周 焱 朱瑩瑩 夏秋燕 張 衛(wèi) 石 慧 周 云

據(jù)臨床資料報(bào)道，晚期惡性腫瘤有15%～30%并發(fā)心包轉(zhuǎn)移，原發(fā)疾病多見于肺癌，其次為乳腺癌、黑色素瘤、惡性淋巴瘤及白血病，且心包轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。惡性心包積液迅猛增長(zhǎng)可致心包填塞，若不能及時(shí)控制病情發(fā)展，患者大多在短期內(nèi)死亡，有效地控制惡性心包積液成為姑息性治療晚期惡性腫瘤的必要措施之一[2]。我科于2007年2月～2011年4月，采用心包腔內(nèi)中心靜脈導(dǎo)管留置引流并注射奈達(dá)鉑治療惡性心包積液16例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組男性11例，女性5例，年齡48～78歲，中位年齡65歲。全部病例均在心包積液中找到癌細(xì)胞，其中肺癌13例(鱗癌4例，腺癌8例，小細(xì)胞肺癌1例)、乳腺癌2例、惡性淋巴瘤1例。原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理檢查證實(shí)。

1.2 心包穿刺治療

置管前常規(guī)心臟彩超定位，通常盡量取心尖區(qū)為穿刺點(diǎn)，以免長(zhǎng)期留置導(dǎo)管影響患者休息。患者取坐位或端坐位，引流導(dǎo)管為美國(guó)Arrow公司生產(chǎn)的單腔單孔16G中心靜脈導(dǎo)管，埋管深度為8～15 cm。穿刺成功后將引流管體外一側(cè)連接于50 ml注射器，首次抽液量不宜超過200 ml，第1天累積抽液量不宜超過500 ml；隨后每天抽液量應(yīng)少于1000 ml(分次緩慢抽液)，直至每天抽液量少于30 ml為止，復(fù)查心臟彩超并記錄心包積液量。抽取積液送檢查找惡性細(xì)胞。

1.3 心包內(nèi)注射藥物治療

在盡量抽盡心包積液(彩超證實(shí))和心包填塞癥狀、體征明顯改善后，經(jīng)引流管向心包腔內(nèi)注射地塞米松5 mg和奈達(dá)鉑40 mg(溶于生理鹽水10 ml稀釋后緩慢注入)。注射奈達(dá)鉑前給予止吐等對(duì)癥處理。心包內(nèi)藥物注射每間隔3～4天重復(fù)1次，連續(xù)3次后夾閉導(dǎo)管，復(fù)查心臟彩超并記錄心包積液量。治療有效者撥除導(dǎo)管；治療無(wú)效者繼續(xù)抽取積液，間隔21天后重復(fù)上述治療。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO判定實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解(CR)：心包積液消失持續(xù)30天以上，臨床癥狀完全緩解；部分緩解(PR)：心包積液部分消失持續(xù)30天以上；無(wú)效(NC)：心包積液無(wú)減少甚至增多，臨床癥狀持續(xù)加重?？傆行剩篊R+PR。生存時(shí)間：穿刺置管日起始，直至死亡。

2 結(jié)果

2.1 療效

16例患者均一次性成功置管，總引流量為600～2 500 ml(中位引流量950 ml)。完全緩解13例(81.3%)，部分緩解2例(12.5%)，總有效率(CR+PR)為93.8%，無(wú)效1例(6.2%)。15例患者經(jīng)治療后生活質(zhì)量明顯改善。15例患者中位生存期為8.5個(gè)月，死因見于腫瘤全身播散所致全身衰竭、惡液質(zhì)等。1例患者截止隨訪時(shí)已存活45個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng)

本研究中，毒副作用主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道、心臟的不良反應(yīng)和疲乏感。評(píng)估依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[3]，骨髓抑制以Ⅰ、Ⅱ度粒細(xì)胞減少和血小板下降為主要表現(xiàn)，Ⅲ度血小板減少發(fā)生率6.3%(1/16)。非血液不良反應(yīng)中，Ⅰ、Ⅱ度惡心、嘔吐發(fā)生率37.5%(6/16)，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生；Ⅰ、Ⅱ度肝功能損害發(fā)生率為37.5%(6/16)，Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害發(fā)生率12.5%(2/16)；無(wú)腎功能損害；1例出現(xiàn)心臟節(jié)律改變(房性搏動(dòng))，2例出現(xiàn)心臟功能改變(心前區(qū)痛)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無(wú)嚴(yán)重心律失常、血流動(dòng)力學(xué)紊亂發(fā)生。Ⅰ、Ⅱ度疲乏感發(fā)生率31.3%(5/16)，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生。所有病例心臟彩超隨訪均未見感染及縮窄性心包炎發(fā)生，見表1。

表1 奈達(dá)鉑腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液的不良反應(yīng)(例)

3 討論

惡性心包積液雖被視為晚期癌癥患者的終末表現(xiàn)，但臨床文獻(xiàn)均表明，惡性心包積液的療效優(yōu)于其他漿膜腔積液，即使是對(duì)化學(xué)治療、放射治療不敏感的腫瘤，也應(yīng)積極給予姑息性治療，以減輕患者痛苦，提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間，為進(jìn)一步治療原發(fā)腫瘤創(chuàng)造機(jī)會(huì)[4]。通常,惡性心包積液的治療包括全身和局部治療。單純的全身化療分布到心包腔內(nèi)的藥物十分有限，療效遠(yuǎn)低于局部化療。而局部治療通過充分引流心包積液后注射化療藥物，藥物可隨心臟搏動(dòng)而廣泛分布于心包腔內(nèi)，并通過淋巴途徑吸收，抑制腫瘤心包轉(zhuǎn)移，阻止積液復(fù)發(fā)。因此心包腔內(nèi)置管并注射化療藥物被認(rèn)為是1種有效的方法[5]。

長(zhǎng)期以來(lái)，順鉑應(yīng)用于治療惡性漿膜腔積液(胸腔、心包腔等)的療效已獲肯定。文獻(xiàn)報(bào)道，順鉑心包內(nèi)灌注化療可以有效控制心包積液，臨床緩解率可達(dá)93%[6]。但順鉑的腎毒性和嚴(yán)重的消化道反應(yīng)限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。奈達(dá)鉑的化學(xué)名稱為順-二氨基甘醇酸鉑，其抗癌作用機(jī)制與順鉑相同，主要是與核苷發(fā)生反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，以順鉑同樣的途徑與DNA結(jié)合抑制DNA復(fù)制，其溶出度大約是順鉑的10倍，是1種廣譜、高效、毒性小的第二代鉑類藥物，臨床試驗(yàn)也顯示奈達(dá)鉑的抗腫瘤療效等于或優(yōu)于順鉑，與順鉑無(wú)交叉耐藥性，部分對(duì)順鉑耐藥的病例，應(yīng)用奈達(dá)鉑后仍可取得療效[7]。但臨床尚未見奈達(dá)鉑治療惡性心包積液報(bào)道。本研究采用奈達(dá)鉑心包內(nèi)灌注化療治療心包積液，總有效率為93.8%(15/16)，其中完全緩解率達(dá)81.3%(13/16)，療效滿意。其中1例激素依賴型乳腺癌心包積液患者，經(jīng)連續(xù)3個(gè)療效治療、臨床癥狀完全緩解后，繼續(xù)口服“來(lái)曲唑”治療，截止隨訪時(shí)已存活45個(gè)月，心臟彩超隨訪無(wú)復(fù)發(fā)跡象。僅有1例肺癌(腺癌)患者，重復(fù)2個(gè)療程奈達(dá)鉑治療無(wú)效后，更換其他藥物繼續(xù)心包注射(恩度+順鉑)治療，仍然無(wú)效，最終因縱隔廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，妨礙心臟和心包淋巴回流，病情進(jìn)展，死于心包填塞。

本組研究顯示，奈達(dá)鉑心包腔內(nèi)灌注化療治療心包積液毒副作用輕，患者均能順利完成治療。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，尤其是血小板下降明顯(需要4周才能恢復(fù))[8]。在我們的研究中，血液學(xué)毒性的發(fā)生率還是比較低的，主要以Ⅰ、Ⅱ度粒細(xì)胞減少和血小板下降為表現(xiàn)，僅出現(xiàn)1例Ⅲ度血小板減少。我們推測(cè)，心包上形成轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)直接堵塞淋巴管或靜脈，阻礙淋巴和靜脈回流，心包腔內(nèi)注射奈達(dá)鉑后在其尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在心包內(nèi)已被部分代謝，從而使其進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少，從而減輕了骨髓抑制。非血液學(xué)毒性主要為惡心嘔吐、肝功能損害、心臟不良反應(yīng)和疲乏感，其中惡心嘔吐、心臟不良反應(yīng)和疲乏感均表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ度反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；肝功能以Ⅰ、Ⅱ度損害為主，Ⅲ、Ⅳ度損害各出現(xiàn)1例，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度損害者經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)，另1例Ⅳ度肝功能損害者，臨床診斷乙肝病毒激活，經(jīng)傳染科會(huì)診，給予抗乙肝病毒、保肝等對(duì)癥治療，癥狀得以緩解。文獻(xiàn)報(bào)道[9]，化療后肝功能損害和乙肝病毒(HBV)激活在臨床上越來(lái)越受到重視，在接受化療的乙肝表面抗原陽(yáng)性的癌癥患者中，14%～50%的患者體內(nèi)HBV被重新激活，肝功能損害較非HBV感染明顯，激素和細(xì)胞毒類化療藥物是HBV激活的高危因素。因此，我們?cè)跒榘┌Y患者化療前做準(zhǔn)備工作時(shí)，應(yīng)對(duì)乙肝病毒激活提高警惕，必要時(shí)行乙肝病毒檢測(cè)，預(yù)防使用抗乙肝病毒藥。總之，本研究結(jié)果顯示奈達(dá)鉑心包腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液不僅有良好的療效，而且耐受性好，安全性較高，適合臨床推廣應(yīng)用。

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