吳 軍 沈 豐 曹銀輝 葛海蓉

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，因其早期缺乏特異性癥狀，確診時50%以上患者已無手術(shù)機會，而進展期胃癌對化學治療相對敏感，因此化療是其主要治療手段。但老年晚期胃癌患者多有伴隨疾病，對化療耐受性較差。我們采用口服替吉奧膠囊，效果肯定，不良反應輕，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科于2011年3月至2012年3月收治的老年晚期胃癌患者30例，均經(jīng)胃鏡病理學檢查確診，病理類型為腺癌，確診時介于Ⅲb～Ⅳ期，不能手術(shù)或手術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移。30例中男性17例，女性13例，年齡66～83歲，中位年齡71歲。所有病例心、肝、腎、肺等功能無明顯異常，血常規(guī)檢查無明顯異常，Karnofsky評分60分以上，預期生存期3個月以上。所有病例均有至少1個以上可測量病灶，且無嚴重并發(fā)癥(如消化道出血、梗阻、穿孔等)。病例隨機均分為觀察組和對照組，2組病例一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組予以口服替吉奧膠囊，其中體表面積<1.25 m2者，初始劑量為40 mg/次，每日2次，體表面積1.25 ～1.50 m2者，劑量為50 mg/次，每日2次，體表面積>1.50 m2者，初始劑量為60 mg/次，每日2次，連續(xù)服用14天，停7天，為1個周期。對照組予FOLFOX4方案治療，奧沙利鉑85 mg/m2，首日靜脈滴注2 h以上，亞葉酸鈣200 mg/m2，第1～2天靜脈滴注，氟尿嘧啶400 mg/m2，第1～2天靜脈推注，然后600 mg/m2，第1～2天持續(xù)22 h靜脈滴注，每2周重復1次，為1個周期。2組病例均在治療3個周期后進行療效評估。

1.3 療效評價

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤近期療效評價標準[1]進行評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和疾病進展(PD)，總有效率為CR+PR。不良反應按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分度標準[2]進行評定，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用χ2檢驗，P值<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

30例均可進行療效評價。觀察組15例中CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 2例，總有效率40.0%；對照組15例中CR 0例，PR 5例，SD 7例，PD 3例，總有效率33.3%。2組有效率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 不良反應

觀察組主要不良反應為血液學毒性，分別為白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，但與對照組比較，血液學毒性發(fā)生率低且輕，其中白細胞減少、血紅蛋白減少發(fā)生率2組比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。2組中非血液學毒性主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲減退及腹瀉、手足麻木、肝腎功能異常，大部分程度僅為Ⅰ～Ⅱ度。2組相比，在手足麻木、惡心嘔吐、食欲減退及腹瀉等方面不良反應發(fā)生率，2組比較，P<0.05，有統(tǒng)計學意義。但在血小板減少及肝腎功能異常方面，2組比較，P>0.05，無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 2組患者不良反應發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

在我國，胃癌的發(fā)病率和死亡率高居各種惡性腫瘤之首,每年新確診胃癌患者達30多萬，約占全球的1/3，死亡者占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的23%[3]，嚴重威脅國民身體健康。由于早期胃癌缺乏特異性癥狀及有效的篩查機制，約2/3的胃癌在確診時已屬于不可切除的進展期胃癌，失去了手術(shù)治療機會。即使能夠行胃癌根治術(shù)的患者，也有50%以上在5年內(nèi)出現(xiàn)原位復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，因此以化療為主的綜合治療已成為晚期胃癌的重要治療手段。

胃癌對化療藥物相對敏感，聯(lián)合化療的有效率為30%～50%，5-FU單藥或與鉑類聯(lián)合應用方案，目前仍然是治療胃癌的基本用藥。近年來，隨著紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康等新藥的不斷開發(fā)，化療藥物有效率有所提高，患者生存期有所延長。幾項Ⅲ期臨床研究選用含多西他賽、奧沙利鉑、希羅達、伊立替康及S1方案，中位生存期僅接近或略超過1年[4]。晚期胃癌目前仍缺乏公認的高效低毒的“金標準”方案。

盡管晚期胃癌至今尚無標準規(guī)范的化療方案，但目前5-FU仍然是公認的基本治療藥物[5]。5-FU是抗代謝類腫瘤藥，為細胞周期特異性藥物，主要抑制S期細胞，但半衰期短(10～20 min)，為時間依賴性藥物，易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達85%以上)而失活[6]。

替吉奧是近年來新型的1種氟脲嘧啶類抗癌藥物，口服后經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為5-FU，從而起到抗癌效果。有關(guān)實驗表明：替吉奧服用后，其毒性僅為5-FU的1/4～1/7，化療指數(shù)卻為5-FU的2倍[7]。替吉奧最早在日本研發(fā)上市，2004年被推薦聯(lián)合DDP作為胃癌治療基本方案，目前已成為日本治療胃癌的首選藥物，治療晚期胃癌有效率達44%[8]。替吉奧由替加氟(FT)、吉美拉西(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)通過1∶0.4∶1合成，F(xiàn)T作為5-FU的前體藥物，口服吸收好，具有優(yōu)良的生物利用度，能在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為5-FU，從而發(fā)揮抗癌作用[9]。CDHP則能夠選擇性抑制肝二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，阻止5-FU在體內(nèi)的分解代謝，使5-FU在血漿和腫瘤組織中能夠更長時間地保持較高的穩(wěn)定血藥濃度，從而增強其抗腫瘤活性，克服了5-FU半衰期短、代謝快的不足。此外，OXO作為S-1的重要成分之一，口服給藥后在消化道分布濃度高，對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)有選擇性拮抗作用，并通過抑制ORPT阻止5-FU磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU脫氧核苷酸(5-FUMR)，從而降低5-FU在胃腸道的毒性及不良反應。與5-FU相比，替吉奧因能持續(xù)維持較高的血藥濃度進而取得更佳的療效，因抑制了5-FU的磷酸化而降低了5-FU在消化道的不良反應，口服給藥途徑較之靜脈持續(xù)滴注更方便。

據(jù)統(tǒng)計，日本目前晚期胃癌的化療，80%使用替吉奧[10]。日本對S-1進行了較長時間大規(guī)模的臨床研究。Koizumi等在完成的一項進展期胃癌Ⅱ期臨床研究中(SPIRITS試驗)發(fā)現(xiàn)，S-1總有效率為46%[11]。FLAGS試驗為一項Ⅲ期多中心研究，招募1053例進展期胃癌患者，比較順鉑聯(lián)合S-1與順鉑聯(lián)合5-FU方案作為一線治療的療效，主要研究終點是總生存率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，S-1組的總生存率并沒有比5-FU組高，但是，其不良反應發(fā)生率低于5-FU組，S-1組中彌漫型胃癌患者的生存率有所提高[12]。JCOG 9912研究[13]比較5-FU、伊立替康聯(lián)合順鉑或S-1 3種方案作為一線治療方案治療進展期胃癌的療效。結(jié)果顯示，3組中位生存時間分別為10.8個月、12.3個月和11.5個月。在S-1不良反應及對生存影響方面，有研究提示：在亞洲患者中，S-1的不良反應主要為粒細胞減少、貧血[14]。S-1聯(lián)合順鉑作為新輔助化療方案，Ⅲ～Ⅳ級不良反應發(fā)生率僅為7%[15，16]。S-1最常見Ⅲ～Ⅳ級不良反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振和血液學毒性，總發(fā)生率約6%[17]。Boku等[18]報道S-1單一給藥與連續(xù)5-Fu靜脈給藥治療無法切除的或轉(zhuǎn)移性胃癌相比較，S-1具有一定優(yōu)勢(P<0.01)。

本組研究表明，口服單藥替吉奧膠囊與目前常規(guī)化療(氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類-FOLFOX方案)的總有效率相近，療效比較無統(tǒng)計學差異，但在不良反應方面，無論血液學毒性或非血液學毒性，口服替吉奧均優(yōu)于后者，尤其在神經(jīng)毒性方面，優(yōu)勢更為明顯。

綜上所述，口服單藥替吉奧治療老年晚期胃癌，療效肯定，不良反應輕微，口服給藥方便，患者依從性好，值得進一步推廣使用。

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