邱國(guó)欽 許麗貞 林智才 陳玉強(qiáng) 崔殿龍

進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)又稱中、晚期胃癌，發(fā)病率占胃癌的60%～80%，多伴有淋巴、血行及(或)腹膜轉(zhuǎn)移，或直接浸潤(rùn)擴(kuò)散。化療是AGC的主要治療手段[1]，但至今尚沒(méi)有1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的化療方案。替吉奧膠囊(S-1)是5-Fu前體藥物替加氟(FT)的1種增效減毒性改良制劑，其抗腫瘤活性譜與5-Fu相似，但對(duì)AGC作用更強(qiáng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低[2]。我院腫瘤中心于2009年2月至2010年9月采用S-1聯(lián)合多西他賽和順鉑一線治療48例AGC，取得了較好的近期療效，且耐受性良好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院腫瘤中心收治的經(jīng)病理檢查確診，并經(jīng)影像學(xué)檢查(CT、B超、X線)，按國(guó)際UICC(1997)TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期的AGC患者96例，均為初治患者，無(wú)手術(shù)指征，且具有1個(gè)以上可測(cè)量的病灶。所有患者Karnofsky評(píng)分≥70分，重要器官功能基本正常，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。本研究采用隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。根據(jù)隨機(jī)化表格，將96例受試者隨機(jī)分組，治療組48例：男性38例，女性10例；年齡28～71歲，中位年齡52.9歲；其中低分化腺癌16例，中分化腺癌11例，黏液腺癌7例，乳頭狀腺癌4例，管狀腺癌6例，印戒細(xì)胞癌2例，未分化癌2例；臨床分期Ⅲb期16例，Ⅳ期32例；肺或肝轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移4例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，盆腔轉(zhuǎn)移4例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；單個(gè)部位轉(zhuǎn)移19例，多個(gè)部位轉(zhuǎn)移13例。對(duì)照組48例：男性35例，女性13例；年齡30～72歲，中位年齡53.8歲；其中低分化腺癌15例，中分化腺癌11例，黏液腺癌6例，乳頭狀腺癌8例，管狀腺癌5例，印戒細(xì)胞癌2例，未分化癌1例；臨床分期Ⅲb期16例，Ⅳ期32例；肺或肝轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移2例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，盆腔轉(zhuǎn)移1例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；單個(gè)部位轉(zhuǎn)移20例，多個(gè)部位轉(zhuǎn)移12例。2組一般資料各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)卡方檢驗(yàn)無(wú)差異性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療組：替吉奧膠囊(S-1，山東新時(shí)代藥業(yè)，批號(hào)H20080802)，每次劑量按不同體表面積取整計(jì)算，如體表面積(m2)<1.25則每次劑量為40 mg；≥1.25～1.5為50 mg，≥1.5為60 mg，每日2次，早晚餐后口服，第1～14天，每4周重復(fù)；順鉑(DDP，齊魯制藥，批號(hào)H20023460)20 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；多西他賽(Doc，江蘇恒瑞制藥，批號(hào)H20020543)40 mg/m2，靜脈滴注，第1天，治療前1天起服用地塞米松15 mg/d，每日2次，共服用3天。對(duì)照組：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，地塞米松服法同上；順鉑20 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；亞葉酸鈣(CF，重慶藥友制藥，批號(hào)H20010615)200 mg，靜脈滴注，第1～5天；5-氟尿嘧啶(5-Fu，上海旭東海普藥業(yè)，批號(hào)H31020593)350 mg/m2，微量泵持續(xù)22 h靜脈滴注，第1～5天，每3周重復(fù)，為1個(gè)周期。2組靜脈化療時(shí)均同時(shí)給予5-羥色胺受體拮抗劑止吐?；熎陂g嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)。每個(gè)周期化療前后復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝腎功能。每例均完成3個(gè)周期以上的化療，有效者繼續(xù)化療，最多化療6個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用CT或MRI觀察病灶大小，按RECIST(2000)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。中位生存時(shí)間(MST)：從治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。按WHO(1998年)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行處理，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

2組96例患者均完成3～6個(gè)周期化療，并均可評(píng)價(jià)客觀療效。治療組有效率(RR)為83.3%，對(duì)照組有效率(RR)為54.2%(表1)。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=4.752，P= 0.029，治療組的近期療效優(yōu)于對(duì)照組。

表1 治療組和對(duì)照組近期療效比較(例，%)

2.2 生存分析

至2012年6月96例患者均獲得隨訪。治療組中位TTP為7.5個(gè)月(95%CI：5.2～9.9個(gè)月)，對(duì)照組中位TTP為5.6個(gè)月(95%CI：4.1～7.2個(gè)月)。治療組中位MST為12.1個(gè)月(95%CI：8.8～14.7個(gè)月)，對(duì)照組中位MST為8.4個(gè)月(95%CI：6.9～10.3個(gè)月)。2組進(jìn)行隨訪，顯示治療組遠(yuǎn)期療效亦優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 不良反應(yīng)

96例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率>30%的有白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、貧血和血小板下降。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率>30%的有白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、腹瀉、貧血、血小板下降、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)炎、ALT升高等。其中嚴(yán)重的血液學(xué)毒性(Ⅲ～Ⅳ度)相比：白細(xì)胞下降治療組6例(12.5%)，而對(duì)照組高達(dá)20例(41.7%)；貧血治療組4例(8.3%)，對(duì)照組有10例(20.8%)；血小板下降治療組4例(8.3%)，對(duì)照組12例(25.0%)。嚴(yán)重消化系反應(yīng)相比：惡心嘔吐治療組4例(8.3%)，對(duì)照組有14例(29.2%)；治療組無(wú)嚴(yán)重口腔黏膜炎和腹瀉反應(yīng)，而對(duì)照組均為8例(16.7%)。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重反應(yīng)率均明顯低于對(duì)照組(t=5.701，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)的比較(例)

3 討論

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤之首，每年死亡人數(shù)達(dá)16萬(wàn)人，占全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的23%[3]。因早期缺乏特異性表現(xiàn)，胃癌確診時(shí)多為中晚期。進(jìn)展期胃癌患者自然生存期一般為3～4個(gè)月，如果給予最佳的支持治療，生存期可以達(dá)到3～5個(gè)月，給予全身化療可提高到10.2～12.0個(gè)月[4]。因此化療已成為AGC綜合療法的主要手段，但目前為止，尚未形成所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”化療方案[5]。近年來(lái)，隨著紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康、替吉奧等新藥應(yīng)用于臨床，初步結(jié)果顯示其相對(duì)于傳統(tǒng)的化療藥物具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]。盡管2011 NCCN(中國(guó)版)指南推薦DCF為胃癌化療的1類證據(jù)方案，但該方案不良反應(yīng)較大，因此，紫杉類、伊立替康等抗腫瘤藥物新的聯(lián)合方案的探索成為目前胃癌化療研究的熱點(diǎn)。

5-Fu目前仍是治療AGC的核心藥物，屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，半衰期短(10～20 min)，因此臨床上，為了使其與腫瘤細(xì)胞作用時(shí)間延長(zhǎng)，殺傷不斷增殖的S期細(xì)胞，取得更好的療效，多采用持續(xù)靜脈滴注，但患者中心靜脈置管帶化療泵，增加了靜脈置管并發(fā)癥，患者的依從性較差。S-1最早在日本研發(fā)上市，1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療，多年的臨床應(yīng)用證明該藥是安全有效的，其單藥治療AGC的有效率為40%～49%[7]，目前已成為日本治療胃癌的首選藥物。由于中國(guó)人和日本人在人群種屬上極為接近，因此對(duì)于S-1在日本的研究對(duì)于中國(guó)人群有很好的參考意義。S-1屬第三代5-Fu類口服抗癌藥，是由5-Fu前體藥物替加氟(FT)以及2種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)按1∶0.4∶1摩爾比組成的復(fù)方膠囊制劑。研究表明[8]，F(xiàn)T：口服吸收好，具有優(yōu)良的生物利用度，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu，同時(shí)化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/4～1/7。CDHP：能夠使5-Fu在血漿和腫瘤組織中的有效濃度保持更長(zhǎng)時(shí)間，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性，取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效，并克服其半衰期短、代謝快的不足。OXO：口服給藥后在胃腸組織中有很高的分布濃度，通過(guò)抑制消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶來(lái)阻止5-Fu磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu脫氧核苷酸，從而減小5-Fu對(duì)胃腸道的毒副作用。若以新藥S-1改良DCF方案，可能會(huì)更凸顯其有效性與安全性的優(yōu)勢(shì)。

因此，本研究以DCF為基礎(chǔ)，把靜脈用5-Fu 換成口服S-1的改良方案作為一線方案治療48例AGC患者，并與48例采用DCF方案的對(duì)照組進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，治療組的近期療效優(yōu)于對(duì)照組(P< 0.05)。治療組中位TTP和MST分別為7.5個(gè)月和12.1個(gè)月，均高于對(duì)照組的5.6個(gè)月和8.4個(gè)月，治療組遠(yuǎn)期療效亦優(yōu)于對(duì)照組。顯示了S-1抗腫瘤的有效性。也說(shuō)明了該改良方案能提高AGC的客觀緩解率、減輕臨床癥狀、改善生活質(zhì)量，生存期也有所延長(zhǎng)。

在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(V325)報(bào)告中[9]，雖然DCF方案的療效確切，但不能忽視該方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是Ⅲ、Ⅳ度粒細(xì)胞減少、口腔炎及神經(jīng)毒性等，導(dǎo)致患者難以耐受。對(duì)本研究的不良反應(yīng)的觀察顯示，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重反應(yīng)率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。由于得益于DCS方案中把5-Fu換成S-1，治療組的不良反應(yīng)輕，大部分為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度極少，所以患者的耐受性良好，在實(shí)際使用時(shí)有一定的優(yōu)越性，也更易于為患者接受，DCS方案有望成為AGC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

綜上所述，S-1聯(lián)合DOC和DDP方案治療AGC患者具有良好的療效及安全性，與DCF方案比較，臨床療效高，不良反應(yīng)能夠耐受。同時(shí)S-1口服給藥方便，避免5-Fu置管化療引起的并發(fā)癥，可作為一線治療方案。但因本研究病例數(shù)不多，有待進(jìn)一步研究。

[1] Mizoshita T,Kataoka H,Kubota E,et al.Gastric phenotype signet-ring cell carcinoma of the stomach with multiple bone metastases effectively treated with sequential methotrexate and 5-fluorouracil〔J〕.Int J Clin Oncol,2008,13(4):373.

[2] 邱國(guó)欽,許麗貞,林智才,等.替吉奧治療老年進(jìn)展期胃癌的臨床觀察〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(1):61.

[3] 丁冬和,施 怡.多烯紫杉醇聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2010,11(8):37.

[4] 金懋林主編.消化道惡性腫瘤化療治療〔M〕.第1版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2008:230.

[5] 李建旺,黃春珍,李建華.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑及多西他賽治療晚期及復(fù)發(fā)性胃癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(1):67.

[6] 田忠凱,申維璽,鄭 瑾.紫杉醇聯(lián)合方案治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23(2):130.

[7] 孫 燕,石遠(yuǎn)凱主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:847.

[8] 儲(chǔ)大同.老年腫瘤學(xué)〔M〕.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:88.

[9] Van Cutsem E,Moiseyenko VM,Tjulandin S,et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 Study Group〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(31):4991.