式。

當然，三位科學家，尤其是蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)對今天美國繼人類基因組計劃之后開啟的另一個宏大的科學研究——腦計劃更有意義。

人在感覺、思考或運動時，腦內(nèi)神經(jīng)元之間必須進行通信聯(lián)系。神經(jīng)元可以在微秒時間內(nèi)進行信息交換。當神經(jīng)元被激活時，突觸前神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過突觸間隙擴散到突觸后細胞膜，與細胞受體結(jié)合并產(chǎn)生作用。因此，蘇德霍夫等人的發(fā)現(xiàn)能幫助理解正常的生理和解釋一些疾病的病理。

例如，通過對囊泡輸送的分子機理的認識，可以觀察和了解不同神經(jīng)元的不同類型突觸以及不同的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的機制。囊泡要傳遞細胞生產(chǎn)的物質(zhì)，首先需要一些分子的幫助，例如，需要突觸蛋白和突觸細胞粘附分子。但是，研究表明，精神分裂癥和自閉癥患者的突觸蛋白和突觸細胞粘附分子有異常，說明這些患者存在突觸傳遞障礙。從這個方向研究，可以找到治療這些患者的藥物或療法。

另一方面，盡管現(xiàn)在人們已經(jīng)認識到，當突觸前細胞內(nèi)游離鈣離子和突觸結(jié)合蛋白結(jié)合時，會導致突觸囊泡和細胞膜融合，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但是，有時神經(jīng)遞質(zhì)釋放得慢，有時釋放得快，因此還需要對這個過程進行更深入的研究，從而進一步了解鈣離子是如何與突觸結(jié)合蛋白結(jié)合來調(diào)節(jié)突觸囊泡融合和釋放神經(jīng)遞質(zhì)為什么有快與慢的差異，這些差異會導致哪些生理和病理現(xiàn)象。同時，對這一過程的了解也有利于找到治療某些疾病的方法，如阿爾茨海默氏癥。

此外，蘇德霍夫的另一些研究已經(jīng)證明，破傷風菌和肉毒桿菌毒素能通過選擇性阻斷突觸小泡蛋白和突觸小體相關(guān)蛋白（SNAP-25）來抑制囊泡和突觸前膜的融合。因此，通過這種機制，可以研發(fā)出治療破傷風和肉毒桿菌感染的藥物。

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三位獲獎科學家簡介

詹姆斯·羅斯曼于1950年出生于美國馬薩諸塞州的哈佛希爾。1976年，他從哈佛大學醫(yī)學院獲得博士學位，之后在麻省理工學院擔任博士后，并于1978年前往斯坦福大學，開始研究細胞囊泡。那時候他同時為普林斯頓大學、紀念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學工作。2008年，他開始在康涅狄格州紐黑文的耶魯大學細胞生物學系擔任教授與系主任。

蘭迪·謝克曼于1948年出生于美國明尼蘇達州的圣保羅，并在加州大學和斯坦福大學學習，之后，他在阿瑟·科恩伯格（1959年諾貝爾獎得主）的指導下開始在加州大學伯克利分校分子和細胞生物學系任教，同時，謝克曼也是霍華德·休斯醫(yī)學研究所的研究員。謝克曼曾任《美國科學院院刊》主編，1992年當選美國科學院院士，2002年與詹姆斯·羅斯曼因?qū)毎鬏數(shù)难芯揩@拉斯克基礎醫(yī)學獎。

托馬斯·蘇德霍夫于1955年出生于德國的哥廷根，曾就讀于喬治-奧古斯特大學，于1982年在那里獲得醫(yī)學博士學位，并于同年獲得神經(jīng)化學博士學位。1983年，他前往美國達拉斯的得克薩斯大學西南醫(yī)學中心進行博士后研究工作，與邁克·布朗和約瑟夫·戈德斯坦（1985年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主）共事。1991年，蘇德霍夫成為霍華德·休斯研究所的一名研究員。從2008年起，他開始擔任斯坦福大學分子和細胞生理學教授。自1986年以來蘇德霍夫的研究已經(jīng)闡明了許多主要的與突觸相關(guān)的蛋白質(zhì)的功能。他于2013年和理查德-舍勒分享了拉斯克基礎醫(yī)學獎。

【責任編輯】張?zhí)锟?/p>