吳霞 陳慶云 焦林娟 石帥

（河南省南陽市第二人民醫(yī)院 南陽473012）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是多種炎癥因子共同參與的自身免疫性疾病，晚期可致關(guān)節(jié)破壞和畸形，致殘率高，RA 的治療強(qiáng)調(diào)早期、聯(lián)合及個體化原則。甲氨蝶吟（MTX）和來氟米特（LEF）都是目前臨床治療RA 最常用的藥物，兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合用藥是否具有協(xié)同作用，不良反應(yīng)是否增加，本實(shí)驗(yàn)通過MTX 和LEF 聯(lián)用及單用治療RA 患者，來觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2009 年8 月～2012 年12 月我院收治的48 例RA 患者隨機(jī)分為兩組，兩組患者一般資料無明顯差異。均符合1987 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ARA)RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法 聯(lián)合用藥組：MTX 7.5～10 mg/周和LEF 20 mg/d，均口服。單用MTX 組：MTX 10～15 mg/周。嚴(yán)禁使用其他DMARDs 藥物及生物制劑(如抗TNF-α 制劑和抗IL-1 制劑)?？梢岳^續(xù)給予相同或不同的消炎鎮(zhèn)痛藥及小劑量糖皮質(zhì)激素，激素的用量不得超過10 mg/d，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)不得超過其推薦的最大劑量。入選4 周前及入選后不得在關(guān)節(jié)內(nèi)注射激素類藥物。治療12、24 周后進(jìn)行評價。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄治療前、后臨床觀察指標(biāo)：包括晨僵、血沉、C- 反應(yīng)蛋白，采用ARA 制定標(biāo)準(zhǔn)ACR20、ACR50[1]。ACR20 反應(yīng)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善以及下列5 項中至少有3 項為20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、患者評價、血沉或C-反應(yīng)蛋白。ACR50 意義同上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，用t 檢驗(yàn)，計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 見表1 和表2。

表1 治療12、24 周后主要臨床觀察指標(biāo)的變化 (±S)

表1 治療12、24 周后主要臨床觀察指標(biāo)的變化 (±S)

注：與MTX 組比較，*P＜0.05。

聯(lián)合組晨僵(min)17±4*血沉(mm/h)26±8*C 反應(yīng)蛋白(mg/L)13±3*24 周MTX 組30±8 31±11 15±6指標(biāo)MTX 組40±13 35±8 20±10 12 周聯(lián)合組33±10*32±10*17±6*

表2 治療12、24 周后的療效評價 例(%)

2.2 不良反應(yīng) 甲氨蝶呤組有2 例發(fā)生不良反應(yīng)，主要為惡心、嘔吐，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。聯(lián)合組有3 例發(fā)生不良反應(yīng)，主要為皮疹、腹瀉、肝酶升高及惡心。兩組不良反應(yīng)均較輕微，能耐受，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

DMARDs 在控制RA 疾病中起到重要作用，然而不良反應(yīng)及療效不佳仍是導(dǎo)致患者退出治療的重要因素[2]。RA 的治療強(qiáng)調(diào)早期、聯(lián)合及個體化原則。MTX 和LEF 都是目前臨床治療RA 最常用的藥物，由于MTX 是單獨(dú)使用最有效的藥物，因此成為聯(lián)合用藥核心[3]。

本研究結(jié)果顯示，單用MTX 治療后，患者的臨床癥狀及急性炎癥指標(biāo)均有所改善，治療24 周后ACR50 達(dá)41.7%。聯(lián)合用藥治療RA 可顯著改善疾病總體活動度，24 周ACR20 達(dá)91.7%，ACR50 達(dá)54.2%，較單用MTX 高，且有統(tǒng)計學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)晨僵時間及ESR、CRP 下降，且療效優(yōu)于單用MTX，相比有統(tǒng)計學(xué)差異。治療最初給予單一的DMARDs 藥物，根據(jù)療效再逐一增加藥物，往往錯失治療時機(jī)。DMARDs 的早期使用及聯(lián)合治療，藥物之間或產(chǎn)生協(xié)同作用，或作用于疾病病理生理過程不同環(huán)節(jié)，使得總體副反應(yīng)降低。

LEF 是異惡唑衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)和抗增殖活性，1998 年被FDA 批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。LEF 可以抑制嘧啶的合成，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖，而甲氨蝶呤抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和嘌呤的生物合成并且需要腺苷的釋放。由于MTX 和LEF 作用于不同的環(huán)節(jié)，二者聯(lián)合使用將產(chǎn)生協(xié)同作用。

國外有學(xué)者[4]將MTX 與LEF 聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后發(fā)現(xiàn)其有效性優(yōu)于單用MTX，但考慮到聯(lián)用后可能增加不良事件的發(fā)生率，他們相應(yīng)地減少了兩種藥物的治療劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與單藥相比無明顯增加。提示兩者聯(lián)用對改善RA 有協(xié)同的作用。本實(shí)驗(yàn)最終結(jié)果也表明，MTX 聯(lián)合LEF 治療RA 盡管有不良反應(yīng)，但并不是很嚴(yán)重，具有較好的安全性和耐受性。與單用MTX 相比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，無明顯骨髓抑制、感染、腫瘤、皮疹等發(fā)生。

MTX 與LEF 作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用，降低LEF 用量后不僅減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了治療的順應(yīng)性，而且同樣可以達(dá)到治療效果。本研究不足的是樣本量小，時間短，有待進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Felson DT,Anderson JJ,Boers M,et al.Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,1995,38(6)：727-735

[2]Singer O,Gibofsky A.Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis：what is new in 2011[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23（3）：288-292

[3]蔣明,林孝義,朱立平.中華風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社,2004.113

[4]Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et a1. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methortexate.A randomized，double-blind，placebo-controlledtrial[J].AnnInternMed,2002,137（9）：726-733